二甲雙胍與2型糖尿病患者大腸癌發(fā)病風險關(guān)系的Meta分析

顏英，湯紹輝，黃秋燕，湯慧君

二甲雙胍與2型糖尿病患者大腸癌發(fā)病風險關(guān)系的Meta分析

顏英，湯紹輝，黃秋燕，湯慧君

目的系統(tǒng)評價二甲雙胍與2型糖尿病患者大腸癌發(fā)病風險之間的關(guān)系。方法檢索建庫至2014年11月PubMed、Embase、Medline、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫(VIP)中關(guān)于2型糖尿病患者使用二甲雙胍治療與大腸癌發(fā)病風險之間關(guān)系的隊列研究或病例對照研究，采用RevMan 5.2統(tǒng)計軟件進行Meta分析。采用Newcastle-Ottaua Scale (NOS)評分標準對納入文獻進行質(zhì)量評估。結(jié)果共11篇文獻符合納入標準，其中8篇為隊列研究，共包括12個研究，納入447 234例患者，另3篇為病例對照研究，納入24 032例患者。Meta分析結(jié)果如下：隊列研究合并結(jié)果顯示，與其他降糖藥物相比，二甲雙胍治療可使2型糖尿病患者大腸癌發(fā)病風險降低30%(RR=0.70，95%CI 0.58～0.85，P=0.0002)；病例對照研究合并結(jié)果顯示，2型糖尿病患者使用二甲雙胍治療可降低大腸癌發(fā)病風險(OR=0.78，95%CI 0.71～0.86，P<0.00001)。結(jié)論二甲雙胍治療可降低2型糖尿病患者罹患大腸癌的風險。

結(jié)直腸腫瘤；二甲雙胍；糖尿病，2型；Meta分析

大腸癌是一種常見的嚴重威脅人類生命健康的惡性腫瘤。全球大腸癌的發(fā)病率在男性位居惡性腫瘤的第4位，女性居第3位[1]。大腸癌發(fā)生的危險因素有高脂飲食、食物纖維攝入不足、遺傳因素、便秘史、其他癌癥家族史等。越來越多的研究表明，糖尿病可能是大腸癌發(fā)病的危險因素之一[2-3]。近年一些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可降低2型糖尿病患者大腸腫瘤的發(fā)病率[4-6]，但另一些研究對此持不同的意見，認為2型糖尿病患者使用二甲雙胍治療不能降低大腸癌的發(fā)病風險[7]。本研究對二甲雙胍與2型糖尿病患者大腸癌發(fā)病風險之間的關(guān)系進行系統(tǒng)評價，以期為臨床大腸癌的防治提供較可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 采用計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫。檢索語種為英文或中文。英文檢索詞：①“metformin” or “biguanides”or “antidiabetic” or “glucose-lowering” or “diabetes”；②“cancer” or “neoplasm”or “adenoma” or “polyp” or “tumor” or “malignancies”；③ “colorectal” or “colon” or “rectal” or “bowel”；④“risk” or “incidence”or “prevalence”。中文檢索詞：二甲雙胍、降糖藥、糖尿病、大腸癌、大腸腫瘤、結(jié)腸癌、直腸癌、風險。對綜述性文獻的參考文獻進行二次檢索。檢索時間為建庫至2014年11月。

1.2 文獻的納入和排除標準 納入標準：①國內(nèi)外已公開發(fā)表的關(guān)于2型糖尿病患者使用二甲雙胍與大腸癌或大腸腺瘤(因為大腸腺瘤為大腸癌前期病變)關(guān)系的原始文獻，研究文獻為全文，語種為中文或英文；②各研究的目的、統(tǒng)計學(xué)方法相似，文獻數(shù)據(jù)齊全；③研究類型包括隊列研究和病例對照研究，隊列研究中觀察組為使用二甲雙胍治療者，對照組為使用其他降糖藥物(包括磺脲類、噻唑烷二酮類、胰島素或者其他藥物聯(lián)合)治療者，病例對照研究中病例組為2型糖尿病合并大腸癌患者，對照組為2型糖尿病患者，暴露因素為使用二甲雙胍治療。排除標準：①研究設(shè)計缺陷，提供數(shù)據(jù)不全；②暴露因素為其他降糖藥物，未評價二甲雙胍與大腸癌的關(guān)系；③摘要、綜述、重復(fù)報告。

1.3 數(shù)據(jù)提取及文獻質(zhì)量評價 由兩名評價員根據(jù)納入及排除標準獨立進行計算機檢索、閱讀篩選文獻，然后進行交叉核對，如有分歧則向第三方咨詢并討論取得最終一致。非隨機對照研究采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)評分標準進行質(zhì)量評估[8]。主要從研究對象的選擇、可比性、結(jié)果或暴露三個方面評價文獻質(zhì)量。由2位評價員獨立進行，一般至少5分方可被納入進行Meta分析，最高分為9分，≥7分為高質(zhì)量文獻。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.2軟件進行薈萃分析。在效應(yīng)量分析時，所有結(jié)局指標均為二分類變量，隊列研究采用RR值及95%CI表示，病例對照研究采用OR值和95%CI表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Mate分析前，先對納入的各研究效應(yīng)量進行統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性分析，采用χ2檢驗判定，若P>0.05，表示各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行合并分析；若P<0.05表示各研究間有顯著異質(zhì)性，則盡量尋找異質(zhì)性原因，并嘗試用亞組分析解釋異質(zhì)性，若仍無法解釋，則采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。對每一個結(jié)局匯總指標均進行敏感性分析。采用漏斗圖檢測是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻篩選過程 通過制定的檢索策略初篩共獲得1851篇文獻，經(jīng)閱讀題目和摘要后排除1824篇，進一步閱讀全文后排除16篇，最后符合標準的文獻為11篇。

2.2 納入文獻特征及質(zhì)量評分 納入的11篇文獻共15個研究，其中隊列研究12個，病例對照研究3個，文獻特征見表1、2。11篇研究的NOS評分均為8～9分(表3)。

表1 納入隊列研究的基本情況Tab.1 Basic data of the included cohort studies

2.3 Meta分析結(jié)果 根據(jù)納入研究的類型，分為隊列研究組及病例對照研究組。8篇隊列研究論文共包括12個研究，共447 234例患者，各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，與其他降糖藥物相比，二甲雙胍治療可使2型糖尿病患者大腸癌的發(fā)病風險降低30%(RR=0.70，95%CI 0.58～0.85，P=0.0002，圖1)。3篇病例對照研究中，共24 032例患者，各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，大腸癌組服用二甲雙胍治療的比例明顯低于對照組(OR=0.78，95%CI 0.71～0.86，P<0.00001，圖2)。

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚的評估 針對每一結(jié)局指標分別用固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果基本一致；對納入文獻超過2篇的結(jié)局指標，去除最大值或最小值后匯總結(jié)局基本一致，提示本研究結(jié)果可靠。對納入的隊列研究及病例對照研究分別進行漏斗圖分析，結(jié)果顯示圖形基本對稱，表明無明顯發(fā)表偏倚(圖3、4)。

表2 納入病例對照研究的基本情況Tab.2 Basic data of the included case-control studies

表3 納入文獻的NOS評分Tab.3 Quality assessment of referred literatures according to the Newcastle-Ottawa scale

3 討 論

糖尿病和大腸癌作為兩種常見的疾病有許多共同的危險因素。Lee等[12]通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者使用二甲雙胍可以降低結(jié)直腸癌、肝癌及胰腺癌等惡性腫瘤的發(fā)生率。二甲雙胍在惡性腫瘤中的作用引起了極大關(guān)注[17]，吸引了很多研究者對其作用機制進行深入的研究和探討。

圖1 二甲雙胍與大腸癌發(fā)病關(guān)系的Meta分析森林圖Fig.1 Forest plot of cohort studies in evaluating the effect of metformin on colorectal cancer

圖2 二甲雙胍與大腸癌發(fā)病關(guān)系的Meta分析森林圖Fig.2 Forest plot of case-control studies in evaluating the effect of metformin on colorectal cancer

圖3 12個隊列研究發(fā)表偏倚的漏斗圖Fig.3 Funnel plot of publication bias by 12 cohort studies

圖4 3篇病例對照研究發(fā)表偏倚的漏斗圖Fig.4 Funnel plot of publication bias by 3 case-control studies

二甲雙胍是2型糖尿病的一線治療藥物，主要通過活化AMPK通路減少肝臟糖異生，同時促進脂肪和肌肉組織對葡萄糖的攝取，從而達到降低血糖的作用。AMPK不僅是細胞代謝的關(guān)鍵分子，同時還可通過負調(diào)控mTOR信號途徑，起到抑制多種腫瘤細胞蛋白質(zhì)合成與增殖的作用[18]。二甲雙胍活化AMPK后，使p53磷酸化，導(dǎo)致p53蛋白積聚，增加細胞周期相關(guān)蛋白激酶抑制劑p21的表達，阻滯腫瘤細胞周期[19]。朱智峰等[20]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠抑制人結(jié)腸癌細胞株SW480的增殖，使G0/G1期細胞周期阻滯，促進細胞凋亡，其機制可能與上調(diào)及下調(diào)某些細胞周期、凋亡相關(guān)基因的mRNA表達有關(guān)。2010年，Zhang等[21]通過對108 161例2型糖尿病患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍治療可以顯著降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率。但是，二甲雙胍與大腸癌發(fā)生的關(guān)系仍存在爭議。2012年Bodmer等[7]的一項病例對照研究顯示，2型糖尿病患者口服二甲雙胍治療可能不影響大腸癌的發(fā)病風險。我們詳細分析了Zhang等[21]的Meta分析，發(fā)現(xiàn)該研究存在一些缺陷：第一，納入的研究文獻偏少(2篇病例對照研究及3篇隊列研究)，并且將隊列研究和病例對照研究兩種完全不同類型的研究合并在一起進行Meta分析，因此結(jié)果值得商榷；第二，對納入的文獻未進行質(zhì)量評價；第三，該論文納入的Yang等[22]及Chung等[23]的2篇文獻為評價胰島素與2型糖尿病患者大腸癌發(fā)病風險之間的關(guān)系，根本未提及二甲雙胍，故不能納入其Meta分析中進行統(tǒng)計分析；第四，該文納入的Currie等[24]的研究中原文未給出可計算RR值的原始數(shù)據(jù)，而該Meta分析將其進行合并，如何獲取原始數(shù)據(jù)得出結(jié)果不得而知，故該結(jié)果存在可疑之處。

本研究首先排除了Zhang等[21]Meta分析中不符合納入標準的3篇文獻，最終共納入了11篇文獻，包括12個隊列研究和3個病例對照研究，NOS評分≥8分，均為高質(zhì)量研究。隊列研究合并結(jié)果顯示，口服二甲雙胍治療可使2型糖尿病患者大腸癌的發(fā)病風險降低30%，敏感性分析顯示結(jié)果仍然保持穩(wěn)定；病例對照研究合并結(jié)果也顯示二甲雙胍治療可降低2型糖尿病患者大腸癌的發(fā)生風險。這些結(jié)果提示，在2型糖尿病患者中選用二甲雙胍治療，一方面可以發(fā)揮其卓越的降血糖效果，另一方面有可能預(yù)防或降低這類患者患大腸癌的風險，以改善其生存質(zhì)量。不過，本研究尚存在一些不足之處：一些研究未提供詳細的年齡、性別、二甲雙胍治療的劑量和持續(xù)時間等資料。盡管如此，本研究仍是一個納入文獻較多且文獻質(zhì)量較高的Meta分析，所得出的結(jié)論對于臨床上大腸癌的防治有較重要的指導(dǎo)意義。期待進一步的基礎(chǔ)研究及大樣本、前瞻性的高質(zhì)量臨床試驗，以更全面評價二甲雙胍的抗大腸癌作用。

[1]Center MM, Jemal A, Ward E. International trends in colorectal cancer incidence rates[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2009, 18(6):1688-1694.

[2]Brauer PM, Mckeown WGE. Familial aggregation of diabetes and hypertension in a case-control study of colorectal neoplasia[J]. Am J Epidemiol, 2002, 8(156):702-713.

[3]Inoue M, Iwasaki M, Otani T,et al. Diabetes mellitus and the risk of cancer results from a large-scale population-based cohort study in Japan[J]. Arch Intern Med, 2006, 166(17):1871-1877.

[4]Libby G, Donnelly LA, Donnan PT,et al. New user of metformin are at low risk of incident cancer:a cohort study among people with type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2009, 32(9):1620-1625.

[5]Tseng CH. Diabetes, metformin use, and colon cancer:a population-based cohort study in Taiwan[J]. Eur J Endocrinol, 2012, 167(3):409-416.

[6]Ruiter R, Visser LE, van Herk-Sukel MP,et al. Lower risk of cancer in patients on metformin in comparison with those on sulfonylurea derivatives:results from a large population-based follow-up study[J]. Diabetes Care, 2012, 35(1):119-124.

[7]Bodmer M, Becker C, Meier C,et al. Use of metformin is not associated with a decreased risk of colorectal cancer:a casecontrol analysis[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2012, 21(2):280-286.

[8]Schoenleber SJ, Kurtz DM, Talwalkar JA,et al. Prognostic role of vascular endothelial growth factor in hepatocellular carcinoma:systematic review and meta-analysis[J]. Br J Cancer, 2009, 100(9):1385-1392.

[9]Cho YH, Ko BM, Kim SH,et al. Does metformin affect the incidence of colonic polyps and adenomas in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Intest Res, 2014, 12(2):139-145.

[10]Hsieh MC, LeeTC, ChengSM,et al. The influence of type 2 diabetes and glucose-lowering therapies on cancer risk in the Taiwanese[J]. Exp Diabetes Res, 2012, 2012:413782.

[11]Van Staa TP, Patel D, Gallagher AM,et al. Glucose-lowering agents and the patterns of risk for cancer:a study with the general practice research database and secondary care date[J]. Diabetologia, 2012, 55(3):654-665.

[12]Lee MS, Hsu CC, Wahlqvist ML,et al. Type 2 diabetes increases and metformin reduces total, colorectal, liver and pancreatic cancer incidences in Taiwanese:a representative population prospective cohort study of 800,000 individuals[J]. BMC Cancer, 2011, 11:20.

[13]Home PD, Kahn SE, Jones NP,et al. Experience of malignancies with oral glucose-lowering drugs in the randomized controlled ADOPT(a diabetes outcome progression trial) and RECORD (rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes and regulation of glycaemia in diabetes) clinical trials[J]. Diabetologia, 2010, 53(9):1838-1845.

[14]Libby G, Donnelly LA, Donnan PT,et al. New use of metformin are at low risk of incident cancer:a cohort study among people with type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2009, 32(9):1620-1625.

[15]Cardel M, Jensen SM, Pottegard A,et al. Long-term use of metformin and colorec tal cancer risk in type Ⅱ diabetics:apopulation-based case-control study[J]. Cancer Med, 2014, 3(5):1458-1466.

[16]Smiechowski B, Azoulay L, Yin H,et al. The use of metformin and colorectal cancer incidence in patients with type Ⅱ diabetes mellitus[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2013, 22(10):1877-1883.

[17]Lai CJ, Qu HH, Guo XY,et al. The effect of Metformin on the migration and invasion of renal cell carcinoma cellsin vitroand its mechanism[J]. J Shandong Univ (Health Sci), 2014, 52(2):29-32. [來成軍, 曲紅華, 郭曉宇, 等. 二甲雙胍對腎癌786-O細胞遷移和侵襲的影響[J]. 山東大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版), 2014, 52(2):29-32.]

[18]Vazquez-Martin A, Oliveras-Ferraro C, Menendez JA. The antidiabetic drug metformin suppresses HER2 (erbB-2) oncoprotein overexpressionviainhibition of the mTOR effector p70S6K1 in human breast carcinoma cells[J]. Cell Cycle, 2009, 8(1):88-96.

[19]Jones RG, Plas DR, Kubek S,et al. AMP-activated protein kinase induces a p53-dependent metabolic checkpoint[J]. Mol Cell, 2005, 18(3):283-293.

[20]Zhu ZF, Liang LL. Effects of metformin on proliferation, cell cycle and apoptosis in colon carcinoma cell[J]. J Chin Med Univ, 2012, 41(2):115-119. [朱智峰, 梁琳瑯. 二甲雙胍對結(jié)腸癌細胞增殖、周期及凋亡的影響[J]. 中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2012, 41(2):115-119.

[21]Zhang ZJ, Zheng ZJ, Kan H,et al. Reduced risk of colorectal cancer with metformin therapy in patients with type 2 diabetes:a meta-analysis[J]. Diabetes Care, 2011, 34(10):2323-2328.

[22]Yang YX, Hennssy S, Lewis JD. Insulin therapy and colorectal cancer risk among type 2 diabetes mellitus patients[J]. Gastroenterology, 2004, 127(4):1044-1050.

[23]Chung YW, Han DS, Park KH,et al. Insulin therapy and colorectal adenoma risk among patients with Type 2 diabetes mellitus:a case-control study in Korea[J]. Dis Colon Rectum, 2008, 51(5):593-597.

[24]Currie CJ, Poole CD, Gale EA. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes[J]. Diabetologia, 2009, 52(9):1766-1777.

Metformin as a risk factor of pathogenesis of colorectal cancer in type 2 diabetes patients:a Metaanalysis

YAN Ying, TANG Shao-hui*, HUANG Qiu-yan, TANG Hui-jun
Department of Gastroenterology, First Affiliated Hospital of Jinan University, Guangzhou 510630, China
*< class="emphasis_italic">Corresponding author, E-mail: tangshaohui205@163.com

, E-mail: tangshaohui205@163.com

ObjectiveTo evaluate the association between metformin therapy and the risk of pathogenesis of colorectal cancer in patients with type 2 diabetes.MethodsPubMed, Embase, Medline, the Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang Digital Journal Full-text Database, and database for Chinese Technical Periodicals (VIP) till Nov. 2014 were searched for the cohort studies and case-control studies in evaluating the effect of metformin on colorectal cancer. A meta-analysis was performed using Rev Man5.2 software. The quality assessment of included studies was evaluated according to the Newcastle-Ottawa scale (NOS).ResultsA total of 11 original articles met the inclusion criteria, 8 of them were articles with cohort studies including 12 subgroup studies with 447 234 subjects, and the other 3 case-control studies with 24 032 subjects. Metaanalysis of cohort studies showed that metformin therapy reduced the risk of pathogenesis of colorectal cancer by 30% in type 2 diabetes patients compared with those with other oral glucose-lowering drugs (RR=0.70, 95%CI:0.58-0.85,P=0.0002). The results from the case-control studies showed that metformin therapy may be associated with a reduced risk of colorectal cancer in patients with type 2 diabetes (OR=0.78, 95%CI:0.71-0.86,P<0.00001).ConclusionMetformin therapy can lower the risk of pathogenesis of colorectal cancer in patients with type 2 diabetes.

colorectal neoplasms; metformin; diabetes mellitus, type 2; meta-analysis

R587.1；R735.34

A

0577-7402(2015)07-0582-05

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.07.14

2015-02-21；

2015-06-18)

(責任編輯：熊曉然)

顏英，碩士研究生。主要從事消化系統(tǒng)疾病的臨床工作

510630 廣州 暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(顏英、湯紹輝、黃秋燕、湯慧君)

湯紹輝，E-mail：tangshaohui205@163.com