冠脈內(nèi)注射法舒地爾預(yù)防急性心肌梗死原發(fā)經(jīng)皮介入治療中慢血流及無復(fù)流的效果

隋春興 王 超 孫世澤 鄭曉群

(大連市中心醫(yī)院心內(nèi)四科，遼寧 大連 116033)

目前，經(jīng)皮冠脈內(nèi)介入治療(PCI)已成為急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的標(biāo)準(zhǔn)再灌注治療手段，也使得大量急性心肌梗死(AMI)患者從中獲益;但在PCI實(shí)施過程中，慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象仍令人困擾，發(fā)生率高達(dá)15%以上〔1〕，其實(shí)質(zhì)是心肌水平的再灌注不良，常導(dǎo)致急性期并發(fā)癥發(fā)生率及早期病死率增加〔2〕。對于無復(fù)流現(xiàn)象部分醫(yī)生重治不重防，而目前關(guān)于無復(fù)流的治療仍缺乏有效的確切循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。因此，對于伴有無復(fù)流發(fā)生高危因素的AMI患者，實(shí)施積極有效的預(yù)防措施，可能會更大限度地減少無復(fù)流的發(fā)生，改善PCI的療效。本文擬探討在血栓抽吸及替羅非班基礎(chǔ)上聯(lián)合冠脈內(nèi)注射法舒地爾預(yù)防無復(fù)流發(fā)生的有效性及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 篩選2011年10月至2013年12月入住大連市中心醫(yī)院首次診斷STEMI患者82例，均符合ESC急性心肌梗死全球新定義的I型心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并存在發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的臨床及影像學(xué)特點(diǎn)，包括年齡＞65歲、再灌注時(shí)間＞6 h、入院時(shí)血糖(APG)＞13.0 mmol/L、長病變、血栓/斑塊負(fù)荷重、冠脈優(yōu)勢型且粗大等〔3，4〕。隨機(jī)分為冠狀動脈造影(CAG)術(shù)后、PCI術(shù)前及術(shù)中予冠脈內(nèi)注射法舒地爾聯(lián)合替羅非班29例(法舒地爾組)，男19例，女10例，年齡(75.6±10.5)歲，合并高血壓 18例(62.0%)、糖尿病 8例(27.6%)，吸煙 15例(51.7%);單獨(dú)應(yīng)用替羅非班27例(替羅非班組)，男19例，女8例，年齡(74.6±7.9)歲，合并高血壓17例(62.9%)、糖尿病6例(22.2%)，吸煙14例(51.8%);不應(yīng)用上述藥物26例(非給藥組)，男18例，女8例，年齡(73.5±7.1)歲，合并高血壓17例(65.3%)、糖尿病6例(23.1%)、吸煙12例(46.2%)。三組基線特征及一般臨床資料比較無顯著差異，見表1。排除標(biāo)準(zhǔn):CAG示梗死責(zé)任血管(IRA)前向血流≥2級、既往接受PCI治療或有其他類型基礎(chǔ)心臟病并有明確的心力衰竭病史，心房顫動，有嚴(yán)重出血傾向、嚴(yán)重肝腎功能不全者。

1.2 方法 (1)術(shù)前盡早予以阿司匹林及氯吡格雷各300 mg嚼服，阿托伐他汀鈣80 mg口服。診斷性造影結(jié)束、PCI治療開始前，常規(guī)經(jīng)動脈鞘管注射普通肝素(按80 U/kg補(bǔ)齊總量);經(jīng)指引導(dǎo)管冠脈內(nèi)依病人公斤體重予以負(fù)荷劑量替羅非班注射，并按公斤體重外周靜脈持續(xù)泵入24 h;術(shù)后予以常規(guī)劑量阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀鈣;其他二級預(yù)防藥物等應(yīng)依據(jù)病人臨床情況酌情使用。術(shù)后即刻及2 h行全導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查，術(shù)后12、24 h測定肌酸激酶同工酶(CKMB)，1 w時(shí)查N端腦鈉肽前體(NTproBNP)、心臟彩超計(jì)算室壁運(yùn)動分?jǐn)?shù)指數(shù)(WMSI)及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF);觀察病人有無癥狀性心衰。(2)全部病人常規(guī)于球囊擴(kuò)張或植入支架前以zeek血栓抽吸導(dǎo)管于IRA病變節(jié)段內(nèi)反復(fù)抽吸3～5次或酌情增加抽吸次數(shù)，期望達(dá)到有效清除血栓負(fù)荷和前向血流開通的目的。最佳標(biāo)準(zhǔn)為前向血流開通，可視血栓負(fù)荷大部分清除，無浮動性血栓及造影劑持續(xù)滯留及IRA遠(yuǎn)端血栓片段殘留。冠脈內(nèi)注射硝酸甘油50～100μg后延時(shí)造影，充分判斷參照血管直徑，如殘余狹窄＜70%或支架能成功通過，盡量直接支架，否則選擇合適預(yù)擴(kuò)張球囊予以適度壓力擴(kuò)張(6～14 atm)。支架植入或球囊預(yù)擴(kuò)張開始前，冠脈內(nèi)注射法舒地爾4～6 mg，支架釋放后造影前再次予以同等劑量法舒地爾注射;如需后擴(kuò)張，于擴(kuò)張前再次予以冠脈內(nèi)同等劑量法舒地爾注射。全部手術(shù)過程中控制不必要造影劑使用，減少造影次數(shù)，有意識延遲兩次造影間隔時(shí)間。(3)判斷術(shù)后即刻心外膜血管及心肌水平灌注的方法:兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的介入醫(yī)生分析IRA TIMI血流分級、TIMI幀數(shù)計(jì)數(shù)(CTFC)及心肌呈色分級(MBG)。無復(fù)流的定義:PCI后IRA在無夾層、血栓、痙攣及遠(yuǎn)端栓塞的情況下，前向血流≤TIMI 2級，MBG≤1級〔5〕。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件。計(jì)量資料用x±s表示，使用成組設(shè)計(jì)t檢驗(yàn)和方差分析(ANOVA);計(jì)數(shù)資料比較采用 χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 三組病人冠脈影像學(xué)特征及PCI治療相關(guān)資料比較 全部三組病人均具備發(fā)生無復(fù)流的冠脈影像學(xué)特征，且因需獲得良好支架貼壁及近遠(yuǎn)端血管參考直徑不匹配而采取較高壓力的支架釋放和(或)后擴(kuò)張。全部82例病人PCI術(shù)后無復(fù)流發(fā)生率為34.1%，其中法舒地爾組及替羅非班組CTFC計(jì)數(shù)、TIMI≤2級發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兩組均優(yōu)于非給藥組(P＜0.01);MBG≤1級發(fā)生率兩組均優(yōu)于非給藥組，而法舒地爾組亦優(yōu)于替羅非班組(P＜0.05)，見表2。

2.2 術(shù)后早期臨床評估 法舒地爾組CKMB峰值及術(shù)后1 w時(shí)NTproBNP、WMSI明顯低于非給藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);而法舒地爾組與替羅非班組NTproBNP及WMSI比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。替羅非班組及非給藥組住院期間各死亡1例。

表1 三組患者基線一般臨床資料比較(x±s)

表2 三組患者冠脈造影、PCI治療及術(shù)后臨床資料比較(x±s)

3 討論

慢血流/無復(fù)流發(fā)生的具體機(jī)制仍未完全清楚，目前認(rèn)為與遠(yuǎn)端微栓塞、缺血及再灌注損傷、微循環(huán)損傷易感性等有關(guān)。PCI術(shù)后的無復(fù)流發(fā)生率較高，而對于具有無復(fù)流發(fā)生高危因素的病人，其發(fā)生率甚至高達(dá)50%，且一半以上為結(jié)構(gòu)性無復(fù)流〔6〕，嚴(yán)重影響病人的生存率及預(yù)后。目前對于無復(fù)流尚缺乏有效的治療方法，指南中冠脈內(nèi)或靜脈應(yīng)用腺苷、硝普鈉或其他血管擴(kuò)張劑治療無復(fù)流均為Ⅱb類適應(yīng)證〔7〕，因此對于PCI術(shù)中出現(xiàn)的無復(fù)流更應(yīng)重在預(yù)防。本研究中，三組病人均于術(shù)前及術(shù)中應(yīng)用可能預(yù)防無復(fù)流的藥物，結(jié)果顯示法舒地爾組心肌水平灌注優(yōu)于非藥物組及替羅非班組，且心外膜血管灌注亦優(yōu)于非給藥組。法舒地爾能相對有效減少無復(fù)流的發(fā)生，改善病人的早期預(yù)后，但較替羅非班組未顯示出NTproBNP明顯下降及WMSI改善，考慮原因可能為STEMI病人BNP分泌存在時(shí)相性，并不完全取決于左室收縮功能;而后者為半定量指標(biāo)，受主觀因素影響較大。

除微栓塞作為目前主要的無復(fù)流機(jī)制外，缺血及再灌注損傷在無復(fù)流的發(fā)生中亦起到重要作用，Rho激酶及相應(yīng)的ROCK信號途徑在急性心肌缺血及再灌注損傷中的作用也是近年來的研究熱點(diǎn)。Rho激酶除通過調(diào)節(jié)肌球蛋白輕鏈磷酸化而影響細(xì)胞形態(tài)和功能外，另一個(gè)重要的作用靶點(diǎn)就是ROCK蛋白。RhoA通過調(diào)整ATP/GTP與ROCK蛋白的RBD結(jié)構(gòu)域結(jié)合、RhoE通過競爭性地與RBD結(jié)構(gòu)域結(jié)合調(diào)整ROCK蛋白活性;而ROCK通過數(shù)十種蛋白底物發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。在長時(shí)間缺血及缺血再灌注期間觀察到ROCK活性顯著升高，而研究表明Rho激酶抑制劑FH具有擬預(yù)缺血效應(yīng)與擬缺血后處理的作用，可在一定程度上改善再灌注時(shí)心臟微循環(huán)，減少無復(fù)流的發(fā)生;另外，F(xiàn)H同樣可通過抑制Rho/ROCK途徑抑制冠脈痙攣反應(yīng)〔8〕。但上述作用均表現(xiàn)出明顯的劑量依賴性，目前認(rèn)為中等劑量法舒地爾(1.0 mg/kg)靜脈給藥即可發(fā)揮上述作用，大劑量(10 mg/kg)雖可發(fā)揮更大療效，但會產(chǎn)生明顯降壓效應(yīng)。本研究中嘗試冠脈內(nèi)給藥，以期盡快達(dá)到作用位點(diǎn)，且在相對小的劑量下發(fā)揮同樣作用，避免低血壓的發(fā)生。

綜上，慢血流/無復(fù)流是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果，聯(lián)合不同作用機(jī)制藥物及術(shù)中采用有效血栓抽吸、規(guī)范PCI操作，可能會進(jìn)一步預(yù)防無復(fù)流的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)冠脈內(nèi)應(yīng)用法舒地爾聯(lián)合替羅非班等措施有相對更好的預(yù)防作用及可靠的安全性，可能為未來的PCI治療提供幫助，但因樣本量少、隨訪時(shí)間短等問題，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

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