低分子肝素聯(lián)合滋腎育胎丸治療抗心磷脂抗體陽性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效觀察

梁榮麗等

【摘要】目的探討低分子肝素聯(lián)合滋腎育胎丸治療因抗心磷脂抗體所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效。方法將126例因抗心磷脂抗體所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者分為兩組，對(duì)照組（63例）采用傳統(tǒng)的阿司匹林聯(lián)合強(qiáng)的松治療，觀察組（63例）采用新型抗凝藥物低分子肝素聯(lián)合滋腎育胎丸治療，比較兩組治療前后抗體清除率和妊娠結(jié)局。結(jié)果觀察組的活產(chǎn)率和抗體清除率分別為87.3%（55/63）和79.4%（50/63），明顯高于對(duì)照組的60.3%（38/63）和36.5%（23/63），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論低分子肝素聯(lián)合滋腎育胎丸治療能有效改善抗心磷脂抗體習(xí)慣性流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局，且抗體清除效果顯著。

【關(guān)鍵詞】復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；低分子肝素；阿司匹林；抗心磷脂抗體；強(qiáng)的松

中圖分類號(hào)：R714.21 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.04.021

【Abstract】ObjectiveTo investigate efficacy of low molecular weight heparin combined with Zishen Yutai pill in the treatment of recurrent spontaneous abortion（RSA） caused by anticardiolipin antibody （ACA）.Methods126 cases of recurrent spontaneous abortion （RSA） caused by anticardiolipin antibody （ACA） were divided into control group and observation group with 63 cases in each group.The control group were given aspirin combined with prednisone，while the observation group were treated with low molecular weight heparin combined with Zishen Yutai pill.Then，antibody clearance rate and pregnancy outcome before and after treatment were compared in the two groups.Results Live birth rate and antibody clearance rate of the observation group was 87.3% （55/63） and 79.4% （50/63） respectively，and those of the control group was 60.3%（38/63） and 36.5%（23/63） respectively，which showed that live birth rate and antibody clearance rate of the observation group were significantly higher than those of the control group，so difference was statistically significant（P<0.05）.ConclusionLow molecular weight heparin combined with Zishen Yutai pill can effectively improve pregnancy outcome of the patients with RSA caused by positive ACA，and the effect of antibody clearance is remarkable.

【Key words】RSA；low molecular weight heparin；aspirin；anticardiolipin antibody；prednisone

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指連續(xù)2次或2次以上反復(fù)發(fā)生的流產(chǎn)，其病因復(fù)雜，現(xiàn)代免疫學(xué)研究發(fā)現(xiàn)RSA患者血清中可檢測(cè)到抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，ACA），且ACA與流產(chǎn)的關(guān)系最為密切[1]。傳統(tǒng)的免疫治療方法為阿司匹林聯(lián)合強(qiáng)的松治療，本研究的目的是比較低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）聯(lián)合滋腎育胎丸與傳統(tǒng)的阿司匹林聯(lián)合強(qiáng)的松治療ACA導(dǎo)致RSA的孕婦的臨床療效，為臨床提供參考。

1資料與方法1.1一般資料收集2012年8月至2014年1月來我院診治的連續(xù)2次或2次以上反復(fù)自然流產(chǎn)者126例，隨機(jī)為兩組，觀察組（低分子肝素聯(lián)合滋腎育胎丸組）63例，對(duì)照組（阿司匹林聯(lián)合強(qiáng)的松組）63例。兩組患者經(jīng)檢查ACA陽性，并經(jīng)我院中醫(yī)師辨證符合腎虛型或脾虛型。排除染色體異常、生殖道感染、內(nèi)分泌異常、生殖器畸形、靜脈或動(dòng)脈栓塞史等引起流產(chǎn)的其他因素。兩組患者在年齡、孕產(chǎn)史、病情等方面均有可比性（P>0.05）。

1.2治療方法兩組患者從確診妊娠開始用藥。對(duì)照組患者給予阿司匹林50 mg口服，每日1次；強(qiáng)的松10 mg口服，每日1次，30 天為一個(gè)療程。觀察組患者采用皮下注射低分子肝素5000 IU，1 次/d，同時(shí)輔以每天飯前用白開水或淡鹽水送服滋腎育胎丸3次，每次5 g，30 d為一個(gè)療程，期間忌食蘿卜、薏米和綠豆芽，禁性生活，避免過度勞累和劇烈活動(dòng)。每月復(fù)查一次ACA，轉(zhuǎn)陰則停藥，若再出現(xiàn)陽性則重新用藥，持續(xù)至妊娠34周。治療期間每?jī)芍軓?fù)查一次D二聚體、血常規(guī)，檢查血小板計(jì)數(shù)，觀察治療過程中是否有牙齦出血等不良反應(yīng)。

1.3評(píng)估指標(biāo)主要觀察兩組孕婦妊娠結(jié)局、抗體清除率。妊娠結(jié)局包括足月產(chǎn)、早產(chǎn)、流產(chǎn)及活產(chǎn)率，ACAIgG/IgM采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法（ELISA）檢測(cè)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法統(tǒng)計(jì)學(xué)分析用SPSS 13.0軟件，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果2.1兩組孕婦妊娠結(jié)局及抗體清除結(jié)果比較觀察組37周足月分娩39例，27～36周早產(chǎn)并活嬰16例，對(duì)照組足月分娩26例，早產(chǎn)并活嬰12例，觀察組的活產(chǎn)率（87.3%）顯著高于對(duì)照組的活產(chǎn)率（603%），觀察組的抗體清除率（79.4%）也顯著高于對(duì)照組的抗體清除率（36.5%），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表1。

2.2不良反應(yīng)所有病例均未發(fā)生嚴(yán)重副反應(yīng)。觀察組出現(xiàn)牙齦出血、輕微皮膚瘙癢或皮疹、胃腸道反應(yīng)、注射部位局部出現(xiàn)瘀斑、血小板減少等癥狀共12例，對(duì)照組出現(xiàn)庫欣（Cushing）體型、牙齦出血、胃腸道反應(yīng)、肢體上瘀斑等癥狀共17例。兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.1198，P=0.2900）。見表2。兩組患者經(jīng)過暫停用藥或調(diào)整用藥劑量后都得到改善，并能繼續(xù)用藥治療。

3討論3.1ACA導(dǎo)致RSA的機(jī)制ACA可能通過以下機(jī)制導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[2～4]：（1）引起高凝和血栓：ACA通過結(jié)合血管內(nèi)皮磷脂，減少花生四烯酸的釋放及血小板聚集抑制劑前列腺素的產(chǎn)生，同時(shí)與抗凝物質(zhì)β2糖蛋白1（β2GP1）結(jié)合抑制β2GP1的抗凝血活性，并釋放出血栓素A2（TXA2），收縮血管，最后導(dǎo)致高凝狀態(tài)、血小板聚集、血栓形成，引發(fā)胚胎和胎兒缺氧、缺血、死亡。（2） 引起病變和炎癥：ACA引起蛻膜血管病變及蛻膜損害；同時(shí)ACA患者存在補(bǔ)體過度激活，從而使機(jī)體抗感染能力下降，使機(jī)體發(fā)生劇烈的炎癥反應(yīng)或造成組織損傷，引起病理過程。ACA可抑制滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)育和功能，使胎兒營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不足，發(fā)育受限。

3.2LMWH治療RSA的機(jī)制LMWH治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可能機(jī)制[5]：（1）抗凝作用：主要通過抑制凝血酶Ⅱa（FⅡa）及凝血因子Xa（FXa）的活性發(fā)揮抗凝作用；（2）抗炎作用：LMWH在鼠結(jié)腸炎模型中證實(shí)可通過抑制IL8發(fā)揮抗炎作用；（3）抑制補(bǔ)體活性；（4）對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)育能力及侵襲力的影響：肝素能夠與β2GP1在內(nèi)的諸多蛋白結(jié)合，干擾ACA與β2GP1及磷脂之間的相互作用，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖，有助于胎盤循環(huán)。

3.3滋腎育胎丸治療RSA的機(jī)理ACA導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)屬于中醫(yī)學(xué)“滑胎”、“胎漏”、“胎動(dòng)不安”范疇，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腎氣虛弱、系胎無力、封藏失職、固攝無權(quán)是其病機(jī)關(guān)鍵[6]。針對(duì)流產(chǎn)的主要病機(jī)，中醫(yī)名家羅元愷研制了滋腎育胎丸，其主要成分由菟絲子、砂仁、熟地黃、人參、桑寄生、阿膠、首烏、艾葉、巴戟天、白術(shù)、續(xù)斷、黨參、杜仲、枸杞子、鹿角霜等組成，具有補(bǔ)氣健脾、益腎活血、養(yǎng)血固胎之功效，方中的菟絲子、桑寄生、巴戟天、杜仲具有補(bǔ)肝腎、固精安胎，熟地、枸杞子、首烏、阿膠補(bǔ)血養(yǎng)胎，鹿角霜收斂止血又兼少許化瘀作用，艾葉溫經(jīng)止血散瘀，促進(jìn)體內(nèi)離經(jīng)血消散，新血生成養(yǎng)胎之功效。現(xiàn)代藥理研究表明滋腎育胎丸具有抑制不規(guī)則宮縮，降低不自主宮縮的頻率和強(qiáng)度，改善胎盤灌注及子宮動(dòng)脈血流，從而改善子宮缺血缺氧狀態(tài)；降調(diào)血栓素B2（TXB2）、升調(diào)6酮前列腺素F1α（6KetoPGF1α），改善胎盤血供，抑制血栓形成，改善子宮高凝狀態(tài)和血栓前狀態(tài)；降低血液黏度，延長(zhǎng)凝血時(shí)間，改善全身血液高黏高凝狀態(tài)等功能。復(fù)旦大學(xué)張曉金等也證明了黨參、生白術(shù)、桑寄生等組成的補(bǔ)腎方在胎盤發(fā)育早期滋養(yǎng)葉細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的發(fā)育、增殖、浸潤(rùn)和分化之間的協(xié)調(diào)機(jī)制中起重要作用，增加胎盤灌流量，調(diào)節(jié)血流，改善組織缺血、缺氧狀況，改善胎盤功能，促進(jìn)胎兒發(fā)育[7]。

3.4兩組治療效果比較低分子肝素聯(lián)合滋腎育胎丸組的活產(chǎn)率（87.3%）、抗體清除率（79.4%）均高于傳統(tǒng)用藥阿司匹林和強(qiáng)的松組的60.3%和365%，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。其原因是阿司匹林在治療習(xí)慣性流產(chǎn)上，雖然可以阻止血栓形成，抑制血小板活性，但并不能有效抑制ACA，而且ACA形成原因復(fù)雜，并非只由血栓造成的，相關(guān)的妊娠合并癥可能主要是由自身免疫炎癥引起。強(qiáng)的松雖然在一定程度上能抑制免疫反應(yīng)，抑制抗體產(chǎn)生，但強(qiáng)的松作為激素類藥物可導(dǎo)致Cushing體型、妊娠糖尿病、高血壓、骨質(zhì)疏松、機(jī)體抵抗力降低、生殖道感染、子癇或先兆子癇、胎膜早破等并發(fā)癥。本研究中服用強(qiáng)的松也出現(xiàn)5例Cushing體型，而且強(qiáng)的松可通過胎盤，其安全性有待進(jìn)一步研究，且臨床上患者對(duì)服用激素類藥物有抗拒感，依從性低。低分子肝素是新型的抗凝藥物，具有抗凝和抑制血栓形成作用，與阿司匹林和強(qiáng)的松比較，還有抗炎和免疫調(diào)節(jié)，抑制抗體形成的功能，且LMWH不通過胎盤，亦不分泌于乳汁中，安全性好，目前尚未有LMWH引起胎兒畸形的報(bào)道[5]。在西醫(yī)保胎治療的同時(shí)，人們也越來越關(guān)注中藥保胎的療效，滋腎育胎丸從整體和辨證出發(fā)，方中桑寄生富含槲皮素，可抑制血小板的聚集，抗血栓形成及抗炎的作用，與LMWH起共同作用；黨參、首烏、人參、枸杞中的氨基酸和多糖成分則提高機(jī)體免疫力，從而消除并抑制抗心磷脂抗體的產(chǎn)生，續(xù)斷、杜仲、白術(shù)能顯著抑制子宮收縮，菟絲子含有的總黃酮發(fā)揮類似孕激素作用，能促進(jìn)黃體及胎盤的發(fā)育，從而達(dá)到全面調(diào)節(jié)，保胎安胎效果，且中藥安全可靠。相對(duì)于阿司匹林和強(qiáng)的松，低分子肝素聯(lián)合滋腎育胎丸可從不同作用機(jī)制發(fā)揮共同作用，從而提高了妊娠成功率，改善了患者的妊娠結(jié)局，療效顯著，無明顯副作用，值得臨床推廣應(yīng)用。參考文獻(xiàn)[1] Lin QD，Qiu LH.Pathogenesis，diagnosis，and treatment of recurrent spontaneous abortion with immune type[J].Frontiers of Medicine in China，2010，4（3）：275279.

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