中國肝移植受者代謝病管理專家共識(2015 版)

中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會

中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會器官移植學(xué)組

中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會肝移植學(xué)組

1 前 言

目前肝移植的手術(shù)技術(shù)及圍術(shù)期管理已相當(dāng)成熟，但肝移植受者的長期生存率仍有待提高。根據(jù)中國肝移植注冊(China Liver Transplant Registry，CLTR)數(shù)據(jù)庫顯示，肝移植術(shù)后10 年生存率＜60%［1］。有研究結(jié)果顯示:肝移植術(shù)后1 年死亡受者中，63%的死亡原因并非與移植肝功能直接相關(guān)，而是與心血管疾病、腎病、感染和新生腫瘤等相關(guān)［2］?？梢?，這些并發(fā)癥在很大程度上影響受者的長期生存。代謝病是肝移植術(shù)后的常見并發(fā)癥，以肥胖癥、糖尿病、高血壓病、高脂血癥為典型特征，符合其中3 條即可診斷為代謝綜合征。代謝病與免疫抑制劑，心血管疾病、腎病和感染等并發(fā)癥關(guān)系密切，是肝移植受者遠(yuǎn)期死亡的主要原因之一，近年來逐漸得到重視。本共識旨在為中國肝移植受者術(shù)后代謝病的防治提供建議，以期改善受者的長期生存。

綜合國內(nèi)外研究結(jié)果，肝移植術(shù)后代謝病的發(fā)病率為50% ～60%，其中糖尿病發(fā)病率為10% ～64%，高血壓病為40% ～85%，高脂血癥為40% ～66%［3］。隨著肝移植術(shù)后時間的延長，代謝病發(fā)病率也逐漸升高。術(shù)前基礎(chǔ)疾病、肥胖、高齡和供者基因多態(tài)性等均是肝移植術(shù)后發(fā)生代謝病的危險因素［4-5］。而免疫抑制劑與代謝病的關(guān)系也早已得到公認(rèn)，長期免疫抑制劑治療是導(dǎo)致代謝病的重要原因之一。糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑(mammalian target of rapamycin inhibitor，mTORi)等藥物均可在不同程度上導(dǎo)致肝移植術(shù)后糖尿病、高血壓病和高脂血癥的發(fā)生(表1)［3-8］。

表1 免疫抑制劑對肝移植術(shù)后代謝病的不良影響

2 肝移植受者代謝病的防治

針對代謝病的防治，應(yīng)在改變飲食習(xí)慣和生活方式的基礎(chǔ)上，將相關(guān)免疫抑制劑應(yīng)用最小化，必要時使用藥物治療。如涉及免疫抑制方案調(diào)整，需要肝移植隨訪醫(yī)師參與其中。不同免疫抑制劑對肝移植受者血糖、血壓及血脂的影響有所差異。不同于激素和CNI，霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)的應(yīng)用在這方面未顯示出不良影響(表1)。近年來，探索激素減量或撤除，以及CNI 最小化的免疫抑制方案的研究結(jié)果表明:含MMF 的無激素方案，或MMF 聯(lián)合減量CNI 方案，均能在保證免疫抑制療效的基礎(chǔ)上，減少其他免疫抑制劑對肝移植受者代謝病發(fā)生的不良影響［9-11］。

建議一:肝移植術(shù)后代謝病的防治應(yīng)以改變飲食習(xí)慣和生活方式為基礎(chǔ)，重視免疫抑制劑的不良影響，將相關(guān)免疫抑制劑應(yīng)用最小化，含MMF 的無激素或CNI 最小化方案是可行的。

2.1 糖尿病的防治

肝移植術(shù)后糖尿病包括既往存在的糖尿病和移植后新發(fā)糖尿病，后者是指受者在肝移植術(shù)后新發(fā)生的糖尿病(new-onset diabetes mellitus，NODM)［3］。大多數(shù)NODM 以胰島素抵抗為特點，癥狀呈慢性發(fā)展，具有2 型糖尿病的特點，但也可出現(xiàn)酮癥酸中毒等1 型糖尿病特征性的嚴(yán)重并發(fā)癥。糖尿病由于增加了罹患感染、心腦血管疾病和腎病的可能性，顯著影響肝移植受者的長期生存［12］。

糖皮質(zhì)激素及他克莫司的使用均可導(dǎo)致NODM，或加重術(shù)前已存在的糖尿病。他克莫司血藥濃度＞10 ng/mL 被證明是肝移植術(shù)后NODM 的獨立危險因素［13］。此外，最新研究結(jié)果表明:肝移植供者的TCF7L2 基因多態(tài)性也是NODM 的獨立危險因素［13］。這一研究成果為臨床醫(yī)師更好地警惕和預(yù)防肝移植術(shù)后NODM 提供了理論依據(jù)。

針對肝移植術(shù)后糖尿病患者，飲食療法及改變生活方式是治療的基礎(chǔ)，包括鍛煉和減重(若患者肥胖)，同時調(diào)整免疫抑制劑方案和適當(dāng)給予降糖藥物治療。肝移植術(shù)后糖尿病治療的目標(biāo)糖化血紅蛋白應(yīng)＜7.0%［3，14］。有研究結(jié)果顯示:與傳統(tǒng)含激素方案相比，無激素或激素早期撤除的MMF 聯(lián)合方案可顯著降低肝移植術(shù)后NODM 的發(fā)生率［15-16］。另有多項研究結(jié)果表明:合并NODM 的肝移植受者，將他克莫司轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素A 或MMF 治療后，空腹血糖和糖化血紅蛋白水平明顯下降［17-18］。因此，長期血糖控制不佳的肝移植受者，可考慮將他克莫司更換為環(huán)孢素A 或MMF。

肝移植術(shù)后早期，如合并明顯的高血糖癥狀或明顯升高的糖化血紅蛋白水平，應(yīng)考慮開始胰島素治療［19］。當(dāng)胰島素需求量減少時，若移植肝功能正常應(yīng)嘗試口服降糖藥。對于腎功能正常的肝移植受者可以使用二甲雙胍或磺酰脲類藥物，若腎功能減退可以使用磺酰脲類或格列奈類藥物。雙胍類藥物主要在腎臟清除，估計腎小球濾過率＜50 mL/min時，需警惕使用。格列奈類藥物腎臟安全性好，推薦使用［3，20］。

建議二:肝移植術(shù)后糖尿病的治療包括改變生活方式、調(diào)整免疫抑制方案和正確使用降糖藥物，目標(biāo)糖化血紅蛋白水平＜7.0%。

建議三:糖尿病高風(fēng)險肝移植受者應(yīng)早期撤除激素，使用含MMF 的聯(lián)合用藥方案，他克莫司更換為環(huán)孢素A 是可行的。

建議四:肝移植術(shù)前已存在糖尿病的受者，需謹(jǐn)慎使用他克莫司，并嚴(yán)密監(jiān)測血糖指標(biāo)。

建議五:對于腎功能正常的肝移植受者，可以服用二甲雙胍或磺酰脲類藥物，腎功能不全時應(yīng)選擇磺酰脲類或格列奈類藥物。

2.2 高血壓病的防治

高血壓病定義為:在未使用降壓藥物的情況下，非同日3 次測量血壓，收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa，下同)和(或)舒張壓≥90 mmHg。高血壓病使肝移植術(shù)后罹患心血管疾病和慢性腎病的風(fēng)險增加［3，8］。肝移植術(shù)后高血壓病的血壓控制目標(biāo)值為130/80 mmHg［3］。

肝移植術(shù)后高血壓病的發(fā)生與免疫抑制劑、精神心理因素、術(shù)前肝功能Child-Pugh 分級、術(shù)后液體管理、術(shù)后高血糖、高鈉低鉀膳食、超重和肥胖等有關(guān)［8］。有研究結(jié)果表明:肝移植術(shù)后高血壓病的發(fā)生與移植物內(nèi)皮素-1 上調(diào)和肝竇狀隙損害也有關(guān)［21］。

肝移植術(shù)后高血壓病的預(yù)防應(yīng)從危險因素方面入手，如改變不良生活方式，限鹽、限酒、控制體質(zhì)量等。由免疫抑制劑引起的高血壓病，可通過調(diào)整免疫抑制方案得到一定程度的改善，如應(yīng)用最小劑量可能致高血壓病的免疫抑制劑(CNI 和糖皮質(zhì)激素)［22］。有研究結(jié)果顯示:因使用CNI 發(fā)生高血壓病的肝移植受者，從CNI 換用MMF 治療，或MMF聯(lián)合減量CNI 方案，大部分受者的高血壓得到改善［23-24］。而MMF 聯(lián)合減量CNI 方案也可使肝移植術(shù)后新發(fā)高血壓病的風(fēng)險明顯下降［11］。

如果改變生活方式和減少免疫抑制劑的使用均不能達(dá)到目標(biāo)血壓水平，則需要輔以降壓藥物治療。常用的降壓藥物包括鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blockers，ARB)、腎上腺β-受體阻滯劑以及利尿劑。鈣通道阻滯劑中的氨氯地平和硝苯地平可拮抗CNI的血管收縮作用，對于肝移植受者是有效的降壓藥，尼卡地平也能安全地用于肝移植術(shù)后新發(fā)高血壓病的受者［25-26］。但是非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(維拉帕米和地爾硫卓)可顯著增加CNI 的生物利用度，需謹(jǐn)慎使用。ACEI 和ARB 類藥物有減少蛋白尿的作用，因此肝移植術(shù)后高血壓病合并蛋白尿的慢性腎病受者可考慮將其作為一線用藥［3，27］。當(dāng)這些降壓藥物與CNI(尤其是他克莫司)聯(lián)合使用時需監(jiān)測患者血鉀水平，當(dāng)患者腎功能顯著受損時慎用。噻嗪類或袢利尿藥可有效緩解水鈉潴留癥狀，但有增加電解質(zhì)紊亂的風(fēng)險，也應(yīng)慎用［3］。

建議六:肝移植術(shù)后高血壓病應(yīng)通過改變生活方式、調(diào)整免疫抑制方案，以及合理應(yīng)用降壓藥物治療，目標(biāo)血壓水平＜130/80 mmHg。

建議七:糖皮質(zhì)激素最小化及CNI 減量方案有助于減少肝移植術(shù)后高血壓病的發(fā)生。

建議八:鈣通道阻滯劑、ACEI 和ARB 應(yīng)作為一線降壓藥物，ACEI 和ARB 適合存在蛋白尿的肝移植受者。

2.3 高脂血癥的防治

高脂血癥是指血液中總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglycerides，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)含量超過正常標(biāo)準(zhǔn)，或高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)含量低于正常標(biāo)準(zhǔn)。我國人群的血脂正常標(biāo)準(zhǔn)為:TC ＜200 mg/dL(5.18 mmol/L)，TG ＜150 mg/dL (1.70 mmol/L)，LDL-C ＜130 mg/dL (3. 37 mmol/L)，HDL-C ＞40 mg/dL (1.04 mmol/L )［28］。肝移植術(shù)后高脂血癥是受者罹患心血管疾病的重要危險因素之一［8］。肝移植受者高脂血癥的治療目標(biāo)為LDL-C ＜100 mg/dL［28］。

血脂異常的危險因素包括年齡、體質(zhì)量、遺傳以及藥物，其中肝移植術(shù)后使用免疫抑制劑是致高脂血癥的主要因素，尤其是mTORi 、CNI 以及糖皮質(zhì)激素的使用［6，29-30］。高脂血癥是mTORi 顯著的不良反應(yīng)之一，西羅莫司對血脂的影響比激素更大［30］。不同CNI 藥物對血脂的影響不同，環(huán)孢素A 對血脂影響較他克莫司大［31］。西羅莫司與環(huán)孢素A 致高脂血癥的機制可能與抑制27-羥膽固醇有關(guān)，可間接導(dǎo)致膽固醇合成過程中關(guān)鍵酶的表達(dá)增加，從而引起膽固醇升高［32］。最新研究結(jié)果顯示:供肝LDLR 基因多態(tài)性也與肝移植術(shù)后高脂血癥的發(fā)生有關(guān)［33］。

肝移植術(shù)后高脂血癥的治療首選改變生活方式和飲食習(xí)慣，并調(diào)整免疫抑制方案。MMF 對血脂的影響較小。有研究結(jié)果表明:血脂異常的肝移植受者，撤除CNI 換用MMF 治療后，TC 和TG 均下降［23］。對于難治性高脂血癥，或確定由免疫抑制劑導(dǎo)致的高脂血癥，治療上應(yīng)考慮調(diào)整免疫抑制方案，可考慮停用mTORi，或?qū)h(huán)孢素A 更換為他克莫司，或采用聯(lián)合MMF 的CNI 減量方案［3］。

若通過改變飲食習(xí)慣和加強運動，以及調(diào)整免疫抑制方案均未能有效控制血脂水平時，需要開始藥物治療。高膽固醇血癥治療首選他汀類藥物，若效果不佳，可以加用依澤替米貝。治療時需警惕不良反應(yīng)，尤其是潛在的肝毒性，以及他汀類和CNI的相互作用。對于膽固醇正常的高甘油三酯血癥，首選魚油治療，如果效果仍不理想，可以加用二甲苯氧庚酸或非諾貝特［3］。

建議九:肝移植術(shù)后高脂血癥的治療，包括改變生活方式和飲食習(xí)慣、調(diào)整免疫抑制方案和合理使用降血脂藥物，目標(biāo)LDL-C 水平＜100 mg/dL。

建議十:肝移植術(shù)前已存在高脂血癥或術(shù)后發(fā)生高脂血癥的受者，需謹(jǐn)慎使用mTORi，并嚴(yán)密監(jiān)測血脂指標(biāo)。

建議十一:高膽固醇血癥藥物治療首選他汀類，單純高甘油三酯血癥首選魚油，需注意藥物不良反應(yīng)，尤其是他汀類和CNI 聯(lián)合使用時。

表2 肝移植術(shù)后代謝病監(jiān)測

3 肝移植受者代謝病的監(jiān)測

肝移植受者需要重視代謝病的監(jiān)測，根據(jù)情況及時進行免疫抑制方案的調(diào)整，應(yīng)至少每6 個月評價1 次，以減少藥物長期毒性，并重視可能繼發(fā)的心血管事件及腎功能損害，即使尚未發(fā)生。肝移植術(shù)后需將血糖、血壓和血脂等代謝指標(biāo)作為常規(guī)隨訪監(jiān)測的項目。肝移植受者的代謝病監(jiān)測與非移植患者無實質(zhì)上的不同。對糖尿病肝移植受者而言，進行自我血糖監(jiān)測是基本形式，而糖化血紅蛋白是反映長期血糖控制水平的金標(biāo)準(zhǔn);對于高血壓病肝移植受者，同樣鼓勵家庭測量血壓;而LDL-C、TG 和TC 水平是高脂血癥肝移植受者的基本監(jiān)測項目［3］。

對已診斷糖尿病、高血壓病或高脂血癥的肝移植受者，除上述基礎(chǔ)監(jiān)測項目外，還需根據(jù)情況進一步進行心電圖、24 h 動態(tài)血壓、冠狀動脈CT 血管造影、頸動脈B 超、尿蛋白和眼底鏡等檢查(表2)。這些針對靶器官功能的檢查，可及時發(fā)現(xiàn)和診斷代謝病可能繼發(fā)的心腦血管疾病、慢性腎病和視網(wǎng)膜病變，從而改善肝移植受者的長期生存。規(guī)范化的監(jiān)測需要移植科醫(yī)師的重視和受者的配合。

建議十二:長期生存的肝移植受者需要重視代謝病的監(jiān)測。

建議十三:免疫抑制方案至少每6 個月評價1 次，應(yīng)以減少長期毒性為目標(biāo)，根據(jù)需要進行調(diào)整。

《中國肝移植受者代謝病管理專家共識(2015 版)》編審委員會成員名單

組長:鄭樹森

成員(按姓氏漢語拼音排序):

陳規(guī)劃 陳 實 陳孝平 陳知水 陳忠華 丁國善丁義濤 董家鴻 竇 劍 竇科峰 杜國盛 段偉東傅志仁 高 杰 高良輝 郭 華 郭文治 何曉順賀 強 黃建釗 霍 楓 蔣文濤 蔣智軍 景鴻恩李 波 李 立 李 寧 李啟勇 李 汛 李玉民劉景豐 劉 軍 劉連新 劉永鋒 盧實春 呂國悅呂 毅 明英姿 彭承宏 彭貴主 彭志海 齊海智錢建民 沈 巖 沈中陽 石承先 時 軍 孫誠誼孫麗瑩 孫玉嶺 陶開山 滕木儉 王立明 王偉林王正昕 溫 浩 吳 剛 吳 健 吳李鳴 吳忠鈞吳亞夫 夏 強 徐 驍 嚴(yán)律南 楊富春 楊廣順楊洪吉 楊家印 楊 揚 楊占宇 葉啟發(fā) 易慧敏臧運金 張 峰 張 珉 張水軍 張 微 章茫里鄭樹森 鐘 林 周 琳 朱繼業(yè) 朱志軍 祝哲誠

執(zhí)筆:

徐 驍 沈 恬 汪 愷 莊 莉 王卓軼 高 峰

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