“做中國的臨床科學家”

李燕燕

辣椒素能有效改善代謝及降低血壓——這是祝之明團隊歷經(jīng)十余年研究出的成果。

2015年1月9日上午，人民大會堂，國家科學技術(shù)獎勵大會的現(xiàn)場掌聲雷動，鎂光燈閃動。那個長長的、聽起來讓“外行”頗有些費解的成果名稱，其實質(zhì)卻非?！坝H民”。就是這項成果榮獲了當年的國家自然科學二等獎，也是2014年度全軍獲得的唯一一項國家自然科學獎。

走下領(lǐng)獎臺，面對采訪鏡頭，課題牽頭人、第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院高血壓內(nèi)分泌科主任、教授祝之明，告訴前來的記者：“一項成果的誕生，其前前后后絕對是一項系統(tǒng)工程——多年的積淀，許多人的心血和付出，黨委領(lǐng)導的支持，老專家老教授的幫助?？磕硞€人單打獨斗是不可能的。如果一定要寫，就寫我們的學科，我們的團隊?！?/p>

帶著這樣一位低調(diào)而嚴謹?shù)膶＜业亩?，也懷揣幾分好奇，我在一個周五的下午，走進了這個學科和團隊。采訪的地點是在大坪醫(yī)院高血壓內(nèi)分泌科的一間醫(yī)生辦公室。推開門，只見屋里已坐了約十名醫(yī)護人員，他們都屬于這個團隊，雖然是不同的分工，但對這個團隊都有著共同的認知和理念。于是，采訪便從他們的了解和感知開始，他們的講述成為我寫作的主線。

我們來自不同的專業(yè)

翻閱手中的資料，我注意到，其實今天的大坪醫(yī)院高血壓內(nèi)分泌科是個相當年輕的科室。

第三軍醫(yī)大學的心血管研究始于六十年代，由全軍著名的心血管病專家李言讓教授首先開設(shè)了西南地區(qū)高血壓專科門診，并于1978年招收全國首批心血管（高血壓方向）的碩士研究生，并創(chuàng)建了高血壓實驗室。2000年，祝之明教授根據(jù)國外高血壓研究發(fā)展的趨勢和歐美國家同類學科設(shè)置的現(xiàn)狀，成立了由心血管、代謝內(nèi)分泌、腎臟和基礎(chǔ)研究等多學科人才組成的高血壓內(nèi)分泌科。我也同時注意到，這個科室伴隨學科建設(shè)的步伐，走得快而穩(wěn)?。嚎剖以谡Q生的當年獲批為重慶市高血壓研究所，2001年獲批為重慶市高血壓研究重點實驗室，也是國家教育部首批心血管病重點學科之一。2005年又成立了全軍高血壓及代謝病中心，是目前國內(nèi)唯一的將心血管病與代謝內(nèi)分泌病整合為一體的新型交叉學科。

“我們來自于不同的專業(yè)，但是在這里融為一體?！蹦咩y星教授的話打斷了我的思緒，把我拉回到現(xiàn)場的訪談中。

倪銀星從重慶醫(yī)科大學畢業(yè)，專業(yè)為內(nèi)分泌，2002年她從重醫(yī)來到這個科室?！爱敃r最擔心自己會不會被邊緣化，會不會被漠視?！睍r間一天天過去，她發(fā)現(xiàn)自己的擔心是多余的，學科帶頭人祝之明教授對科室所有人都一視同仁，尤其善于挖掘每個人的潛力，發(fā)揮每一個人的作用，使得這個新興的學科在“祥和”的氣氛下蓬勃發(fā)展。祝之明教授讓倪銀星負責臨床教學。合適的人在合適的地方，成就亦一點點凸顯。如今倪銀星已經(jīng)是總后育才銀獎獲得者、醫(yī)院優(yōu)秀的教學骨干、內(nèi)科教研室主任。

閆振成教授、劉道燕研究員、陳靜副教授、趙志鋼副教授、何洪波副教授和鐘健副教授……他們來自于腎內(nèi)科、內(nèi)分泌、心血管、病理生理等不同專業(yè)，紛紛匯集到這個學科。

“甚至包括護士科室主任，祝之明教授也要求‘一專多能。不僅要會護理，會做?？茩z查，還要會做實驗室的一些工作?！弊o理骨干楊艷說。

“對護理人才培養(yǎng)，科室一點不會含糊。在最忙的時候，依然讓我去四川華西醫(yī)學院學習，并取得‘傷口護理師的資質(zhì)?！弊o士長楊莉琴說。

聚攏人才，挖掘潛力，放手栽培。百川歸海，氣勢必宏。

經(jīng)過十余年的發(fā)展，目前，學科有高級職稱7人，國內(nèi)外客座教授8人，科室人員三十余人，主系列人員中80%以上均有博士以上學歷。近年來，培養(yǎng)博士后1名，博士15名，碩士21名，全國優(yōu)秀博士論文獲得者1名，全國優(yōu)秀博士論文提名獎1名，全軍優(yōu)秀博士論文獲得者3名，重慶市優(yōu)秀博士論文4名和碩士論文獲得者1名。

遠見、開放、靈動與仁愛

“高血壓、糖尿病是‘上游病，對應(yīng)著‘下游的心、腦、腎等靶器官損害，我們的學科以臨床問題為導向，把臨床的入口作為臨床的出口?！焙魏椴ǜ苯淌谡f。

我一直覺得“牽一發(fā)而動全身”的中國傳統(tǒng)諺語充滿著辯證思維，此刻，我感受到祝之明教授似乎也一直在用辯證的觀點指導自己，帶領(lǐng)這個學科、這個團隊前進。祝之明團隊的高血壓研究不再僅僅停留在高血壓本身，而是循著“高血壓、糖尿病和肥胖——代謝綜合征”這樣一條相互關(guān)聯(lián)的研究鏈進行，表面上看是針對“心血管代謝”，實際上他們把觸角伸向了胃腸道、甚至伸向了更加高級的大腦。

在趙志鋼教授的回憶中，科室是較早開展“糖尿病外周血管病介入治療”的，那時學術(shù)界的爭議頗多。祝之明教授鼓勵他放手去做，自己承擔了所有的風險和責任。事實證明，這樣的大膽和遠見，使得學科發(fā)展一點點被實踐所肯定，步入良性循環(huán)。目前，科室己獨立開展糖尿病合并復雜性外周血管?。êヒ韵?0厘米血管閉塞）的介入治療300余例，成功率達95%，使80%糖尿病足患者避免了截肢。

在“傳統(tǒng)”觀念上，內(nèi)科與外科的合作較少。幾年前，“胃轉(zhuǎn)流術(shù)”治療糖尿病的方法在國內(nèi)剛剛開展，祝之明便以敏銳的眼光盯住了這項外科新技術(shù)，從2010年起，主動與胃腸外科聯(lián)合，在醫(yī)院開展了這一手術(shù)，同時開展了臨床研究。

“多年來，在祝主任的帶領(lǐng)下，我們圍繞高血壓代謝病這一主線，不斷根據(jù)基礎(chǔ)研究的成果探索疾病的臨床實踐。我們團隊的每一個人，都有明確的目標，做事很有激情。”陳靜副教授說，“祝教授常常帶領(lǐng)我們研究一些學科‘跨界、‘交叉問題，因為在那里，往往埋藏著我們最需要的‘寶藏。比如，往‘辣椒素這類膳食因子研究方向走的時候，冷不丁就有一個新的火花迸現(xiàn)?！?/p>

“火花”迸現(xiàn)必須“抓住”，“抓住”要靠勇氣和實踐。

從研究熱通道TRPV1，即“辣椒素受體”和膳食辣椒素的臨床干預，到探索冷通道TRPM8和膳食薄荷膠囊的臨床干預，這支團隊由“熱”到“冷”探究代謝性血管病的基礎(chǔ)研究和臨床實踐，傾注了大量的心血。如今，學科平臺由臨床部（高血壓內(nèi)分泌科）和研究中心（高血壓代謝病中心）組成。臨床部包括?？撇》?，有45張床位，展開床位60張，年收治病人2000余例。高血壓代謝病研究中心面積>1000㎡，由心血管及代謝生理實驗室、組織病理室、分子細胞生物學實驗室、鈣信號轉(zhuǎn)導實驗室、生化內(nèi)分泌代謝實驗室等7個實驗室構(gòu)成。形成了高血壓發(fā)病機制及其防治策略、代謝綜合征發(fā)病機制及綜合干預、糖尿病合并外周血管病的介入診治等三個特色鮮明的學科方向。

不改初心的軍醫(yī)

當天下午的采訪一共進行了3個小時。大家談學科，談團隊，自然不可避免地談到了學科帶頭人祝之明教授，這也是訪談中的主要話題。

“祝主任是一位優(yōu)秀的臨床科學家，也善于管理和教書育人。他提出的科室發(fā)展理念‘適度規(guī)模、人員精干、注重實效、特色優(yōu)勢，與學?！|(zhì)量取勝、辦學取勝的辦學思路對接。”

“他堅持學科以基礎(chǔ)與臨床相結(jié)合為特色，提倡‘大科研、小臨床、‘大門診、小病房的模式，帶領(lǐng)學科穩(wěn)步發(fā)展?！?/p>

“他為人謙虛，實事求是。有一次祝教授上門診，遇到一個拿不準的問題，因為我主攻這個專業(yè)，他竟然接連幾次向我打電話咨詢。學科成立之初，查房時他總是請來一些本專業(yè)的資深老專家，自己跟隨在專家身旁，邊看邊學。”科室副主任閆振成教授說。

“祝教授對科研十分重視，他鼓勵臨床的研究生到實驗室學技術(shù)。導師再忙也會抽出時間，親自為每個研究生修改論文。”博士研究生熊詩強和楊濤感慨的說。

“他特別實在，事業(yè)心與人生目標重合在一起。我與他既是愛人，也是同事，我們呆得最多的地方是實驗室。對于物質(zhì)上的需求，他總是淡淡地說‘沒必要就打發(fā)了。”妻子劉道燕研究員說。

“他對自己特別節(jié)約，可是對課題、實驗所需的經(jīng)費，對團隊其他同志的支持卻特別大方。”團隊的人說。

——這就是大家眼中和心中的祝之明：謙遜、低調(diào)，不事張揚，不愛拋頭露面。與之相對，他的業(yè)績熠熠生輝，一次次科研拼搏斬獲的閃亮成果呈現(xiàn)大眾、造福社會。

從醫(yī)近30年來，他獲得一系列的榮譽：全國科協(xié)求是杰出青年實用工程獎，解放軍總后勤部“科技金星”，國家杰出青年科研基金獲得者，重慶市“十佳杰出青年醫(yī)務(wù)工作者”，重慶市爭光獎；先后獲得國家科技進步二等獎和國家自然科學二等獎各1項，軍隊科技進步獎及醫(yī)療成果獎4項。目前主持首個高血壓基礎(chǔ)研究的國家“973”項目、國家自然科學基金重點項目等多項重大科研任務(wù)。

祝之明出生于醫(yī)生家庭，父親是第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院心血管內(nèi)科、國內(nèi)著名的心血管病專家祝善俊教授，母親錢永如是重慶醫(yī)科大學國內(nèi)知名的兒科心血管專家、教授。1980年，祝之明考取了第三軍醫(yī)大學。與父親一樣，他選擇了軍醫(yī)這一需要在挑戰(zhàn)中提升自我的職業(yè)。如果說每個人血管里流動的都是一種血脈相承的文化，那么，祝之明的血管里鼓蕩呼嘯著的則是無畏、創(chuàng)新、一往無前的鐵血雄風。

隨著物質(zhì)文化的高速發(fā)展，人類的疾病也發(fā)生了變化，心血管疾病占世界人口的15%左右，中國患者已近兩億人。作為心血管內(nèi)科醫(yī)生，祝之明深深感到肩上的負荷，面對如此龐大的患者隊伍，他瞄準學科前沿，積極跟蹤探索。憑科學良心說話，體驗病人的疾苦。

“鈉泵抑制假說”是國際上常用于解釋高血壓發(fā)病機制的傳統(tǒng)理論。該假說認為，高血壓的發(fā)病與人體內(nèi)存在的一種內(nèi)源性鈉泵抑制因子的增加有關(guān)，這種因子可通過抑制細胞膜鈉泵，增加細胞內(nèi)鈉離子，并進而激活鈉、鈣交換，引起細胞內(nèi)的鈣離子增加，從而導致血管阻力增加、血壓增高。祝之明卻在臨床中觀察到，這種改變并非存在于所有患者。有的病人體內(nèi)的鈉泵抑制因子增加了，有的反而下降了，有的卻是正常的，而且細胞膜上的鈉泵活性也表現(xiàn)為上述幾種情況。祝之明對這一現(xiàn)象興趣濃厚，大膽質(zhì)疑傳統(tǒng)，在德國明斯特大學醫(yī)學院高血壓腎臟科深造時，他進一步從細胞分子機理上研究這一問題。

觀察——試驗——再觀察——再試驗，他從不輕易放過自己的每一發(fā)現(xiàn)。

經(jīng)過不懈努力，祝之明用新的實驗結(jié)果證實：鈉泵抑制因子引起血壓升高的關(guān)鍵環(huán)節(jié)為直接激活鈣通道，而非傳統(tǒng)認為的激活鈉/鈣交換，高血壓患者的膜離子變化分為鈉鈣泵抑制和非抑制兩種形式，應(yīng)針對不同型的病人，采取不同的治療方法。在此基礎(chǔ)上，他又對血管細胞鈣信號轉(zhuǎn)導的調(diào)控做了深入研究，發(fā)現(xiàn)一類新的離子通道——瞬時受體電位通道（TRPC3）參與高血壓的發(fā)生，干預此類通道能降低血壓。上述研究豐富了對高血壓病發(fā)病機制的認識，為高血壓治療提供了新的理論依據(jù)，上述結(jié)果發(fā)表在Hypertension，J Hypertens，Am J Physiol，Am J Hypertens等國內(nèi)外有影響的雜志上，美國心臟協(xié)會高血壓研究委員會主席Webb在述評中將其TRPC3的工作列為上世紀六十年代以來高血壓血管鈣調(diào)節(jié)的重要創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)之一。受歐洲科學院院士Nilius等邀請為《Pflügers Arch》等SCI期刊撰寫TRP通道與高血壓的綜述，祝之明作為唯一中國學者應(yīng)邀參編《TRP通道作為治療靶標：從基礎(chǔ)科學到臨床應(yīng)用》的專著。

高血壓的發(fā)病還與環(huán)境因素關(guān)系密切，如高鹽、高脂、高寒等環(huán)境均易誘發(fā)高血壓，國內(nèi)外在這方面的研究主要集中于進行流行病學調(diào)查，篩查哪些危險因素與高血壓發(fā)病相關(guān)。祝之明卻關(guān)注揭示這些環(huán)境因素導致高血壓的發(fā)病機制及其對靶器官的影響，探索通過藥物和非藥物等手段對有害環(huán)境因素的干預。于是他探索高鹽和寒冷對心血管系統(tǒng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：不同的高危環(huán)境因素雖然均能導致血壓升高，但所致的心肌和血管重構(gòu)特點不同，高鹽主要導致血管收縮反應(yīng)增強，寒冷則導致血管舒張反映障礙，最近他的團隊又報道冷敏感的離子通道（TRPM8）參與血管功能調(diào)控，薄荷醇可影響TRPM8降低血壓，這些研究結(jié)果對針對性的防治寒冷導致的高血壓，具有很強的現(xiàn)實意義。

敲除影響血壓升高的相關(guān)基因，是近年來國際上常用的一項技術(shù)方法，祝之明也很快將其應(yīng)用到自己的研究中。但善于獨辟蹊徑的他并沒有像大多數(shù)人所做的那樣，僅局限于研究將引起血壓增高的血管素Ⅱ受體基因敲掉，以阻斷血管素Ⅱ的作用，而是與眾不同地想到：敲除相關(guān)基因后，能否達到調(diào)節(jié)血管功能的目的？其他基因是否還有代償作用？于是他著重針對上述問題展開研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ受體基因敲除后，并不能有效地阻斷血管緊張素Ⅱ介異的鈣信號傳導，而且會通過一個新的信號通路發(fā)揮作用，從而證明：基因?qū)ρ獕旱恼{(diào)節(jié)是多因素的，并不是敲掉一個基因就能解決問題，其它基因仍發(fā)揮著明顯的代償作用。

他的研究結(jié)果為評價高血壓相關(guān)基因的功能及開發(fā)新的特異性受體抗劑提供了理論依據(jù)。有關(guān)論文被美國腎臟病年會授予優(yōu)秀論文獎，美國心臟協(xié)會基金評閱人予以高度評價，并獲得該協(xié)會5.5萬美元的博士后基金資助。

我聽說，曾有人問祝之明：“你敢闖敢干的勇氣來自于哪里？”“熱愛?！彼患偎妓鞯鼗卮?。

當年從美國回來，祝之明想要做的第一件事，就是籌建一個一流的高血壓及代謝病中心。他認為，前沿學科只表明科學的發(fā)展趨勢，學科前沿才體現(xiàn)臨床和科研的水平。

祝之明注意到，目前我國糖尿病發(fā)病率逐年增加，大城市的肥胖和超重人群超過20%，血脂紊亂也相當普遍，與上述因素相關(guān)的冠心病、腦卒中和腎衰也急劇增加。由于大多數(shù)高血壓均伴有代謝和內(nèi)分泌紊亂，而絕大多數(shù)代謝和內(nèi)分泌疾病均伴有血壓升高及心血管系統(tǒng)異常，如肥胖往往容易導致高血壓和糖尿病，糖尿病往往伴有高血壓和血脂紊亂。國際上將一個個體上同時具有高血壓、高血糖、高血脂、高體重（肥胖）的“四高現(xiàn)象”稱之為“代謝綜合征”，它們的共同特點為均易導致心腎血管損害。目前臨床上對它們的治療通常采取分科治療，結(jié)果血糖、血脂和血壓的控制均不能同時兼顧。如何打破常規(guī)的學科局限，更合理地治療代謝綜合征，祝之明結(jié)合多年在歐美留學的體會、國際上學科發(fā)展的趨勢及國內(nèi)現(xiàn)有的情況，提出要控制好高血壓，不應(yīng)局限于調(diào)控血壓本身，對其它影響血壓的相關(guān)因素也應(yīng)綜合考慮。

2000年他在國內(nèi)率先提出組建高血壓內(nèi)分泌科，充分發(fā)揮了學科知識交叉、科研臨床互補的優(yōu)勢，形成了自己在心血管及代謝內(nèi)分泌的研究和臨床診治上的特色優(yōu)勢。新的學科成立很快產(chǎn)生良好反響，很多病人慕名而來，一些國內(nèi)著名的專家對這種新的模式給予了充分的肯定。

除了繁重的科研任務(wù)和指導研究生外，他不出差的情況下堅持臨床查房，對每一個重危病人認真查房，在查房中對每一個細節(jié)都不放過，嚴格明確各級醫(yī)生的職責。曾經(jīng)有一位新來的醫(yī)生說：“最怕主任查房，很嚴厲，很多細節(jié)他一眼就能發(fā)現(xiàn)?！钡胶髞恚@位醫(yī)生卻說：“最喜歡主任查房，嚴格的要求使我進步極大?！本媲缶淖黠L確保了科室醫(yī)療質(zhì)量。

在臨床中，總是有一些家庭特殊的人群，有的因為家庭貧困，有的因為一些社會因素，他總是用自己的一顆熱心，給予他們更多的關(guān)愛。

“砰”，一位花白頭發(fā)的男子帶著一個瘦弱的女孩跪在了祝之明查房的路上。男子一邊不?？念^，一邊喊著：“醫(yī)生，求求您了，救救我的孩子吧?！弊Ｖ髭s緊走上去，扶起這對父女，詢問發(fā)生了什么事，有什么事需要幫助。從這位父親的口中得知，他的女兒已經(jīng)12歲了，從6歲起診斷出1型糖尿病，從此不停地進出醫(yī)院，花光了家里的積蓄。家里一貧如洗，血糖卻長期得不到控制，生長發(fā)育受限。12歲的女孩，身高1米24，體重不到50斤。此次入院又是以酮癥酸中毒急診，如果得不到及時救助就會生命垂危。1型糖尿病是胰島細胞被破壞和功能衰竭，體內(nèi)胰島素分泌不足進行性加重導致，該病舊稱又叫胰島素依賴型糖尿病，極易發(fā)生酮癥，需依靠外源性胰島素存活，一旦停止，極易出現(xiàn)生命危險。祝之明看著這個可憐的孩子，積極動員科室的力量，為她解決了一臺胰島素泵，盡最大可能幫助了這個家庭。當一切落實好，這位父親負擔不起錦旗，便用白紙寫了一封感謝信，祝之明看到后說：“錦旗、名譽、感謝信這些都不重要，重要的是孩子能夠好好地成長，今后好好地服務(wù)于社會，這就是我們醫(yī)生最大的幸福和榮譽?！?/p>

這是祝之明的心里話——“我不喜歡生活在一個一成不變的社會里。從國外回來后，我親身感受到了祖國飛速發(fā)展，生活在這樣一種變化的時刻能感受到新氣象的社會里面，你會覺出生命的活力和價值，會因此覺得自己對社會的貢獻還不夠大。”

根據(jù)中國流行病學調(diào)查顯示，西南地區(qū)高血壓和肥胖的患病率明顯低于北方，祝之明想這是否與北方居民膳食較咸、攝鹽量較高，而西南地區(qū)居民喜愛吃辣椒食物這一生活現(xiàn)象有關(guān)呢？從2003年開始，祝之明和他的團隊盯上了小小的“辣椒”，側(cè)重研究辣椒中的辣椒素對心血管代謝的影響及其機制。

歷經(jīng)11年的不懈鉆研，祝之明和他的團隊發(fā)現(xiàn)辣椒素是調(diào)控TRPV1通道拮抗高血壓和肥胖的關(guān)鍵因子，揭示了瞬時受體電位（TRP）通道調(diào)控代謝性血管病的作用及機制。

他們率先發(fā)現(xiàn)長期膳食辣椒素干預可作用于脂肪組織的辣椒素受體（TRPV1）抑制脂肪合成和預防肥胖，在此基礎(chǔ)上，他們深入研究了長期膳食辣椒素干預對血管功能和血壓的影響，發(fā)現(xiàn)辣椒素可激活血管內(nèi)皮的TRPV1，增加內(nèi)皮細胞鈣信號，促進蛋白激酶A磷酸化，長期膳食辣椒素干預能顯著增強內(nèi)皮依賴性的血管舒張反應(yīng)。他們進一步應(yīng)用遺傳性高血壓大鼠試驗，證實辣椒素可增加血管的蛋白激酶A和一氧化氮合酶磷酸化水平，長期辣椒素飲食干預能明顯改善內(nèi)皮依賴的血管舒張功能及降低血壓，研究成果以封面論文發(fā)表在《細胞代謝》。美國耶魯大學Sessa教授撰寫了題為《降壓新方法——請用辣椒！》的專題述評。《細胞》雜志記者在對此成果進行了專題采訪及科學新聞報道，多家國際互聯(lián)網(wǎng)站轉(zhuǎn)載了這一研究成果。

有幸的是，在采訪快要結(jié)束時，我再次見到了祝之明教授。他表示：“面對國際科技發(fā)展的大趨勢，總感覺自己所做的工作微不足道。作為一名臨床醫(yī)師和科研人員，惟有向著那些可能達到也可能達不到的目標一步步地努力?！薄皟?nèi)因要靠外因來推動，如果我們團隊和學科的自身努力和堅持是內(nèi)因，那么歷屆學校和醫(yī)院黨委與領(lǐng)導的關(guān)心、老專家老教授的支持就是最大的外因，他們?yōu)槲覀兊陌l(fā)展排除障礙、解決困難、給予政策傾斜，感謝他們！”

責任編輯/廖全國