卡波姆水凝膠的處方篩選與質(zhì)量考察*

鄭增娟，李志韌，馮占芹，張維芬

(1.濰坊醫(yī)學(xué)院藥劑學(xué)教研室，濰坊 261053；2.解放軍第二炮兵總醫(yī)院口腔科，北京 100088)

卡波姆水凝膠的處方篩選與質(zhì)量考察*

鄭增娟1，李志韌2，馮占芹1，張維芬1

(1.濰坊醫(yī)學(xué)院藥劑學(xué)教研室，濰坊 261053；2.解放軍第二炮兵總醫(yī)院口腔科，北京 100088)

目的 篩選卡波姆水凝膠的處方并進(jìn)行質(zhì)量觀察。方法 采用單因素實(shí)驗(yàn)篩選處方，酸堿法制備水凝膠，并通過(guò)外觀性狀、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)、酸堿度實(shí)驗(yàn)、黏度測(cè)定、刺激性實(shí)驗(yàn)及抑菌性實(shí)驗(yàn)等考察該制劑的質(zhì)量。結(jié)果 按用水量100 mL計(jì)算，優(yōu)選處方中各組分的質(zhì)量比為卡波姆941：羥苯乙酯：苯氧乙醇：丙二醇：丙三醇：三乙醇胺=0.3：0.2：6.0：6.0：6.0：1.2。樣品外觀澄清透明，理化性質(zhì)穩(wěn)定，母液及稀釋液的pH分別為(6.380±0.053)和(6.710±0.017)，母液動(dòng)力黏度為(21.23±0.31) Pa·s，相對(duì)密度為(1.016±0.012) g·(cm3)-1，對(duì)皮膚無(wú)刺激性，對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌及銅綠假單胞菌均有較好抑制效果。結(jié)論 該實(shí)驗(yàn)篩選的卡波姆水凝膠可作為滅菌型醫(yī)用耦合劑應(yīng)用于臨床超聲診斷。

卡波姆；水凝膠；單因素實(shí)驗(yàn)；酸堿法；質(zhì)量觀察

隨著超聲診斷儀的發(fā)展和超聲探頭要求的提高，水溶性耦合劑逐漸取代油溶性耦合劑，以羧甲基纖維素等水溶性基質(zhì)研制的耦合劑，在超聲波的作用下會(huì)降解形成游離自由基，導(dǎo)致產(chǎn)品穩(wěn)定性下降，影響圖像質(zhì)量。另外，由于其聲學(xué)特性欠合理、刺激皮膚、損壞探頭、臟污衣物及不易清除等一系列缺陷，大多已被淘汰，尋找新型的水溶性高分子材料成為關(guān)鍵所在[1-4]。高分子化合物卡波姆為優(yōu)良的水溶性凝膠基質(zhì)，是丙烯酸與丙烯基蔗糖交聯(lián)的高分子聚合物，分子內(nèi)含有大量羧酸基團(tuán)，易與氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、三乙醇胺等反應(yīng)生成樹脂鹽，當(dāng)調(diào)節(jié)pH至中性范圍時(shí)，黏度增大形成半透明的凝膠，達(dá)到臨床超聲所要求的優(yōu)異導(dǎo)聲性能及黏度，且不損傷超聲探頭，易于涂布于皮膚，無(wú)刺激性、過(guò)敏性，易于清除不污染衣物[5-7]。筆者在本實(shí)驗(yàn)中制備滅菌型卡波姆水性凝膠基質(zhì)，采用單因素實(shí)驗(yàn)研究處方參數(shù)，考察基本特性，為轉(zhuǎn)化成介入性耦合劑提供理論依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 電子分析天平(瑞士梅特勒儀器公司)，數(shù)字酸度計(jì)(上海虹益儀器儀表有限公司)，102型電熱式恒溫干燥箱(山東濰坊醫(yī)療器械廠)，HH-2數(shù)顯恒溫水浴鍋(江蘇省金壇市榮華儀器制造有限公司)，1-14小型臺(tái)式離心機(jī)(德國(guó)Sigma公司)，NDJ-1旋轉(zhuǎn)式黏度計(jì)(上海雷韻實(shí)驗(yàn)儀器制造有限公司)。

1.2 試藥 卡波姆941(廊坊聚通化工有限公司，批號(hào)：20110416)，苯氧乙醇(天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所，批號(hào)：20100115，AR級(jí))，羥苯乙酯(上海展云化工有限公司，批號(hào)：1108209，AR級(jí))，丙二醇(天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)：20100626，AR級(jí))，丙三醇(天津市永大化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)：20100205，AR級(jí))，三乙醇胺(萊陽(yáng)經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)精細(xì)化工廠，批號(hào)：20100926，AR級(jí))，氫氧化鈉(天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)：20101026，AR級(jí))，硝酸鉀(天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)：20110228，AR級(jí))，苯甲酸鈉(天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所，批號(hào)：20101007，AR級(jí))，三氯生(天津網(wǎng)日化工科技有限公司，批號(hào)：20120108，純度：99.8%)，慶大霉素(上海撫生實(shí)業(yè)有限公司，批號(hào)：20110318，含量：98%)，殼聚糖季銨鹽(自制，批號(hào)：20110523)。

2 處方與制備

2.1 制備工藝 參照文獻(xiàn)[8]。稱取卡波姆941，均勻撒于水面上(總用水量80%)，靜置過(guò)夜，使之充分溶脹，用稀鹽酸調(diào)pH約2.3，作為A液；將抑菌劑溶解并與保濕劑混合均勻，作為B液；將B液緩慢加入A液，朝同一方向攪拌，并補(bǔ)水至全量，最后用中和劑調(diào)節(jié)pH到6～8，攪拌均勻，即得。

2.2 單因素實(shí)驗(yàn)考察 在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中僅改變某一組分或用量，而其他組分及用量保持不變，各處方均以總用水量為100 mL，按照質(zhì)量百分比(g/100 mL)計(jì)算。

2.2.1 水溶性基質(zhì)選擇 水溶性基質(zhì)是水凝膠劑中的重要組成部分，本實(shí)驗(yàn)選用卡波姆941為水溶性基質(zhì)，考察濃度0.2%，0.3%，0.5%，0.8%。結(jié)果表明所制備樣品外觀均澄清透明，而且隨卡波姆濃度的增加樣品的黏度增加。濃度為0.2%制備的凝膠劑太稀薄，涂布皮膚時(shí)易于流動(dòng)；濃度為0.5%，0.8%制備的凝膠劑太黏稠，難于涂展均勻。因此，從超聲診斷時(shí)所需凝膠劑的黏度及涂展性考慮，確定卡波姆941用量為0.3%。

2.2.2 保濕劑選擇 由于貯藏或包裝不嚴(yán)密，凝膠劑會(huì)出現(xiàn)硬化，形成干膠團(tuán)而不易涂展，影響探頭導(dǎo)聲，因此需加入保濕劑，保持凝膠含水量，維持制劑穩(wěn)定性。目前以生物相容性好和生物可降解的丙二醇、丙三醇和聚乙二醇等應(yīng)用較多[5]。預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明聯(lián)合應(yīng)用丙二醇和丙三醇制得的凝膠劑涂于皮膚上時(shí)，保濕效果比單獨(dú)應(yīng)用任一組分效果好，而且它們又可作為混合溶媒，溶解抑菌劑，最終確定丙二醇和丙三醇用量均為6%。

2.2.3 pH調(diào)節(jié)劑選擇 正常皮膚表面pH為5.5～7.0，為避免刺激性和保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，可參照外用藥物制劑將pH定為6.0～8.0[9]。由于卡波姆為一種聚丙烯酸化合物，含有大量游離羧基，具有一定酸性。當(dāng)pH>4時(shí)，其羧基開始解離，聚合物溶脹，黏度增加，pH為8時(shí)，解離基本完成，黏度最大。因此在制備凝膠過(guò)程中需加入中和劑，調(diào)節(jié)凝膠劑黏度，維持pH近中性，減少對(duì)皮膚的刺激[5]。常用堿性中和劑為三乙醇胺、氫氧化鈉、氨水，因氨水濃度不易控制，對(duì)配制人員有刺激性，故選用三乙醇胺或氫氧化鈉。實(shí)驗(yàn)表明，用三乙醇胺比氫氧化鈉調(diào)節(jié)酸堿度的凝膠劑較細(xì)膩，確定三乙醇胺用量為1.2%。

2.2.4 抑菌劑選擇 凝膠劑是一種半固體制劑，易受微生物污染，尤其在潮濕環(huán)境中，加入適量抑菌劑，對(duì)醫(yī)用超聲探頭及被檢查者的皮膚有明顯的消毒殺菌作用。本實(shí)驗(yàn)以有效殺滅金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和銅綠假單胞菌為主要指標(biāo)，以得到澄清透明的凝膠劑來(lái)篩選抑菌劑的類型及用量，總用水量為100 mL，各處方組成見表1。抑菌實(shí)驗(yàn)采用紙片法，觀察濾紙圓片周圍抑菌圈的有無(wú)及大小。先從抑菌性考慮，抑菌環(huán)越大表明抑菌效果越好。由圖1看出處方A對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌的抑菌效果最好，但處方A為白色凝膠，不符合要求；處方B出現(xiàn)大量白色不溶物，且不成凝膠，故未進(jìn)行抑菌實(shí)驗(yàn)。處方C、D、E有白色絮狀可見異物，處方G、H、R不透明，不符合要求；處方I對(duì)3種細(xì)菌均無(wú)抑菌圈的產(chǎn)生，故無(wú)抑菌性。處方N為透明凝膠，但抑菌性不如處方F。以得到澄清透明的凝膠劑為考察指標(biāo)，隨著羥苯乙酯用量的增加抑菌性隨之增加，但凝膠劑外觀不透明，當(dāng)用量≤0.2%時(shí)所制得凝膠劑為無(wú)色透明，故確定羥苯乙酯用量為0.2%。另外聯(lián)合應(yīng)用苯氧乙醇時(shí)抑菌效果更佳，故僅處方F符合要求。

在已得到外觀澄清透明的水凝膠前提下，為提高同時(shí)殺滅金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和銅綠假單胞菌的效果，對(duì)處方F進(jìn)行改進(jìn)，在羥苯乙酯用量0.2%情況下，增加苯氧乙醇的用量，并考察其與第3種抑菌劑合用情況。按照表2將處方1～6制備凝膠劑，結(jié)果處方3不形成凝膠，產(chǎn)生白色物質(zhì)，故未進(jìn)行抑菌實(shí)驗(yàn)。對(duì)其余處方進(jìn)行抑菌性實(shí)驗(yàn)，其抑菌效果見圖2，對(duì)金黃色葡萄球菌的抑菌效果5>4>2>6>1；對(duì)大腸埃希菌的抑菌效果5>2>4>6>1；對(duì)銅綠假單胞菌的抑菌效果2>5>4>6>1。綜合各處方，處方5雖然抑菌最佳但不澄明，故處方2最符合要求，此處方中羥苯乙酯和苯氧乙醇聯(lián)合使用作為抑菌劑，在達(dá)到滅菌要求的前提下，用量分別為0.2%和6.0%。

表1 單因素實(shí)驗(yàn)篩選抑菌劑的處方組成

A.金黃色葡萄球菌；B.大腸埃希菌；C.銅綠假單胞菌

表2 單因素實(shí)驗(yàn)篩選改進(jìn)處方的抑菌劑

A.金黃色葡萄球菌；B.大腸埃希菌；C.銅綠假單胞菌

2.3 優(yōu)化處方 本實(shí)驗(yàn)采用單因素實(shí)驗(yàn)優(yōu)化卡波姆凝膠劑的處方，以總用水量為100 mL計(jì)算，各種組分質(zhì)量比分別為卡波姆941：羥苯乙酯：苯氧乙醇：丙二醇：丙三醇：三乙醇胺=0.3：0.2：6.0：6.0：6.0：1.2。最優(yōu)處方按照制備工藝制得卡波姆水凝膠劑于4 ℃貯存，備用。

3 質(zhì)量觀察

3.1 聲學(xué)特性 水溶性凝膠劑作為醫(yī)用耦合劑導(dǎo)聲介質(zhì)，其聲學(xué)特性最為重要。因人體軟組織平均聲速為1 540 m·s-1，平均密度為1.016 g·(cm3)-1，聲阻抗為1.59×106Pa·s·m-1，故反映聲學(xué)特性的3項(xiàng)指標(biāo)可定為：聲速1 540～1 650 m·s-1，聲阻抗(1.50～1.70)×106Pa·s·m-1，聲衰減<0.05 dB·cm-1·MHz-1。經(jīng)測(cè)定本品聲速為1 581 m·s-1，聲阻抗為1.58×106Pa·s·m-1，聲衰減為0.02 dB·cm-1·MHz-1，符合要求[9]。

3.2 外觀 超聲耦合劑應(yīng)為無(wú)色或淺色透明或半透明的水溶性凝膠，不含氣泡，無(wú)不溶性可見異物。通過(guò)肉眼觀察所制備凝膠劑的外觀質(zhì)地細(xì)膩，無(wú)色，均勻透明，氣泡較少，且具有醇香味，符合要求。

3.3 pH 為避免皮膚刺激性和降低對(duì)超聲探頭的腐蝕性，保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，參照外用藥物制劑將耦合劑pH定為6.0～8.0。按照《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版規(guī)定酸堿度測(cè)定法用pH計(jì)測(cè)定[10]。新鮮制備的凝膠劑pH為6.380±0.053。另外取樣品10 g 置燒杯中加純化水50 mL溶解、稀釋，攪拌均勻后測(cè)得pH為6.710±0.017，可見母液與稀釋液的pH相差不大，且在6.0～8.0之間，符合要求。

3.4 動(dòng)力黏度 水凝膠型耦合劑屬非牛頓流體，其表觀黏度隨切變速度和時(shí)間的改變而變化?？疾斐曬詈蟿┓€(wěn)定性的重要參數(shù)是黏度，通常黏度在15.0～25.0 Pa·s時(shí)既易于在皮膚上涂展又易流淌的要求。按照《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版規(guī)定的黏度測(cè)定法用旋轉(zhuǎn)式黏度計(jì)測(cè)定，得到新鮮制備水凝膠劑的黏度為(21.23± 0.31) Pa·s，黏度適宜，符合要求[10]。

3.5 相對(duì)密度 密度可通過(guò)聲阻抗率影響耦合劑的聲學(xué)特性，宜控制在1.01～1.05 g·(cm3)-1，按照《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版規(guī)定的密度法測(cè)得本品相對(duì)密度為(1.016±0.012) g·(cm3)-1，符合要求[10]。

3.6 穩(wěn)定性考察 超聲耦合劑在正常的貯存條件下(-10～40 ℃)，2年內(nèi)不應(yīng)出現(xiàn)霉變、液化、沉淀和分層。取3批樣品各10 g置于離心管中，以3 000 r·min-1(r=1 cm)離心30 min，離心后樣品無(wú)分層現(xiàn)象，仍均勻透明。另取3批樣品分別進(jìn)行高溫(60 ℃)、高濕(25 ℃，相對(duì)濕度92.5%)、光照(4 500±500) Lx的影響因素實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明樣品均勻無(wú)色透明、氣泡減少、水分含量變化較小，表明產(chǎn)品理化性質(zhì)穩(wěn)定，符合要求。

3.7 微生物指標(biāo) 按照《藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》的規(guī)定，細(xì)菌總數(shù)應(yīng)控制在≤1 000個(gè)·g-1，不得檢出銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌。按照《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版規(guī)定的微生物限度檢查法，本品細(xì)菌總數(shù)為234個(gè)·g-1，未檢出銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌，符合要求。

3.8 皮膚刺激實(shí)驗(yàn) 按照衛(wèi)生部《新藥(西藥)臨床前研究指導(dǎo)原則匯編》中《皮膚刺激實(shí)驗(yàn)》項(xiàng)下規(guī)定的方法實(shí)驗(yàn)，應(yīng)無(wú)刺激性。取新西蘭家兔3只，體質(zhì)量2.2～2.5 kg，在背部?jī)蓚?cè)剃毛，大小均為4 cm × 3 cm，75%乙醇擦凈后檢查無(wú)損傷。休息24 h，以0.9%氯化鈉溶液為對(duì)照，各取2 g分別均勻涂抹于兩側(cè)剃毛部位，5 h后純化水沖凈，分別于1，12，24，48 h觀察。結(jié)果各家兔背部?jī)蓚?cè)脫毛處均未出現(xiàn)紅斑、水腫等異常反應(yīng)。另外取不同批次的樣品1.0 g，涂布于實(shí)驗(yàn)人員上臂及大腿內(nèi)側(cè)等柔軟的皮膚上，24 h后該部位皮膚無(wú)紅腫、瘙癢及其他變態(tài)反應(yīng)，且易于擦除、不油衣物[11-12]。

4 討論

以卡波姆為優(yōu)良水溶性基質(zhì)配制的凝膠劑作為醫(yī)用超聲耦合劑，用于驅(qū)除超聲探頭與人體組織之間的空氣，具有良好的黏合性、凝膠性和流動(dòng)性，且易涂展、無(wú)油膩性、對(duì)皮膚和黏膜無(wú)過(guò)敏性、與活組織生物相容性好、易降解和排除等優(yōu)點(diǎn)[5，13]。但是以卡波姆為基質(zhì)制備的水凝膠為非牛頓流體，黏度易受到其型號(hào)、用量的影響，還可能受到外界因素pH、離子強(qiáng)度、溫度、相對(duì)濕度和光照的影響[14]。隨著季節(jié)溫度升高、光照增強(qiáng)等，當(dāng)卡波姆用量為0.3%時(shí)制備的水凝膠可能變稀薄。因此需要根據(jù)不同季節(jié)及光線強(qiáng)度，適當(dāng)調(diào)整卡波姆用量，以符合超聲耦合劑的質(zhì)量要求。為盡可能減少外界因素造成的諸多不便，可將醫(yī)用耦合劑密封貯藏在陰涼條件下，現(xiàn)用現(xiàn)取，延長(zhǎng)使用期限。

羥苯乙酯主要用作食品、化妝品、醫(yī)藥的殺菌防腐劑，苯氧乙醇自身具有醇香味，在化妝品領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，對(duì)銅綠假單胞菌有較強(qiáng)的殺滅作用。本品在得到澄清透明凝膠劑的前提下，聯(lián)合應(yīng)用安全系數(shù)高和殺菌效果較好的0.2%羥苯乙酯和6.0%苯氧乙醇，同時(shí)對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌均有較佳的抑菌效果，因此，本實(shí)驗(yàn)制備的卡波姆凝膠劑本質(zhì)上為一種滅菌型醫(yī)用超聲耦合劑，既能滿足超聲檢查治療需要的凝膠條件要求，又能解決傳統(tǒng)耦合劑無(wú)殺菌滅菌功能，利于防止醫(yī)源性交叉感染，提高患者和醫(yī)務(wù)工作者的使用順應(yīng)性，加之卡波姆自身具有優(yōu)良的生物相容性和生物降解性，可使其從非介入性耦合劑轉(zhuǎn)化成介入性耦合劑，拓寬臨床使用領(lǐng)域。

本研究?jī)H將卡波姆水凝膠劑進(jìn)行了非介入性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，如果進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成介入性醫(yī)用超聲耦合劑，還有待于完成動(dòng)物體內(nèi)介入性評(píng)價(jià)，開展臨床實(shí)驗(yàn)的安全性和有效性評(píng)價(jià)。

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Formula Optimization and Quality Observation of Carbomer Hydrogel

ZHENG Zengjuan1, LI Zhiren2, FENG Zhanqin1, ZHANG Weifen1

(1.DepartmentofPharmaceutics,WeifangMedicalUniversity,Weifang261053,China; 2.DepartmentofStomatology，theSecondArtilleryGeneralHospitalofChinesePeople’sLiberationArmy,Beijing100088,China)

Objective To optimize the formulation of carbomer hydrogel and observe its qualities. Methods The optimal formula of hydrogel was screened by single factor test and prepared by acid-base methods.Quality of the formula was assessed by observation of appearance, stability test, pH test, viscosity determination, irritating test and bacteriostatic experiment, etc. Results According to 100 mL of total distilled water, the proportion by weight of carbomer 941, ethylparaben, phenoxy ethanol, propylene glycol, glycerin, and triethanolamine was equal to 0.3：0.2：6.0：6.0：6.0：1.2 in the optimized hydrogel formula.The sample was clear and transparent with stability.The pH value of fresh preparation and diluted carbomer gels was (6.380±0.053) and (6.710±0.017), respectively without irritation and allergic reaction.The viscosity and density of hydrogel were (21.23±0.31) Pa·s and (1.016±0.012) g·(cm3)-1, and it was nonirritating to skin, so that it could easily be spread on the skins.Furthermore, it could effectively inhibit the growth of staphylococcus aureus, escherichia coli and pseudomonas aeruginosa. Conclusion Carbomer hydrogel can be formulated successfully, which would be widely used as sterilized medical coupling agents in clinical ultrasonography.

Carbomer; Hydrogel; Single factor test; Acid-base method; Quality observation

2014-02-16

2014-05-05

*山東省科技攻關(guān)項(xiàng)目(2012YD 18063)；山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2013-241)；山東省濰坊市科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(201302090)

鄭增娟(1977-)，女，山東諸城人，講師，碩士，研究方向：藥物制劑。電話：0536-8462490，E-mail：zhengzengj@163.com。

張維芬(1966-)，女，山東昌邑人，教授，碩士生導(dǎo)師，博士，研究方向：藥物制劑。電話：0536-8462490，E-mail：zwf212@126.com。

R943

B

1004-0781(2015)02-0244-05

DOI 10.3870/yydb.2015.02.028