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    容積敏感性氯離子通道對心臟細(xì)胞增殖和凋亡的影響

    2015-07-07 15:00:41梁霄
    醫(yī)學(xué)信息 2015年15期
    關(guān)鍵詞:調(diào)節(jié)性外向陰離子

    梁霄

    摘要:氯離子是機體內(nèi)最豐富的陰離子,氯通道廣泛存在于機體的細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜,在細(xì)胞多種生理病理活動和調(diào)節(jié)過程如細(xì)胞增殖、凋亡、細(xì)胞興奮性調(diào)節(jié)、pH調(diào)節(jié)、容量調(diào)節(jié)和免疫應(yīng)答中均發(fā)揮一定作用。本文從通道生物學(xué)特性、調(diào)節(jié)細(xì)胞容積的機制及對細(xì)胞增殖和凋亡的影響對容積敏感性外向整流氯離子通道(volume-sensitive outwardly rectifying,VSOR)進行綜述。

    關(guān)鍵詞:容積敏感性外向整流氯離子通道;細(xì)胞增殖;細(xì)胞凋亡;細(xì)胞容積調(diào)控

    在哺乳動物體內(nèi),存在著多種影響細(xì)胞生命活動的離子(Na+,K+,Cl-),這些離子移動所產(chǎn)生的離子流作為細(xì)胞的背景電流參與跨上皮物質(zhì)轉(zhuǎn)運、細(xì)胞內(nèi)ph調(diào)節(jié)、細(xì)胞的增殖、細(xì)胞的遷移、細(xì)胞凋亡以及細(xì)胞容積調(diào)節(jié)等生理病理活動。其中陰離子起著至關(guān)重要的作用,Cl-是體內(nèi)最豐富的陰離子,Cl-的跨膜轉(zhuǎn)運通道被稱為Cl-通道,Cl-通道是廣泛分布在原核和真核細(xì)胞等各種細(xì)胞上的一種陰離子通道。已被證明Cl-通道可以通過Cl--HCO3-交換及Na+-Cl-,Na+-K+-2Cl-和K+-Cl_聯(lián)合轉(zhuǎn)運等多種形式參與細(xì)胞容積及細(xì)胞增殖和凋亡的調(diào)節(jié)。目前研究表明,心臟中主要表達電壓依賴性氯通道(ClC)、囊性纖維性跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)體(CFTR)、容量調(diào)節(jié)性氯通道和鈣激活的氯通道。其中由CLC3所編碼的容積敏感性外向整流氯通道(VSOR)與細(xì)胞容積調(diào)控有著密切關(guān)系[1]。

    1 氯通道簡介及生物學(xué)特性

    20世紀(jì)90年代初,Jentsch等[2]首先在電鰩電器官上成功克隆出電壓依賴性氯離子通道(voltage-dependent CI channels,CIC),至此使氯通道研究取得了突破性進展。根據(jù)氯離子通道開啟的方式不同可分為:①電壓依賴性氯通道;②囊性纖維性跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)體;③容量調(diào)節(jié)性氯通道;④鈣激活的氯通道;⑤p64基因家族;⑥配體激活的氯通道。其中,容量調(diào)節(jié)性氯通道又被稱為容積敏感性外向整流(volume-sensitive outwardly rectifying,VSOR)氯離子通道。

    容積敏感性外向整流性氯通道(VSOR Cl-)表現(xiàn)出與其他類型陰離子通道不同的表型特征[3],這些特征包括有:①VSOR Cl-通道可由細(xì)胞容積增大而激活,細(xì)胞容積的減小而抑制;②不管細(xì)胞內(nèi)外Cl-濃度如何變化,ICl,vol均呈現(xiàn)中度的外向整流特性;③電流激活呈現(xiàn)非電壓依賴性,正電壓時時間依賴性失活,負(fù)電壓則恢復(fù)活性;④多種單價離子可以攜帶該電流,一般認(rèn)為其陰離子滲透序列為:SCN->I->Br->Cl->F->谷氨酸根,而且在細(xì)胞處于低滲狀態(tài)下,可以誘導(dǎo)多種有機物如氨基酸和多元醇經(jīng)該通道流出;⑤對陰離子通道阻斷劑(如NPPB、tamoxifen、niflumic acid、DIDS和SITS等)的廣泛敏感性。

    2 調(diào)節(jié)機制

    正常情況下,細(xì)胞都具有應(yīng)對胞外微環(huán)境變化,調(diào)節(jié)自身體積的能力。調(diào)節(jié)性容積回縮(RVD)是重要和普遍的生理過程,其定義是細(xì)胞腫脹后發(fā)生的容積減小[4]。包括VSOR在內(nèi)的多種離子通道和轉(zhuǎn)運體已被證實參與RVD過程[5,6]。當(dāng)細(xì)胞外基質(zhì)處于高滲狀態(tài)時,細(xì)胞會發(fā)生皺縮。為了重新達到正常容積,細(xì)胞會發(fā)生調(diào)節(jié)性細(xì)胞容積增加(regulatory volume increase,RVI),RVI的發(fā)生主要與Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運體,Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運體和Na+/H+交換體等有關(guān)[7]。一定情況下,Cl-電流的減少可反映出VSOR Cl-通道活動受抑制。例如,原代培養(yǎng)的人輸精管細(xì)胞在滲透壓為290 mosm/L的灌流液和電極內(nèi)液中,一旦全細(xì)胞模式形成,就會記錄到一個緩慢增長的Cl-電流;這一效應(yīng)可被胞外滲透壓的增加而翻轉(zhuǎn)[8]。這說明VSOR Cl-通道參與RVI調(diào)節(jié)細(xì)胞容積。

    3 調(diào)節(jié)心臟干細(xì)胞增殖

    眾所周知,心肌梗死后心肌重構(gòu)是導(dǎo)致心力衰竭的重要原因。干細(xì)胞治療存在的最大"瓶頸"是細(xì)胞在心梗微環(huán)境中利用率極低。如何讓"嬌貴"的干細(xì)胞有效存活和增殖成為一大難題。Tao[9]等人發(fā)現(xiàn),MSCs上的兩種主要的功能性離子通道IKca和Icl.vol對細(xì)胞增殖具有調(diào)控作用。使用容積敏感性氯離子通道抑制劑可明顯減低MSCs增殖能力,使用siRNA技術(shù)敲除容積敏感性氯離子通道的編碼基因CLC3后,MSCs增殖能力顯著降低。細(xì)胞多數(shù)停留在G0/G1期,進入S期的細(xì)胞數(shù)量減少,并且cyclinD1、cyclingE表達明顯下降,這說明氯離子通道可通過對細(xì)胞周期蛋白的調(diào)控來影響骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖。而HanY[10]等采用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)檢測c-kit+CSCs,發(fā)現(xiàn)該細(xì)胞至少存在四種電流:延遲整流性鉀電流(IKDR)、瞬時外向性鉀電流(Ito)、內(nèi)向整流性鉀電流(Ikir)和氯電流(Icl),且電流能被相應(yīng)的阻滯劑阻斷,藥物洗脫后電流恢復(fù)。C-kit+CSCs中存在的容積敏感性氯通道(Icl.vol)被CIC-3所編碼。在常氧狀態(tài)下,用容積敏感性氯通道抑制劑NPPB后發(fā)現(xiàn)c-kit+CSCs增殖能力減弱,停留在G0/G1期的細(xì)胞數(shù)量增加,進入S期的細(xì)胞數(shù)量減少,這說明,容積敏感性氯通道參與調(diào)控c-kit+CSCs增殖。

    4 調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡

    細(xì)胞凋亡是在器官發(fā)育,組織的動態(tài)平衡,細(xì)胞周期和退行性疾病的發(fā)病機制中必不可少的過程。發(fā)生在凋亡小體形成前的細(xì)胞容積減少稱為凋亡性細(xì)胞皺縮(apoptotic volume decrease,AVD),K+和Cl-的流出會導(dǎo)致細(xì)胞AVD的發(fā)生。VSOR參與AVD過程可以在人上皮HeLa細(xì)胞、淋巴U937細(xì)胞等多種類型的細(xì)胞中展現(xiàn)[11]。另外,AVD的誘導(dǎo)伴隨著RVD的易化,在這過程中總是伴隨有VSOR的激活。其次,由STS、TNFα或Fas配體誘導(dǎo)的AVD可以在非特異性K+通道阻斷劑(Ba2+和奎寧)Cl-通道阻斷劑(NPPB、DIDS、SITS和尼氟滅酸)同時存在的條件下被抑制。因此,Cl-通道的活動很有可能是AVD的一個必要條件。研究結(jié)果也證明了這一點,容積敏感性氯離子通道參與調(diào)節(jié)細(xì)胞早期凋亡事件AVD,而其通道阻斷劑可以抑制細(xì)胞凋亡。也有研究表明,使用VSOR Cl-通道抑制劑可以通過PI3K/AKT,Erk 1/2途徑抗擊心肌細(xì)胞凋亡及收縮功能障礙。WangX等人通過缺血再灌注小鼠模型發(fā)現(xiàn),使用VSOR Cl-通道抑制劑(DIDS或NPPB)處理心肌細(xì)胞,可以有效的預(yù)防由缺血再灌注所引起的心肌細(xì)胞凋亡。Raucci F等人發(fā)現(xiàn),VSOR Cl-通道還與神經(jīng)酰胺所誘導(dǎo)的心室肌細(xì)胞凋亡有關(guān)。

    5 展望

    總之,VSOR不僅在多種生理過程,如調(diào)節(jié)細(xì)胞體積,細(xì)胞增殖,細(xì)胞遷移和細(xì)胞周期,細(xì)胞凋亡中起著重要作用,而且與許多病理生理過程,如缺血發(fā)生,局部缺血再灌注,乳酸酸中毒,炎癥,以及在腫瘤細(xì)胞中順鉑耐藥性有關(guān)。因此,可利用基因敲除及膜片鉗等技術(shù)為上述病理過程提供更佳的治療策略。另外,利用干細(xì)胞修復(fù)心梗后心肌已成為近年來的熱點,干細(xì)胞在氧化應(yīng)激環(huán)境下細(xì)胞微環(huán)境的變化,會導(dǎo)致細(xì)胞容積發(fā)生變化,從而發(fā)生細(xì)胞凋亡,而利用VSOR調(diào)控細(xì)胞容積的特點,以期能會干細(xì)胞修復(fù)受損心肌提供新的治療靶點。

    參考文獻:

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