腎移植術(shù)后滲透性神經(jīng)脫髓鞘綜合征臨床診治經(jīng)驗(yàn)

李智斌 張更 阮東麗 劉克普 馬帥軍 楊曉劍 秦衛(wèi)軍 袁建林

腎移植術(shù)后發(fā)生滲透性神經(jīng)脫髓鞘綜合征(osmotic demyelination syndrome，ODS)罕見，病因尚不完全明確，可能與低鈉血癥及免疫抑制劑的使用等因素有關(guān)。第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院泌尿外科于2007 年1 月至2014 年6 月實(shí)施同種異體腎移植術(shù)并規(guī)律隨訪受者353 例，有2 例受者腎移植術(shù)后發(fā)生ODS，經(jīng)治療后均康復(fù)。本文回顧性分析這2 例ODS 患者的臨床資料，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)分析腎移植術(shù)后ODS 發(fā)病機(jī)制和診治措施，以提高臨床對(duì)該并發(fā)癥的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

我院2007 年1 月至2014 年6 月實(shí)施同種異體腎移植術(shù)并規(guī)律隨訪的353 例受者中，男性272 例，女性81 例，平均(39 ±12)歲(9 ～71 歲);其中親屬活體供腎107 例，尸體供腎246 例。

1.1 病例1 臨床資料

男性，22 歲，2010 年6 月10 日因“慢性腎功能不全(尿毒癥期)”于我院行同種異體腎移植術(shù)(尸體腎移植)，術(shù)前血清肌酐為823 μmol/L。手術(shù)過程順利，術(shù)后即刻靜脈注射甲潑尼龍琥珀酸鈉2.12 g，手術(shù)當(dāng)日及術(shù)后1、2、3、4 d 分別再給予0.75、0.50、0.50、0.25、0.12 g;兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白50 mg/d，連用3 d;免疫抑制方案為環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+ 潑尼松。術(shù)后尿量2 000 ～3 000 mL/d，血糖7.9 ～17.3 mmol/L，術(shù)后1 周血清肌酐為632 μmol/L;術(shù)后1 周移植腎超聲檢查示:移植腎略大，實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，腎動(dòng)脈收縮期最大血流速度為24 cm/s，阻力指數(shù)為1，彩色多普勒血流成像(color doppler flow imaging，CDFI)顯示腎內(nèi)血流灌注差。遂診斷為移植腎功能延遲恢復(fù)(delayed graft function，DGF)，予恢復(fù)血液透析(2 次/周)，受者血清肌酐下降至393 μmol/L 時(shí)停止透析。出院后門診每周復(fù)查1 次;規(guī)律飲食，體質(zhì)量無明顯變化，尿量1 800 ～2 400 mL/d，血清肌酐299 ～387 μmol/L，電解質(zhì)正常，環(huán)孢素血藥濃度谷值188.7 ～221.9 ng/mL。

術(shù)后2 個(gè)月受者因“乏力、惡心”再次入院，入院時(shí)查腎功能和血電解質(zhì):血清尿素氮18.2 mmol/L，血 清 肌 酐 899 μmol/L，鈉 108. 0 mmol/L，氯72.5 mmol/L，血 糖6. 5 mmol/L;繼 續(xù) 血 液 透 析(2 次/周)，給予小劑量高滲鹽水靜脈滴注。入院次日復(fù)查血電解質(zhì):鈉110.2 mmol/L，氯79.3 mmol/L，繼續(xù)緩慢糾正低鈉、低氯，并給予小劑量甲潑尼龍治療(80 mg/d)。第3 天患者突然出現(xiàn)精神高度緊張，言語遲緩、混亂，幻視，易激惹，不配合治療等癥狀;查體:雙側(cè)瞳孔等大、等圓，直徑約3 mm，對(duì)光反射靈敏，四肢肌力正常，頸軟無抵抗，病理征未引出。請(qǐng)相關(guān)科室會(huì)診后給予氟哌啶醇5 mg 肌注，奧氮平2.5 mg/d 口服，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。查頭顱CT 未見明確病變;查血電解質(zhì):鈉124.0 mmol/L，氯92. 4 mmol/L;隨即給予連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)。第4 天患者嗜睡，神志淡漠，目光呆滯，偶有驚醒;停用奧氮平，繼續(xù)給予CRRT;復(fù)查血電解質(zhì):鈉131.1 mmol/L，氯87.4 mmol/L。第5 天患者神志清楚，精神較差，對(duì)答切題，無幻視;查頭顱MRI 示雙側(cè)腦室旁及半卵圓區(qū)脫髓鞘改變(見圖1)。繼續(xù)CRRT 治療，時(shí)間間隔延長至48 h 1 次，第12 天查血清肌酐533 μmol/L，電解質(zhì)正常，尿量約1 500 mL/d，神志清楚，精神良好，對(duì)答切題，神經(jīng)系統(tǒng)查體無明顯異常，停用CRRT，甲潑尼龍改為口服潑尼松(60 mg/d)，隨后逐漸減量。出院后定期隨訪，移植術(shù)后8 個(gè)月因移植腎失功恢復(fù)血液透析。

圖1 病例1 患者腎移植術(shù)后2 個(gè)月再次入院第5 天頭顱MRI 影像

1.2 病例2 臨床資料

女性，59 歲，既往無癲癇病史，2012 年11 月17 日因“慢性腎功能不全(尿毒癥期)”于我院行同種異體腎移植術(shù)(尸體腎移植)，術(shù)前血清肌酐875 μmol/L，血糖9 ～16 mmol/L，手術(shù)順利。術(shù)后即刻給予甲潑尼龍琥珀酸鈉1.62 g，手術(shù)當(dāng)日及術(shù)后1、2、3 d 分別再給予0.75、0.50、0.25、0.12 g;兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白50 mg/d 靜脈滴注;免疫抑制方案為他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松。術(shù)后1 d 移植腎超聲檢查示:移植腎大小、實(shí)質(zhì)回聲未見異常，腎動(dòng)脈血流速度略減低，收縮期最大血流速度為20 cm/s，阻力指數(shù)為0.86，CDFI 顯示腎血流充盈良好。術(shù)后3 d 移植腎超聲檢查示:移植腎大小正常，實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，腎動(dòng)脈血流速度正常，收縮期最大血流速度為24 cm/s，阻力指數(shù)為1，CDFI 顯示腎血流充盈欠佳。術(shù)后尿量100 ～300 mL/d，術(shù)后3 d 復(fù)查血清肌酐為1 068 μmol/L，考慮急性排斥反應(yīng)?；颊呔芙^行移植腎穿刺活檢，遂繼續(xù)給予兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白治療(50 mg/d)至術(shù)后1 周;復(fù)查血清肌酐為986 μmol/L，他克莫司血藥濃度谷值為7.75 ng/mL;診斷為DGF，恢復(fù)腹膜透析(3 次/d)。術(shù)后1 個(gè)月移植腎超聲造影示移植腎大小正常，實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，CDFI 示腎血流充盈差，大部分腎實(shí)質(zhì)未見動(dòng)脈血流信號(hào)，僅上極可見一支動(dòng)脈(流速低，收縮期最大血流速度為18 cm/s，阻力指數(shù)為1)，僅上極部分組織內(nèi)可見造影劑灌注，大部分皮質(zhì)內(nèi)未見造影劑灌注。繼續(xù)規(guī)律腹膜透析，并調(diào)整免疫抑制方案，他克莫司劑量調(diào)整為0.05 mg/kg，血藥濃度谷值波動(dòng)在5.22 ～8.75 ng/mL。繼續(xù)每周1 次門診隨訪，尿量波動(dòng)在1 000 ～1 500 mL/d，血清肌酐波動(dòng)在790 ～909 μmol/L。。

術(shù)后45 d 患者突然出現(xiàn)四肢抽搐伴意識(shí)模糊，牙關(guān)緊咬，舌根后墜，伴有口吐白沫;查體:雙側(cè)瞳孔等大，直徑約3 mm，病理征未引出;癥狀持續(xù)約5 min自行緩解。術(shù)后60 d 上述癥狀再次發(fā)作，期間查血電解質(zhì)和腎功能，鈉最低129.9 mmol/L，氯最低93.2 mmol/L，血清尿素氮最高20.2 mmol/L，血清肌酐最高909 μmol/L;CMV-IgM 陽性;頭顱CT示腦實(shí)質(zhì)未見明顯異常。調(diào)整他克莫司劑量為0.03 mg/kg，使 血 藥 濃 度 谷 值 維 持 在8. 75 ～9.77 ng/mL;同時(shí)給予更昔洛韋口服(500 mg/次，3 次/周)。術(shù)后75 d 患者因移植腎失功切除移植腎，術(shù)后移植腎組織病理檢查提示急性排斥反應(yīng)。移植腎切除術(shù)后停用免疫抑制劑，術(shù)后2 d 患者出現(xiàn)言語混亂，意識(shí)模糊，情緒失常，伴有幻覺、譫妄;查體:雙側(cè)瞳孔等大、等圓，直徑約3 mm，四肢肌力正常，病理征未引出。查腎功能和血電解質(zhì)示:血清尿素氮13. 3 mmol/L，血清肌酐793 μmol/L，鈉131.1 mmol/L，氯93.9 mmol/L，鉀3.3 mmol/L，血糖4. 3 mmol/L;腦電圖檢查大致正常。遂給予CRRT(每2 天1 次)，患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。移植腎切除術(shù)后7 d 患者神志清楚，精神良好;復(fù)查血電解質(zhì):鈉137.6 mmol/L，氯103.6 mmol/L，鉀4.0 mmol/L;頭顱MRI 示:右側(cè)腦室前角旁及半卵圓區(qū)脫髓鞘改變(見圖2)。繼續(xù)規(guī)律腹膜透析至電解質(zhì)正常后出院，出院后規(guī)律腹膜透析，定期復(fù)查，未再出現(xiàn)精神癥狀及意識(shí)障礙。

圖2 病例2 患者腎移植術(shù)后75 d 行移植腎切除術(shù)后7 d頭顱MRI 影像

2 討 論

ODS 是一種少見的急性非炎性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性疾病，根據(jù)其發(fā)生部位可分為腦橋中央髓鞘溶解癥和腦橋外髓鞘溶解癥，前者主要病變部位位于腦橋基底部的中央，后者髓鞘脫失病變可累及腦橋外的其他部位，如基底節(jié)、丘腦、皮質(zhì)下白質(zhì)等，二者可以單獨(dú)發(fā)生也可以合并出現(xiàn)，統(tǒng)稱為ODS。目前，腎移植術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥多有報(bào)道，但腎移植術(shù)后合并ODS 鮮有報(bào)道，一方面因尚無關(guān)于腎移植術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的統(tǒng)一分類標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)研究將其劃歸為腦病，另一方面可能與臨床對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不足有關(guān)［1］。

2.1 病因及診斷

ODS 常見病因有慢性酒精中毒、營養(yǎng)不良、慢性腎功能不全(尿毒癥期)、嚴(yán)重創(chuàng)傷、垂體手術(shù)、肝移植、惡性腫瘤等，其發(fā)生與快速糾正低鈉血癥明顯相關(guān)［2］。目前報(bào)道較多的與器官移植相關(guān)的ODS發(fā)生于肝移植術(shù)后，發(fā)生率在5% ～10%，病死率較高，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示我國肝移植術(shù)后ODS 病死率為48. 8%［3］。本 中 心 腎 移 植 術(shù) 后OSD 發(fā) 病 率 為0.6%，可能與對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足有關(guān)，其臨床表現(xiàn)不典型、早期檢查不敏感、自限性等臨床特點(diǎn)也導(dǎo)致對(duì)該病的忽視。

結(jié)合本文病例及相關(guān)文獻(xiàn)，分析腎移植術(shù)后合并ODS 主要病因包括以下5 個(gè)方面。(1)低鈉血癥及其快速糾正:目前認(rèn)為該因素導(dǎo)致ODS 的機(jī)制可能為血鈉濃度快速升高導(dǎo)致腦膠質(zhì)細(xì)胞脫水、損傷，血腦屏障間隙變寬，導(dǎo)致髓鞘毒性物質(zhì)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起［4］。本文2 例患者均存在低鈉血癥，1 例曾使用高滲鹽水進(jìn)行糾正。(2)血糖及腎功能異常:ODS 可繼發(fā)于高血糖和氮質(zhì)血癥，研究者認(rèn)為血糖異常和氮質(zhì)血癥導(dǎo)致血滲透壓升高引起了脫髓鞘病變［5］。本文2 例患者均出現(xiàn)DGF 和持續(xù)的氮質(zhì)血癥，且術(shù)后早期應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素，引起血糖異常。(3)免疫抑制劑的應(yīng)用:有文獻(xiàn)報(bào)道環(huán)孢素對(duì)肝移植受者具有神經(jīng)毒性［6］，而他克莫司對(duì)神經(jīng)病變的作用依然有爭(zhēng)議，有研究表明其可以引起神經(jīng)病變，也有研究認(rèn)為該藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有保護(hù)性作用［7］。(4)營養(yǎng)不良:最主要為B 族維生素的缺乏，可影響神經(jīng)細(xì)胞膜髓鞘磷脂合成、脂肪酸合成異常，使髓鞘變性、退化，造成進(jìn)行性脫髓鞘［8］。慢性腎功能不全(尿毒癥期)患者長期透析，腎移植術(shù)前和術(shù)后均可能合并營養(yǎng)不良，但肝移植受者更為常見。(5)其他原因:有研究發(fā)現(xiàn)病毒感染、利尿劑、血磷酸鹽、血液透析后等也是ODS 發(fā)生的原因［9］。本文1 例患者治療期間檢查CMV-IgM 陽性，2 例患者早期均使用一定劑量的利尿劑，也可能有一定相關(guān)性。

ODS 的臨床表現(xiàn)并不典型，最初是通過行為障礙、神經(jīng)功能障礙臨床癥狀進(jìn)行診斷，包括思維混亂、緘默、構(gòu)音障礙、吞咽困難和假性延髓麻痹、腱反射亢進(jìn)、截癱、四肢癱瘓、癲癇發(fā)作等，嚴(yán)重時(shí)可表現(xiàn)為閉鎖綜合征和昏迷、小腦共濟(jì)失調(diào)等［10］。上述癥狀與ODS 病變累及部位和范圍有關(guān)，腦橋中央髓鞘溶解癥可表現(xiàn)為腦干功能障礙、延髓麻痹和假性延髓麻痹、閉鎖綜合征、緘默癥等;腦橋外髓鞘溶解癥主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙，其中也有少部分合并腦干和錐體束損害表現(xiàn)，偶見腦干損害表現(xiàn)［11］。

CT 檢查對(duì)早期ODS 診斷不敏感，本文2 例患者起病后CT 檢查均無異常。目前認(rèn)為MRI 尤其是液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列技術(shù)是確診ODS 的檢查方法，但其特征性表現(xiàn)并不與ODS 癥狀同步出現(xiàn)，一般滯后10 d 左右［12］。本文2 例患者均在臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)后經(jīng)MRI 檢查確診ODS。此外，ODS 有時(shí)也需要與椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)卒中或腦炎后遺癥、腦炎、多發(fā)性硬化癥、急性播散性腦脊髓炎、藥物或毒素暴露、朊病毒疾病、神經(jīng)退行性疾病或腦橋腫瘤等疾病相鑒別［13］。

2.2 治療和預(yù)后

維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定對(duì)避免腎移植術(shù)后ODS 的發(fā)生尤為重要。對(duì)于無癥狀的低鈉血癥患者，應(yīng)以每小時(shí)0.5 mmol/L 的速度緩慢提升血鈉濃度，24 h 升高幅度不超過10 ～12 mmol/L;對(duì)于精神狀態(tài)改變和/或癲癇發(fā)作的患者，可相對(duì)快速地糾正低鈉血癥，最初3 ～4 h 以每小時(shí)1 ～2 mmol/L 的速度提升血鈉濃度，24 h 升高幅度不超過10 ～12 mmol/L，直至發(fā)作停止［14］。此外，低鉀血癥在ODS 發(fā)病中似乎也起著推波助瀾的作用，多數(shù)預(yù)后不良的ODS 患者為低鈉血癥合并低鉀血癥。因此，在規(guī)范化快速糾正低鈉血癥的同時(shí)，要監(jiān)測(cè)血鉀濃度并維持其穩(wěn)定［14］。

同時(shí)，還需要監(jiān)測(cè)免疫抑制劑血藥濃度，及時(shí)調(diào)整劑量，避免藥物因素引起ODS。其他可能有效的治療包括單用皮質(zhì)類固醇或聯(lián)用血漿置換、靜脈應(yīng)用免疫球蛋白等［15-16］。Silver 等［17］在大鼠滲透性脫髓鞘綜合征模型中發(fā)現(xiàn)，肌醇可使大鼠存活率升高，顱內(nèi)脫髓鞘病灶減少。此外，應(yīng)積極糾正營養(yǎng)不良、避免低鉀血癥、監(jiān)測(cè)血糖變化、給予抗病毒治療等措施。結(jié)合本文2 例患者的治療過程，我們的經(jīng)驗(yàn)是對(duì)于病情嚴(yán)重者應(yīng)盡早給予CRRT，CRRT 可以緩慢、穩(wěn)定地糾正離子紊亂并減少髓鞘毒性物質(zhì)的蓄積，及時(shí)延緩病情進(jìn)展，減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生。

ODS 具有一定的自限性，早期發(fā)現(xiàn)并積極治療，一般患者預(yù)后良好。但也有文獻(xiàn)報(bào)道25 例低鈉血癥伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的ODS 患者在接受治療后，52%的患者預(yù)后不良，其中12 例患者死亡，分析其主要相關(guān)因素為格拉斯哥昏迷評(píng)分≤10 分，嚴(yán)重的低鈉血癥(血清鈉≤115 mmol/L)以及合并低鉀血癥，而原發(fā)病、ODS 類型、臨床表現(xiàn)、腦電圖和影像學(xué)特征等均不能作為評(píng)價(jià)預(yù)后的指標(biāo)［18］。因此，預(yù)防腎移植術(shù)后ODS 的發(fā)生應(yīng)引起移植醫(yī)師重視。

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