10例淀粉樣腦血管病相關(guān)腦葉出血的臨床病理分析

李曉秋，韓雅玲，陳會生

10例淀粉樣腦血管病相關(guān)腦葉出血的臨床病理分析

李曉秋，韓雅玲，陳會生

目的總結(jié)10例尸檢證實的淀粉樣腦血管病相關(guān)腦葉出血病例的臨床資料與病理特點，提高對本病的認識與診斷水平。方法回顧性分析沈陽軍區(qū)總醫(yī)院從1983年7月－2005年7月收治的10例淀粉樣腦血管病相關(guān)腦葉出血患者，總結(jié)其臨床資料及病理學(xué)特點。結(jié)果10例患者中單發(fā)腦葉出血2例，多灶性腦葉出血8例，均破入蛛網(wǎng)膜下腔。病理檢查2例見微小動脈瘤，4例見“雙桶”樣改變，5例見多發(fā)微小動脈叢，4例見閉塞性洋蔥皮樣內(nèi)膜改變，7例見血管壁類纖維素壞死。8例見不同程度的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，5例見老年斑。結(jié)論淀粉樣腦血管病相關(guān)腦葉出血多分布在頂葉、顳葉、枕葉，常為多發(fā)性、復(fù)發(fā)性腦葉出血，易破入蛛網(wǎng)膜下腔。淀粉樣腦血管病相關(guān)微血管病變可能是腦葉出血的重要病理基礎(chǔ)。

腦淀粉樣血管病；腦出血；病理學(xué)，臨床

淀粉樣腦血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)是一種顱內(nèi)微血管病變，以淀粉樣物在軟腦膜和皮層的小血管壁內(nèi)沉積為主要病理特征[1]，以癡呆、精神癥狀、短暫性神經(jīng)功能障礙、反復(fù)和(或)多發(fā)性腦葉出血為臨床特征。CAA好發(fā)于老年人(家族性CAA除外)，其發(fā)病率及嚴(yán)重程度均隨年齡增長而增加，男女發(fā)病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。CAA于20世紀(jì)初被提出，但其與腦出血的關(guān)系直到20世紀(jì)70年代才受到重視。CAA約占腦出血發(fā)病原因的2%，占老年人非外傷性非高血壓性腦出血發(fā)病原因的38%～74%[2]，特別是老年人大腦皮層與皮層下白質(zhì)的多灶性腦葉出血更應(yīng)警惕CAA的可能。CAA病變主要發(fā)生于大腦半球皮質(zhì)、皮質(zhì)下、軟腦膜的中小動脈與毛細血管壁，多數(shù)呈局限性、片狀分布，腦靜脈通常不受累。過去CAA被認為是一種罕見的病理改變，但由于近年預(yù)期壽命的延長與高血壓的有效控制，CAA病例發(fā)現(xiàn)率逐漸增高，且CAA相關(guān)腦出血發(fā)病率亦呈上升趨勢，CAA作為老年人非外傷非高血壓性腦葉出血的一個重要病因已引起各國學(xué)者的高度重視[3-6]。但是，CAA及CAA相關(guān)腦出血的活體診斷仍很困難，這就為有效及時治療帶來障礙[7-13]，基于此，本研究對在沈陽軍區(qū)總醫(yī)院治療并經(jīng)尸檢證實的10例CAA相關(guān)腦葉出血病例進行回顧性分析，以期為準(zhǔn)確活體診斷CAA提供思路及依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取沈陽軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科1983 年7月－2005年7月的245例腦尸解病例，逐一經(jīng)HE、剛果紅染色證實，發(fā)現(xiàn)10例CAA相關(guān)腦葉出血。

1.2 研究方法 對10例CAA相關(guān)腦葉出血的臨床資料包括年齡、性別、臨床表現(xiàn)、出血部位、死亡原因等進行回顧性分析。全部尸檢腦組織標(biāo)本均經(jīng)10%甲醛固定3周以上，腦組織切片、取材，以10μm厚度水平或冠狀切腦，切片取自雙側(cè)額葉、頂葉、顳葉、枕葉、小腦、殼核，對篩選出的切片進行HE、剛果紅、Bodian銀染三種方法染色，進行光鏡與偏振光顯微鏡觀察。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料 10例CAA相關(guān)腦葉出血病例中男6例，女4例，年齡55～78歲，平均63.5歲。其中單發(fā)腦葉出血2例，多灶性腦葉出血(定義為在多個腦葉的2個或2個以上單獨的出血)8例。10例腦葉出血均符合Boston CAA相關(guān)腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]，出血灶周圍小血管壁剛果紅染色陽性，無其他病理改變?；颊吣挲g60歲以上6例，70歲以上2例。有高血壓病史2例，有糖尿病病史2例。4例患者有吸煙史，2例有飲酒史。10例患者均無藥癮、腦外傷病史及其他腦病史、系統(tǒng)性出血傾向，病發(fā)時未服用抗凝或抗血小板劑。10例患者從發(fā)病至死亡時間為1～22d。病后表現(xiàn)為頭痛5例，肢體癱瘓8例，抽搐6例，昏迷9例(其中即刻昏迷3例)。發(fā)病后6例接受腰椎穿刺，均為血性腦脊液，腦脊液蛋白增高(表1)。

2.2 大體病理觀察 10例患者尸檢標(biāo)本腦重1325～1610g。10例中新鮮腦葉出血灶16個、陳舊性腦葉出血灶4個。血腫破入蛛網(wǎng)膜下腔10例，破入腦室1例。

表1 10例CAA腦葉出血患者的臨床資料Tab. 1 Clinical parameters of the 10 CAA-related cerebral lobar hemorrhage cases

圖1 頂葉腦膜小血管病理改變(剛果紅染色×40)Fig.1 Pathological change of parietal meningeal small blood vessels (Congo red staining ×40)The parietal meningeal small blood vessels stained by Congo red revealed that the vessel walls thickened, exhibited uniform orange changes, under the polarizing microscope, the vessel walls showed yellowish green birefringence. A. Optical microscope; B. Polarizing microscope

2.3 病理檢查結(jié)果 鏡下CAA病變血管主要位于枕葉、顳葉、頂葉皮層，腦膜、皮質(zhì)下白質(zhì)及出血灶周圍，淀粉樣物主要沉積于動脈中膜及外膜。10例剛果紅染色均為陽性，偏振光下觀察呈黃綠色雙折光現(xiàn)象，主要見于小血管壁(圖1)。10例中8例見有不同程度的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，5例見有老年斑。2例見有顆粒空泡變性。10例中可見到的CAA伴隨血管?。?例見微小動脈瘤，4例見有“雙桶”樣改變，5例見多發(fā)微小動脈叢改變，4例見閉塞性洋蔥皮樣內(nèi)膜改變，7例見血管壁類纖維素壞死改變。銀染染色在少數(shù)切片可見腦實質(zhì)內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)，神經(jīng)纖維變性、增粗、融合等，可見到老年斑(圖2)。

圖2 頂葉腦實質(zhì)切片(銀染色×100)Fig. 2 Slice of parietal brain parenchyma (Silver staining ×100)The neurofibrillary thickening and tangles in the parietal brain parenchyma, and the amyloid-like substances distributed around

3 討 論

CAA通常分為散發(fā)性CAA和家族性CAA(常染色體顯性疾病)，散發(fā)性CAA病因不清，主要是由不可溶性的淀粉樣蛋白β肽(amyloid β peptie，Aβ)和其他淀粉樣肽在軟腦膜和皮質(zhì)的動脈、微動脈和毛細血管壁的沉積[15-16]，從而表現(xiàn)出一些臨床和病理特征。對于腦內(nèi)β淀粉狀蛋白的來源有不同的理論。全身性理論認為血循環(huán)內(nèi)的β淀粉狀蛋白沉積在腦血管內(nèi)，導(dǎo)致腦血管壁削弱和血腦屏障的崩潰。第二種理論認為，構(gòu)成β淀粉狀蛋白的淀粉狀蛋白原纖維由血管周圍小膠質(zhì)細胞或與腦血管壁接觸的支持細胞產(chǎn)生。第三種理論認為腦組織細胞產(chǎn)生β淀粉狀蛋白。在正常狀態(tài)下，Aβ可恒定地被分解、去除，在腦實質(zhì)中僅以可溶狀態(tài)微量存在，某種原因使Aβ代謝平衡破壞，即變成高度不溶性的β淀粉樣蛋白沉著在細胞間，加上變性的神經(jīng)細胞突起和反應(yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)細胞形成老年斑，β淀粉樣蛋白沉積在血管壁引起CAA。

腦葉出血是CAA最常見的臨床表現(xiàn)，局限于一個腦葉的超過30%的腦葉出血由CAA引起。且CAA相關(guān)腦葉出血通常累及1個以上腦葉，首次出血存活的患者可復(fù)發(fā)出血。

CAA相關(guān)腦葉出血的癥狀包括突然發(fā)作的頭痛、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如肢體無力、感覺缺失、視覺或語言改變(取決于受累腦葉的部位)；意識水平下降、惡心和嘔吐。因常伴有蛛網(wǎng)膜下腔出血，查體可見頸肌強直及腦膜刺激征陽性等特點，腰穿腦脊液多為均勻血性。點狀出血(累及許多小血管的微小出血)可能產(chǎn)生復(fù)發(fā)性，短暫的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，或可能產(chǎn)生快速進展的癡呆。本組10例CAA相關(guān)腦葉出血患者，臨床表現(xiàn)為頭痛5例，肢體癱瘓8例，抽搐6例，昏迷9例(其中即刻昏迷3例)。6例進行了腰椎穿刺，均為血性腦脊液。提示CAA相關(guān)腦葉出血發(fā)病突然，臨床上多表現(xiàn)為頭痛、偏癱、意識障礙等，也可以抽搐起病。腰穿檢查多為血性腦脊液(血腫破入蛛網(wǎng)膜下腔或腦室)。所有患者生前未進行系統(tǒng)智能及認知功能檢測評分。本組10例CAA相關(guān)腦葉出血中，8例為多發(fā)腦葉出血，出血量9例多于50ml，9例數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)死于腦疝，提示CAA相關(guān)腦葉出血通常多發(fā)并且致命。

CAA相關(guān)腦葉出血的好發(fā)部位尚有爭議。有報道CAA出血部位常在枕葉、顳葉后部或額葉的表淺部位。也有報道認為額葉(額后部)和頂葉最常受累，顳葉和枕葉較少受累，小腦罕見受累。Rosand 等[17]應(yīng)用梯度回波磁共振成像(MRI)，在59例>55歲可能患有CAA相關(guān)性顱內(nèi)出血患者中檢測到321個出血灶，觀察到顳葉和枕葉是最常見的出血部位，并且易于在先前出血部位復(fù)發(fā)。這一結(jié)果與他本人和其同事先前的MRI分析資料以及其他尸檢結(jié)果[18]并不一致，即枕葉是CAA腦出血的特征性部位。本研究中，CAA相關(guān)腦葉出血多分布在頂、顳、枕葉，額葉較少，CAA相關(guān)腦葉出血的分布特性提示了動脈本身的一些特性(如它們的分支模式或是否易發(fā)生動脈硬化)可能影響其對CAA導(dǎo)致出血的血管病變的易感性[17]。CAA相關(guān)性腦葉出血的分區(qū)分布在活體MRI和尸檢結(jié)果的差異需進一步更廣泛的臨床病理研究來證實。

淀粉樣蛋白沉積血管破裂的確切發(fā)病機制尚不清楚，有研究發(fā)現(xiàn)，與無出血的CAA相比，CAA腦出血患者常存在CAA血管病變合并癥，這可能與出血的易感性有關(guān)。這些合并癥包括微小動脈瘤膨脹擴張，纖維素樣壞死，血管壁的同心樣分裂(“雙管”樣表現(xiàn))，微量出血；在少數(shù)病例，可見血管閉塞和血管炎。其中纖維素樣壞死和動脈瘤形成可能參與了CAA腦出血患者血管破裂的發(fā)病機制。Maeda等[19]使用計算機輔助三維影像分析及免疫組化方法發(fā)現(xiàn)，淀粉樣變嚴(yán)重的血管節(jié)段中有蜘蛛狀微血管瘤擴張，中外膜幾乎完全被淀粉樣蛋白所取代，彈性膜及中膜平滑肌消失，并認為這是導(dǎo)致微血管瘤形成的原因。在血管瘤極度擴張的部分，中、外膜變薄，可見內(nèi)膜透明樣增厚，可能是淀粉樣物沉積引起中膜損傷后的一種反應(yīng)性改變，增厚的內(nèi)膜中有纖維蛋白樣壞死，免疫組化證明是纖維蛋白原或纖維蛋白，普遍認為這是CAA腦出血的發(fā)病機制。此外，CAA的大腦皮層內(nèi)可同時存在老年斑(SP)和神經(jīng)纖維纏結(jié)及神經(jīng)細胞缺失。淀粉樣蛋白沉積如何促進血管病理改變的確切機制尚不清楚。

本組10例中2例見微小動脈瘤，4例見“雙桶”樣改變，“雙桶”是指血管內(nèi)同心圓性血管形成，血管外層剛果紅染色陽性，新形成的中膜有或無淀粉樣物質(zhì)浸潤，在雙桶間隙可見疏松的結(jié)締組織和黏液物質(zhì)。5例見多發(fā)微小動脈叢改變，4例見閉塞性洋蔥皮樣內(nèi)膜改變，7例見血管壁類纖維素壞死改變。另外，尚可見皮質(zhì)膠質(zhì)細胞增生及神經(jīng)細胞變性。這些CAA相關(guān)的微血管病變(CAA-associated microvasculopathies，CAA-AV)改變多見于腦皮質(zhì)及腦膜，基底節(jié)、小腦少見，可能為CAA相關(guān)腦葉出血的血管病變基礎(chǔ)。雖然高血壓患者中有時也可見到這些繼發(fā)的血管改變，但CAA-AV的好發(fā)部位，無或僅有輕度腦動脈硬化，且同時存在CAA，與高血壓性繼發(fā)血管改變不同。CAA病變主要位于腦膜及腦葉皮層。CAA病理特點為血管壁淀粉樣物質(zhì)沉積，腦動脈硬化為動脈壁玻璃樣變性及膽固醇結(jié)晶沉積等。

CAA和癡呆以及阿爾茨海默病(AD)有密切聯(lián)系[20]。在一個大樣本研究中，病理證實了的CAA腦出血患者1/3曾有癡呆史[21]。CAA腦出血患者不僅有過量的與AD和CAA密切相關(guān)的APOEε4等位基因，也有APOEε2等位基因的過度表達[22]。攜帶ε2等位基因與纖維素性壞死和血管壁同心性分裂(“雙管”征)有關(guān)。同時有ε2/ε4基因型的CAA相關(guān)腦出血患者有早發(fā)和復(fù)發(fā)性腦葉出血[23]。顯然在這種顱內(nèi)出血中存在復(fù)雜的基因-環(huán)境相互作用。本研究10例CAA相關(guān)腦葉出血病例中8例見有不同程度的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，5例見有老年斑。提示CAA與老年斑及神經(jīng)原纖維纏結(jié)有密切關(guān)系，但生前未進行系統(tǒng)認知功能評價。病理學(xué)研究已經(jīng)表明，盡管AD和CAA相關(guān)腦出血經(jīng)常共存，但任一疾病均可獨立存在。AD和CAA相關(guān)腦出血是不同的Aβ病理途徑的最終結(jié)果。

CAA相關(guān)腦出血必須與其他類型腦出血相鑒別。典型的CAA相關(guān)性出血發(fā)生在腦葉區(qū)域，經(jīng)常破入蛛網(wǎng)膜下腔(腦與覆蓋膜之間)，并經(jīng)常發(fā)生在夜間。而高血壓性腦出血通常在腦深部，破入腦室或腦深部的腔，并在日間活動時發(fā)生。一般合并認知功能減退的老年人，出現(xiàn)非外傷性、非高血壓性出血，同時影像學(xué)提示腦表淺部位出血特別是多發(fā)腦葉出血的患者，應(yīng)該考慮到本病。腦CT或MRI可能發(fā)現(xiàn)腦葉出血、卒中或點狀出血，血管造影術(shù)對于診斷CAA無幫助，但可能用來除外動脈瘤。梯度回波磁共振成像可被應(yīng)用于檢測多發(fā)性無癥狀性腦葉點狀出血(該疾病典型特征)并可允許在活體上診斷可疑CAA[14]。

大多數(shù)CAA患者預(yù)后不良。20%～90%患者死于第一次出血或其合并癥，包括出血進展、腦水腫致腦疝、癲癇和感染(如肺炎)。多數(shù)存活者遺留有繼發(fā)于腦葉出血的神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損，并且有復(fù)發(fā)出血、癲癇和癡呆的危險。高齡患者、短期內(nèi)有大量出血或復(fù)發(fā)性出血的患者預(yù)后更差。

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Clinical and pathological study on 10 cases of cerebral lobe hemorrhage related with cerebral amyloid angiopathy

LI Xiao-qiu1, HAN Ya-ling2*, CHEN Hui-sheng1*1Department of Neurology,2Department of Cardiology, General Hospital of Shenyang Command, Shenyang 110840, China
*< class="emphasis_italic">Corresponding authors. CHEN Hui-sheng, E-mail: chszh@aliyun.com; HAN Ya-ling, E-mail: hanyaling@263.net

s. CHEN Hui-sheng, E-mail: chszh@aliyun.com; HAN Ya-ling, E-mail: hanyaling@263.net
This work was supported by the Key Science and Technology Program of Liaoning Province(2013225089) and Ministry of Major New Drug Innovative Drug Research and Open Technology Platform (2012ZX0903016-002)

ObjectiveTo summarize the clinical data and pathological features of 10 cases of cerebral lobar hemorrhage related with cerebral amyloid angiopathy (CAA) diagnosed pathologically, thereby to improve the knowledge and diagnosis of the disease.MethodsThe clinical data of 10 cases of cerebral lobar hemorrhage related with CAA, collected in the General Hospital of Shenyang Command from 1983 up to now, were retrospectively analyzed, and the clinical and neuropathological features of these cases were summarized.ResultsOf the 10 patients, 2 suffered from single lobar hemorrhage and 8 multiple lobar hemorrhage, all of them were confirmed pathologically to have ruptured into the subarachnoid space. Pathological examination revealed microaneurysm in 2 cases, "double barrel" change in 4 cases, multiple arteriolar clusters in 5 cases, obliterative onion-liked intima change in 4 cases, and fibrinoid necrosis of vessel wall in 7 cases. In addition, neurofibrillary tangles were found in 8 cases, and senile plaque was observed in 5 cases.ConclusionsCerebral lobar hemorrhage related with CAA is mainly located in the parietal, temporal and occipital lobes, readily breaking into the subarachnoid space, and it is often multiple and recurrent. The CAA associated microvasculopathy was found frequently in the autopsy sample of CAA related cerebral lobar hemorrhage, and it may contribute to the pathogenesis of cerebral hemorrhage.

cerebral amyloid angiopathy; cerebral hemorrhage; pathology, clinical

R597.2

A

0577-7402(2015)07-0530-05

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.07.04

2014-12-24；

2015-03-25)

(責(zé)任編輯：沈?qū)?

遼寧省科技攻關(guān)計劃(2013225089)；科技部重大新藥創(chuàng)制創(chuàng)新藥物研究開放技術(shù)平臺建設(shè)項目(2012ZX0903016-002)

李曉秋，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師。主要從事腦血管病、神經(jīng)康復(fù)方面的臨床工作

110840 沈陽 沈陽軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(李曉秋、陳會生)，心內(nèi)科(韓雅玲)

陳會生，E-mail：chszh@aliyun.com；韓雅玲，E-mail：hanyaling@263.net