西妥昔單抗聯(lián)合化療與化療單用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌療效及安全性的薈萃分析

嚴萍萍，田 涇，錢 皎，章 玥，王 卓（第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院藥學部，上海 200433）

西妥昔單抗聯(lián)合化療與化療單用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌療效及安全性的薈萃分析

嚴萍萍，田 涇，錢 皎，章 玥，王 卓*（第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院藥學部，上海 200433）

目的：比較西妥昔單抗聯(lián)合化療與化療單用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效及安全性。方法：在PubMed、MEDLINE、EMBASE、Cochrane Library、萬方數(shù)據(jù)-數(shù)字化期刊群、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普）和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）中，檢索從2000-01-01至2014-06-30關(guān)于西妥昔單抗聯(lián)合化療或化療單用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的隨機對照試驗，并手動檢索期刊補充，對檢索到的文獻進行分類、篩選和納入，采用RevMan 5.0軟件進行薈萃（meta）分析。結(jié)果：納入5篇文獻，共3286例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人。薈萃分析結(jié)果顯示，西妥昔單抗聯(lián)合化療組合并總體緩解率、在Kras基因野生人群中的合并總體緩解率、合并無進展生存期超過12個月率分別為34.79%、55.49%和9.84%，均顯著高于化療單用組的24.41%（P＝0.006）、40.77%（P＝0.04）和6.22%（P＝0.04）。Kras基因突變?nèi)巳汉喜⒖傮w緩解率、合并無進展生存期超過6個月率、合并總生存期超過1年率、超過2年率、超過3年率，兩組比較均無顯著差異（P＞0.05）。西妥昔單抗聯(lián)合化療組合并3～4級腹瀉發(fā)生率為20.13%，顯著高于化療單用組的12.28%（P＜0.000 01）。兩組間合并3～4級中性粒細胞減少發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義。結(jié)論：西妥昔單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌合并總體緩解率顯著高于單純化療，并可以提高病人無進展生存期超過12個月率，但不明顯增加1年、2年、3年生存率；增加3～4級腹瀉發(fā)生率，不增加3～4級中性粒細胞減少發(fā)生率。

西妥昔單抗；轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；化療；隨機對照試驗；薈萃分析

［Pharm Care Res，2015，15（4）：281-286］

結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，發(fā)病率較高，其全球發(fā)病率在惡性腫瘤中位居第三位［1，2］。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的傳統(tǒng)治療以化療和放療為主，近年靶向藥物的出現(xiàn)為其治療提供了更多的選擇，西妥昔單抗（cetuximab）是其中的主要代表性藥物。西妥昔單抗是一種單克隆抗體，可與表達于細胞表面的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）特異性結(jié)合，進而抑制由其介導的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑，從而抑制癌細胞的增殖，誘導癌細胞凋亡。但其應用于臨床的時間相對較短，另外近年所發(fā)布的關(guān)于西妥昔單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床試驗結(jié)果并不一致，目前對其療效和產(chǎn)生的不良反應尚無確切的一致結(jié)論。為進一步探討西妥昔單抗在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中的作用，本文采用薈萃（meta）分析方法對目前所發(fā)表的相關(guān)研究數(shù)據(jù)進行合并，以研究西妥昔單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效和安全性。

1 材料和方法

1.1 文獻檢索策略 檢索范圍：在Pubmed、MEDLINE、EMBASE、Cochrane library數(shù)據(jù)庫中檢索外文文獻，檢索詞為：cetuximab，erbitux，colon cancer，rectal cancer，colorectal cancer，randomized controlled trial。在萬方數(shù)據(jù)-數(shù)字化期刊群、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普）、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（Chinese Journal Full-text Database，CJFD）中檢索中文文獻，檢索詞為西妥昔單抗、愛必妥、結(jié)腸癌、直腸癌、結(jié)直腸癌、隨機。檢索時間范圍為2000-01-01至2014-06-30。由兩名檢索人員獨立檢索各數(shù)據(jù)庫，并手工查閱紙質(zhì)期刊、報道等相關(guān)文獻。

1.2 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取 納入標準：（1）研究類型為隨機對照臨床試驗（randomized controlled trail，RCT）；（2）病人經(jīng)病理學或組織學確診為結(jié)直腸癌且分期為Ⅳ期；（3）西妥昔單抗聯(lián)合化療組除添加西妥昔單抗治療外，其余化療方案與化療單用組完全相同。排除標準：（1）研究類型為非隨機對照臨床試驗；（2）研究對象曾經(jīng)使用過西妥昔單抗或類似藥物治療；（3）研究樣本量＜20例。由兩名文獻篩選人員按照文獻納入和排除標準，通過閱讀摘要和全文，對檢索到的文獻各自進行獨立篩選，并進行交叉核對。對納入的文獻，由兩名工作人員獨立提取以下數(shù)據(jù)：（1）研究設(shè)計包括隨機方法、分組情況、入組病人特征、施盲情況等；（2）西妥昔單抗聯(lián)合化療組及單純化療組病人各項療效及安全性評價指標的發(fā)生例數(shù)；（3）治療方案的劑量、給藥途徑、療程等；（4）入組病人的失訪、退出情況。

1.3 文獻質(zhì)量評價 由兩名工作人員根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊對納入的文獻各自獨立進行質(zhì)量評價，評價標準為：（1）是否采取合理的隨機方法（是＝1分，否或不清楚＝0分）；（2）是否分配隱藏（是＝1分，否或不清楚＝0分）；（3）是否正確采用雙盲法（是＝1分，否或不清楚＝0分）；（4）是否詳細描述施盲方法（是＝1分，否或不清楚＝0分）；（5）是否詳細報道受試者失訪或退出情況（是＝1分，否或不清楚＝0分）。評分≥3分為高質(zhì)量文獻。

1.4 療效評價標準 根據(jù)2013NCCN結(jié)直腸癌臨床診療指南，選取以下指標進行療效評價。（1）完全緩解（complete response；complete remission，CR）：所有的病灶證據(jù)均消失；（2）部分緩解（partial response；partial remission，PR）：治療后靶病灶最長徑與治療前比較，至少減少30%；（3）疾病進展（progressive disease，PD）：靶病灶最長徑之和與治療后所記錄到的最小靶病灶最長徑之和比較，增加≥20%或出現(xiàn)一個或多個新病灶；（4）疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶SD；非靶病灶無PD；無新病灶；（5）無進展生存期（progression-free survival，PFS）：到疾病進展或死亡的時間；（6）總生存期（overall survival，OS）：從治療開始到任何原因死亡的時間；（7）總體緩解率（overall response rate，ORR）：達到CR和PR的病人數(shù)占同期病人總數(shù)的百分比。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用RevMan 5.0統(tǒng)計軟件對入選文獻進行分析。采用Mantel-Haenszel方法計算納入研究及其合并后的相對危險度（risk ratio）及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）；采用I2統(tǒng)計量進行異質(zhì)性檢驗。當異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2＞50%，則認為數(shù)值為異質(zhì)性，否則為同質(zhì)性。同質(zhì)性數(shù)值使用固定效應模型（fixed model）進行薈萃分析；異質(zhì)性數(shù)值采用隨機效應模型（random model）進行薈萃分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻篩選過程 共檢索到文獻1391篇，剔除不合格文獻1386篇，納入研究共5篇，均為英文文獻，共3286名病人，其中西妥昔單抗＋化療組1647名，單純化療組1639名。

2.2 納入研究信息 納入的臨床研究的基本信息見表1。因納入的研究數(shù)量不足10篇，根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊，不推薦使用漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。所納入的5個RCT均采用隨機方法，說明了分配隱藏和退出試驗、失訪情況，但并未說明對受試者及醫(yī)療服務提供者是否施盲，質(zhì)量評價得分均為3分，屬于高質(zhì)量文獻。

2.3 總體緩解率分析 合并分析的結(jié)果顯示，西妥昔單抗聯(lián)合化療組與單純化療組存在異質(zhì)性（χ2＝35.44，P＜0.000 01，I2＝89%），因此采用隨機效應模型分析。西妥昔單抗聯(lián)合化療組與單純化療組合并ORR分別為34.79%及24.41%［RR1.68，95% CI（1.16，2.42），P＝0.006，N＝5，n＝3286］，差異具有統(tǒng)計學意義，見圖1A。由于納入的各項研究結(jié)果之間存在較大異質(zhì)性，對其進行敏感性分析。將納入的文獻逐一分別剔除再次進行合并后發(fā)現(xiàn)，剔除Sobrero等［7］研究后，合并ORR異質(zhì)性降低（χ2＝4.02，P＝0.26，I2＝25%），提示Sobrero等［7］研究是造成合并結(jié)果異質(zhì)性的來源，故采用固定效應模型進行分析；兩組合并ORR分別為46.75%及37.71%［RR1.24，95%CI（1.12，1.37），P＜0.000 1，N＝4，n＝1988］，差異具有統(tǒng)計學意義，見圖1B。所納入5篇研究中有3篇進行了Kras基因檢測，在Kras基因野生人群和Kras基因突變?nèi)巳罕容^了西妥昔單抗聯(lián)合化療組與單純化療組的ORR。從圖1C可見，Kras基因野生人群中西妥昔單抗聯(lián)合化療組與單純化療組存在異質(zhì)性（χ2＝6.20，P＝0.05，I2＝68%），采用隨機效應模型分析。合并ORR分別為55.49%和40.77%［RR1.32，95%CI（1.01，1.74），P＝0.04，N＝3，n＝994］，差異具有統(tǒng)計學意義。而Kras基因突變?nèi)巳褐形魍孜魡慰孤?lián)合化療組與單純化療組無異質(zhì)性（χ2＝3.83，P＝0.15，I2＝48%），采用固定效應模型分析。其合并ORR分別為35.21%及38.89%［RR0.90，95%CI（0.74，1.11），P＝0.33，N＝3，n＝626］，差異沒有統(tǒng)計學意義，見圖1D。綜上所述，西妥昔單抗聯(lián)合化療組的合并總體緩解率高于單純化療組；對Kras基因野生人群聯(lián)合西妥昔單抗可提高化療的合并總體緩解率；但對Kras基因突變?nèi)巳翰荒芴岣呋煹暮喜⒖傮w緩解率。

2.4 無進展生存期分析 西妥昔單抗聯(lián)合化療組與單純化療組在PFS≥6個月率及PFS≥12個月率兩項指標上均存在異質(zhì)性［（χ2＝22.29，P＝0.000 2，I2＝82%），（χ2＝10.01，P＝0.04，I2＝60%）］，故采用隨機效應模型分析。其PFS≥6個月率分別為42.20%及36.55%，差異無統(tǒng)計學意義［RR1.18，95%CI（0.96，1.45），P＝0.11，N＝5，n＝3286］，見圖2A。西妥昔單抗聯(lián)合化療組合并PFS≥12個月率為9.84%，顯著超過單純化療組的6.22%［RR1.57，95%CI（1.02，2.42），P＝0.04，N＝5，n＝3286］，差異具有統(tǒng)計學意義，見圖2B。

2.5 總生存期分析 西妥昔單抗聯(lián)合化療組與單純化療組的合并OS≥1年率、OS≥2年率和OS≥3年率均不存在異質(zhì)性［（χ2＝2.79，P＝0.43，I2＝0%），（χ2＝3.48，P＝0.32，I2＝14%）和（χ2＝2.08，P＝0.35，I2＝4%）］，采用固定效應模型進行分析。西妥昔單抗聯(lián)合化療組與單純化療組的合并OS≥1年率分別為54.13%和51.60%［RR1.05，95%CI（0.98，1.11），P＝0.16，N＝4，n＝2949］；合并OS≥2年率分別為20.57%和19.51%［RR1.05，95% CI（0.92，1.20），P＝0.48，N＝4，n＝2949］；合并OS≥3年率分別為9.58%和7.81%［RR1.22，95%CI（0.98，1.54），P＝0.08，N＝3，n＝2875］，其差異均無統(tǒng)計學意義。

圖2 西妥昔單抗＋化療方案與化療方案單用對病人無進展生存期影響的薈萃分析森林圖Figure 2 The forest plot of meta-analysis of progression-free survival of patients treated with cetuximab plus chemotherapy as compared with chemotherapy alone

2.6 安全性分析 西妥昔單抗的3～4級不良反應主要有乏力、腹瀉、中性粒細胞減少、皮疹等。本研究主要分析了納入研究的3～4級腹瀉和中性粒細胞減少的發(fā)生率。西妥昔單抗聯(lián)合化療組與單純化療組的合并3～4級腹瀉發(fā)生率、3～4級中性粒細胞減少發(fā)生率均不存在異質(zhì)性［（χ2＝2.13，P＝0.71，I2＝0%），（χ2＝5.70，P＝0.22，I2＝30%）］，采用固定效應模型進行分析；西妥昔單抗聯(lián)合化療組腹瀉發(fā)生率為20.13%，明顯高于單純化療組的12.28%［RR1.64，95%CI（1.40，1.92），P＜0.000 01，N＝5，n＝3260］，差異具有統(tǒng)計學意義，見圖3A；而兩組的合并3～4級中性粒細胞減少發(fā)生率分別為31.21%及28.10%［RR1.11，95%CI（1.00，1.23），P＝0.06，N＝5，n＝3205］，其差異無統(tǒng)計學意義，見圖3B。

3 討 論

在研究合并ORR、Kras野生人群合并ORR、PFS≥6個月率和PFS≥12個月率指標時，本文作者發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗聯(lián)合化療組與單純化療組之間存在異質(zhì)性。異質(zhì)性的來源主要包括3部分［9］：臨床異質(zhì)性、方法異質(zhì)性和統(tǒng)計異質(zhì)性。本研究所納入的臨床試驗由于臨床干預措施和研究對象的基本特征的差異，如聯(lián)合化療方案的不同、藥品批號的差異、輔助干預措施的差異、各研究納入對象和排除標準的差異、研究規(guī)模的大小、場地的不同等，都有可能造成研究間的異質(zhì)性。

因ORR這一指標上各研究存在異質(zhì)性，作者進行了敏感性分析，發(fā)現(xiàn)在剔除Sobrero等［7］研究后，合并結(jié)果的I2值出現(xiàn)了大幅度下降，異質(zhì)性消失，提示該研究的納入是導致合并結(jié)果產(chǎn)生異質(zhì)性的來源。這需要擴大樣本量進一步進行研究；而目前相關(guān)的RCT尚較少，且本研究納入的RCT均為非盲法。因此，西妥昔單抗的加入是否能提高病人ORR，尚需要未來開展更多高質(zhì)量的臨床試驗來驗證。

本研究所納入的臨床試驗中有3項研究對病人進行了Kras基因檢測，在合并分析后，作者發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗的加入可顯著提高Kras野生型病人的ORR，而對Kras突變型病人而言，在化療方案基礎(chǔ)上加入西妥昔單抗并不能提高病人的ORR，提示在西妥昔單抗治療時進行Kras基因檢測對于篩選出用藥適宜人群是必要的。

本研究顯示，西妥昔單抗聯(lián)合化療與單純化療相比，其3～4級腹瀉發(fā)生率顯著升高，而中性粒細胞減少的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義；其整體安全性和耐受性有待更多不良反應指標的研究進行進一步驗證。西妥昔單抗聯(lián)合化療可以顯著提高病人ORR和PFS≥12個月率，提示西妥昔單抗的加入可以一定程度上提高療效，延長病人的PFS；但其聯(lián)合化療與單純化療相比病人總生存期的差異無統(tǒng)計學意義。因此，就目前的研究結(jié)果而言，西妥昔單抗聯(lián)合化療尚不能顯著提高病人的生存期，提示靶向藥物在治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌上仍任重而道遠。

圖3 西妥昔單抗＋化療方案與化療方案單用安全性比較的薈萃分析森林圖Figure 3 The forest plot of meta-analysis of safety of cetuximab plus chemotherapy as compared with chemotherapy alone

［1］Jemal A，Bray F，Center M M，et al. Global cancer statistics［J］. CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.

［2］Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer statistics，2012［J］.CA Cancer J Clin，2012，62（1）：10-29.

［3］Bokemeyer C，Bondarenko I，Makhson A，et al. Fluorouracil，leucovorin，and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer［J］. J Clin Oncol，2009，27（5）：663-671.

［4］Borner M，Koeberle D，von Moos R，et al. Adding cetuximab to capecitabine plus oxaliplatin（XELOX）in first-line treatment of metastatic colorectal cancer：a randomized phaseⅡtrial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research SAKK［J］. Ann Oncol，2008，19（7）：1288-1292.

［5］van Cutsem E，K?hne C H，Láng I，et al. Cetuximab plus irinotecan，flurouracil，and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer：updated analysis of overall survival according to tumorKRASandBRAFmutation status［J］. J Clin Oncol，2011，29（15）：2011-2019.

［6］van Cutsem E，K?hne C H，Hitre E，et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer［J］. N Engl J Med，2009，360（14）：1408-1417.

［7］Sobrero A F，Maurel J，F(xiàn)ehrenbacher L，et al. EPIC：PhaseⅢtrial of cetuximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer［J］. J Clin Oncol，2008，26（14）：2311-2319.

［8］Tveit K M，Guren T，Glimelius B，et al. PhaseⅢtrial of cetuximab with continuous or intermittent flurouracil，leucovorin，and oxaliplatin（Nordic FLOX）versusFLOX alone in first-line treatment of metastatic colorectal cancer：the NORDIC-Ⅶstudy［J］.J Clin Oncol，2012，30（15）：1755-1762.

［9］張?zhí)灬裕娢恼?，?博.實用循證醫(yī)學方法學［M］.2版.長沙：中南大學出版社，2014：238-239.

Zhang TianSong，Zhong WenZhao，Li Bo.Applied methodology for evidence-based medicine［M］.2nd.Changsha：Zhongnan University Press，2014：238-239.In Chinese with English title.

Efficacy and safety of cetuximab combined with chemotherapy versus chemotherapy alone in the treatment of metastatic colorectal cancer：a systemic review with meta-analysis

YAN PingPing，TIAN Jing，QIAN Jiao，ZHANG Yue，WANG Zhuo*
（Department of Pharmacy，Changhai Hospital，Second Military Medical University，Shanghai 200433，China）

Objective：To evaluate the efficacy and safety of cetuximab combined with chemotherapyversuschemotherapy alone in the treatment of metastatic colorectal cancer（MCC）.Methods：Literature corresponding to randomized controlled trials of cetuximab combined with chemotherapyversuschemotherapy alone in the treatment of MCC was retrieved from the PubMed，MEDLINE，EMBASE，Cochrane Library，the Wanfang Data-digitalization Journals，the Chinese Science and Technology Journals Database（VIP），and the Chinese Journal Full-text Database from 2000-01-01to 2014-06-30. Journals were also searched manually as supplement. The documents retrieved were classified，screened and internalized. Meta-analyses were performed by using RevMan 5. 0software.Results：Five reports involving 3286patients in total were included in our study. The pooled overall response rate（ORR），ORR inKraswild-type population and progression-free survival（PFS）≥12months rates were 34. 79%，55. 49%and 9. 84%，respectively in the cetuximab plus chemotherapy group，and were significantly higher than those［24. 41%（P＝0. 006），40. 77%（P＝0. 04）and 6. 22%（P＝0. 04）］in the chemotherapy alone group. There were no significant differences in pooled overall survival（OS）≥1，2and 3-year rates，PFS≥6-month rate and ORR in theKrasmutation population between the two groups（P＞0. 05）. There were also no significant differences in the pooled 3-4level neutropenia rates between the two groups，but the 3-4level diarrhea rate was 20. 13%in the cetuximab plus chemotherapy group，which was higher than that［12. 28%（P＜0. 000 01）］in the chemotherapy alone group.Conclusion：The chemotherapy combined with cetuximab could elevate the ORR，PFS≥12-month rate and 3-4level diarrhea rate，as compared with chemotherapy alone，but did not increase the OS≥1，2and 3-year rates or 3-4level neutropenia rates.

cetuximab；metastatic colorectal cancer；chemotherapy；randomized controlled trial；meta-analysis

R735.35，R735.37，R979.1 ［

］ A ［

］ 1671-2838（2015）04-0281-06

10.5428/pcar20150414

2014-12-04

］ 2015-06-15

國家科技支撐計劃（2013BAI06B04Y023012）

嚴萍萍（女），碩士，藥師.E-mail：essachan@163.com

王 卓，E-mail：wangzhuo088@163.com

［

［本文編輯］貢沁燕