急性早幼粒細(xì)胞白血病的分層治療觀察

李麗梅，阿茹娜，張繼英，金阿榮

(內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院血液科，呼和浩特 010017)

·臨床研究·

急性早幼粒細(xì)胞白血病的分層治療觀察

李麗梅，阿茹娜，張繼英，金阿榮

(內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院血液科，呼和浩特 010017)

目的 探討初發(fā)急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)分層治療的臨床療效及安全性分析。方法 回顧性分析初治APL 45例，按照《急性早幼粒細(xì)胞白血病中國診療指南》進(jìn)行危險(xiǎn)分層治療，對(duì)低/中?；颊呔捎萌词骄S甲酸(ATRA)單藥誘導(dǎo)緩解治療的方法；高?；颊卟捎肁TRA +小劑量蒽環(huán)類抗生素化療的方法。結(jié)果 45例中40例達(dá)到血液學(xué)完全緩解，占88.9%，5例早期死亡，6例復(fù)發(fā)。結(jié)論 對(duì)初發(fā)APL分層治療可明顯縮短緩解治療時(shí)間、降低早期死亡率，明顯提高患者生存期。

白血病,早幼粒細(xì)胞,急性; 維甲酸；蒽環(huán)類

急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)是急性髓系白血病(AML)的一個(gè)獨(dú)特的亞型，以并發(fā)嚴(yán)重凝血功能障礙和較高的死亡率為主要特點(diǎn)，曾被認(rèn)為是AML中最為兇險(xiǎn)的類型。全反式維甲酸(ATRA)的問世及廣泛應(yīng)用，APL已成為AML中療效最好、甚至可以治愈的亞型[1]，但仍有20%～30%的患者復(fù)發(fā)[2]。近年來維甲酸、亞砷酸聯(lián)合小劑量蒽環(huán)類抗生素的治療方案明顯提高了APL的療效[3-4]。然而尋求更高的臨床緩解率、減少化療藥物、化療強(qiáng)度對(duì)患者的毒副作用及個(gè)體化的治療方案仍是目前APL治療的臨床及研究方向。我院對(duì)初治APL 45例進(jìn)行分層治療，療效顯著。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2007年1月至2013年12月收治的初治APL患者45例，其中男性26例，女性19例；年齡21～60歲，平均年齡(43±2.3)歲。初診時(shí)均不同程度的有出血、發(fā)熱等癥狀，經(jīng)凝血指標(biāo)檢測(cè)合并彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)的27例。其中24例診斷為伴t(15; 17)(q22; q12)(PML/RARa)的APL，正常核型14例，其他復(fù)雜核型7例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及分層標(biāo)準(zhǔn) 所有病例均采用MICM分型標(biāo)準(zhǔn)，危險(xiǎn)分層依據(jù)《急性早幼粒細(xì)胞白血病中國診療指南》，其中低/中危組20例(誘導(dǎo)前外周血WBC≤10×109/L)，高危組25例誘導(dǎo)前外周血WBC>10×109/L)。

1.3 治療方法 所有病例分為兩組，低/中危組：維甲酸30～40 mg/d分2或3次口服，至血液學(xué)完全緩解；高危組：維甲酸30～40 mg/d分2或3次口服，同時(shí)加用柔紅霉素20～40 mg/d、米托蒽醌 2～5 mg/d或高三尖杉酯堿2 mg/d，根據(jù)白細(xì)胞數(shù)調(diào)整以上蒽環(huán)類抗生素的治療劑量及時(shí)間。所有患者在發(fā)生維甲酸綜合征(RAS)時(shí)，維甲酸減量，癥狀嚴(yán)重時(shí)暫停藥，并立即應(yīng)用地塞米松10～20 mg/d靜點(diǎn)，癥狀緩解后停用。并發(fā)DIC的患者在補(bǔ)充凝血因子、血小板等的基礎(chǔ)上予小劑量肝素1250 u/次，2次/d皮下注射抗凝治療。同時(shí)注意水化、堿化尿液、保肝、抗感染等支持治療。所有患者在誘導(dǎo)緩解治療后均進(jìn)行規(guī)律鞏固/維持治療?；颊呔炇鹬橥鈺狙芯糠桨附?jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。

1.4 療效觀察 治療效果主要依據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》(第3版)中的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采取SPSS13.0的統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析和處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義。

2 結(jié)果

2.1 治療結(jié)果 45例患者中40例達(dá)血液學(xué)完全緩解，總體完全緩解率88.9%，見表1。

2.2 不良反應(yīng) 主要為消化道癥狀如食欲不振、惡心、嘔吐等，部分患者出現(xiàn)頭痛，骨關(guān)節(jié)疼痛，手足麻木，口唇、皮膚干燥，色素沉著，口腔潰瘍及一過性心電圖改變。癥狀均較輕，經(jīng)對(duì)癥治療后緩解。12例出現(xiàn)RAS，因采取措施及時(shí)有效，所有患者癥狀均明顯緩解，無患者死于高白細(xì)胞血癥。

表1 不同組別患者療效對(duì)比

3 討論

APL發(fā)病率占急性髓系白血病(AML)的6.2%～40.2%[1]，APL常并發(fā)嚴(yán)重凝血功能障礙，早期死亡率和復(fù)發(fā)率很高[5-7]。自1986年全反式ATRA用于APL的治療以來及多種治療方案的改進(jìn)，明顯改善了APL患者的預(yù)后，使其成為基本可治愈的惡性血液病[8]。ATRA的作用機(jī)制主要是通過靶向降解PML-RARa融合蛋白，恢復(fù)野生型RARa和PML基因功能，促進(jìn)早幼粒細(xì)胞階段的白血病細(xì)胞分化成熟[9-10]，但維甲酸治療中很多患者于1～2周后會(huì)出現(xiàn)維甲酸綜合征及高白細(xì)胞血癥等并發(fā)癥，表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞數(shù)目升高、發(fā)熱、呼吸困難、心包及胸膜滲出，心功能衰竭等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)早期死亡。發(fā)生RAS時(shí)必須停用或者減少ATRA用量，從而使患者達(dá)到完全緩解的時(shí)間延長(zhǎng)。研究顯示ATRA聯(lián)合蒽環(huán)類藥物治療APL可提高CR率、降低復(fù)發(fā)率[11-12]，但蒽環(huán)類藥物的骨髓抑制作用較重及加重凝血障礙等副作用極大的限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用。近年來ATRA聯(lián)合小劑量蒽環(huán)類藥物的化療方案避免了常規(guī)劑量蒽環(huán)類抗生素為主的聯(lián)合化療的細(xì)胞毒作用及加重凝血異常等弊端，有效預(yù)防白細(xì)胞過度升高和RAS的發(fā)生率，從而明顯提高了APL的緩解率，有望成為初治APL的首選治療方案。

本研究在對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層后，對(duì)低/中危組患者單用維甲酸進(jìn)行誘導(dǎo)緩解治療，緩解率及緩解時(shí)間與國內(nèi)文獻(xiàn)相似，不良反應(yīng)方面避免了蒽環(huán)類抗生素的細(xì)胞毒作用及骨髓抑制所引起的重癥感染、出血等并發(fā)癥的發(fā)生[13]。高危組患者在早期誘導(dǎo)緩解治療中聯(lián)合小劑量蒽環(huán)類抗生素的治療方案，在誘導(dǎo)細(xì)胞分化的同時(shí)，低度細(xì)胞毒作用可有效抑制白細(xì)胞的增長(zhǎng)，有效減少/避免RAS的發(fā)生、避免因大量殺傷白血病細(xì)胞而誘發(fā)DIC，從而縮短了患者的緩解時(shí)間、減少了早期死亡率，提高了緩解率，值得臨床推廣。

當(dāng)然，急性早幼粒細(xì)胞白血病的整體療效、預(yù)后因素除發(fā)病時(shí)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)外，還包括合并癥、染色體核型、基因突變情況、科學(xué)的誘導(dǎo)、鞏固、維持治療方案的選擇及患者的依從性等方面。在這個(gè)整體治療模式中，危險(xiǎn)分層后的個(gè)體化的科學(xué)治療方案將使患者最大程度獲益。

[1] 沈志祥.中國急性早幼粒細(xì)胞白血病診療指南2014年版[J].中華血液學(xué)雜志,2014,35(5):478.

[2] Sanz MA.Treatment of acute promyelocytic leukemia[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2006:147-155.

[3] 邵珊，王椿，蔡琦，等.維甲酸、亞砷酸聯(lián)合蒽環(huán)類藥物治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的臨床研究[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2011,8(4):14-17.

[4] 袁曉莉，朱尊，民張茵，等.不同方案誘導(dǎo)治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的療效分析[J].中華血液學(xué)雜志,2010,31(7):478-480.

[5] 邢寶利,白玉盛,常乃柏.急性早幼粒細(xì)胞白血病在診斷學(xué)方面研究進(jìn)展[J].中國臨床保健雜志,2005,8(6):556-559.

[6] 黃明.急性早幼粒細(xì)胞白血病并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)[J].中國臨床保健雜志,2005,8(1):34-36.

[7] 鐘少東，蔡曉燕.急性早幼粒細(xì)胞白血病發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展[J].安徽醫(yī)藥,2011,15(3):277-280.

[8] Shen ZX,Shi ZZ,Fang J,et a1.ALL-trans retinoic acid/As203combination yields a high quality remission and survival in newly diagnosed acute promylocytic Leukemia[J].Proc Natl Acad Sci USA，2004,101(15):5328-5335.

[9] Kastner P,Lawrence HJ,waltzinger C,et al.Positive and negative regulation of granulopoiesis by endogenous RARa[J].Blood,2001,97(5):1314-1320.

[10] Duprez E.A new role for C/EBP beta in acute promyelocytic leukemia[J].Cell Cycle,2004,3(4):389-390.

[11] Sanz MA,LoCoco F,Martin G,et a1.Definition of replase risk and role of nonanthracycline drugs for consolidation in patients with acute promylocytic leukemia; a joint study of the PETHEMA and GIMEMA cooperative groups[J].Blood,2000,96(4): 1247-1253.

[12] 裴仁治，李雙月，張丕勝，等.高三尖杉酯堿聯(lián)合維甲酸和三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的臨床研究[J].中華血液學(xué)雜志,2013,34(2):144-148.

[13] 王信峰，黃紅銘，楊力，等.分層治療在不同預(yù)后急性早幼粒細(xì)胞白血病患者中的療效[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2013,29(20):3389-3391.

內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金(2014MS08144)

李麗梅，主治醫(yī)師，Email:lilimei116@126.com

金阿榮，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，Email: JxF-003@163.com

R733.71

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2015.02.027

2014-11-20)