Oddi括約肌功能障礙的治療進展

金 正 盧 祎 吳嘉釧 龔 彪

Oddi括約肌功能障礙（SOD）是指Oddi括約?。⊿O）收縮異常引起的一系列臨床綜合征，表現(xiàn)為腹痛、胰腺炎、肝功能異常等，多發(fā)生于膽囊切除術(shù)后患者。隨著腹腔鏡膽囊切除術(shù)的廣泛開展，SOD的發(fā)病率也逐漸升高。據(jù)國外文獻報道，膽囊切除術(shù)后患者中SOD的發(fā)病率為10%～20%，其中90%為女性［1］。

SOD包括兩方面異常：SO良性狹窄和SO動力異常。根據(jù)臨床表現(xiàn)和輔助檢查結(jié)果的差異，SOD又可分為膽型和胰型（見表1）。復(fù)雜的分類和分型使得該病的治療方法多種多樣，效果不一。因此，如何根據(jù)病情選擇合理的治療方法和規(guī)范的技術(shù)手段成為首要問題，本文將有關(guān)SOD治療方面的進展作一簡要綜述。

表1 Oddi括約肌功能障礙的Milwaukee分型

1 藥物治療

藥物治療一般是臨床上首先考慮的治療方法，常見的相關(guān)藥物介紹如下。

1.1 鈣拮抗劑

鈣拮抗劑可通過阻滯鈣通道松弛胃腸道平滑肌。Sand等［2］報道，硝苯地平可緩解Ⅱ型SOD患者的疼痛癥狀，且無心血管不良反應(yīng)，但治療停止后疼痛癥狀會再次出現(xiàn)。但Craig等［3］研究認為，硝苯地平緩釋劑對于SOD患者的長期療效與安慰劑相比較差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，且伴隨較多的不良反應(yīng)（如頭暈、頭痛、下肢水腫等）?？梢?，今后還需大樣本試驗對鈣拮抗劑進行療效和安全性評估。

1.2 硝酸酯類藥物

Wu等［4］研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)劑量的硝酸酯類藥物可降低SO壓力，拮抗嗎啡引起的SO收縮，其中單硝酸異山梨酯的作用較為顯著。另外，由Chen等［5］撰寫的一篇納入了9個隨機對照研究的Meta分析指出，預(yù)防性使用硝酸甘油能松弛SO，降低內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影（ERCP）后胰腺炎的發(fā)生率。但是該類藥物可能引起全身不良反應(yīng)（如頭痛等），使其應(yīng)用受到一定限制，長期療效還需進一步研究。

1.3 曲美布汀

曲美布汀是一種與腦啡肽受體相互作用的胃腸運動節(jié)律調(diào)節(jié)劑。Vitton等［6］調(diào)查了曲美布汀對于59例SOD患者的療效，經(jīng)過30個月的長期隨訪，62.7%的患者得到改善，而經(jīng)內(nèi)鏡下括約肌切開術(shù)（EST）治療的患者中有64.2%得到改善，兩者相比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此可以認為該藥物保守治療可替代EST。

此外，磷酸二酯酶5抑制劑——伐地那非、前列腺素E1類似物——前列地爾－α－環(huán)糊精包合物以及蛋白酶抑制劑——加貝酯等也已被證實能松弛SO，但是否能應(yīng)用于臨床治療SOD還需更多的相關(guān)研究驗證。

2 內(nèi)鏡治療

2.1 肉毒桿菌毒素局部注射

肉毒桿菌毒素（BTX）局部注射能阻斷神經(jīng)肌肉接頭乙酰膽堿的釋放，松弛平滑肌，已被證實能夠降低動物的SO壓力。

有兩項非對照試驗分別研究了BTX局部注射對于膽型和胰型SOD患者的療效。在第1項研究中，22例Ⅲ型膽型SOD患者中的12例經(jīng)BTX局部注射后疼痛緩解，之后有11例疼痛復(fù)發(fā)，再經(jīng)EST治療后全部緩解；其余經(jīng)BTX局部注射后疼痛不能緩解的10例中只有2例經(jīng)EST治療后癥狀緩解。可見憑借BTX注射的療效預(yù)測EST療效的準確率約為92%［7］。第2項研究中，80%（12／15）的胰型SOD患者經(jīng)BTX局部注射后，經(jīng)過平均6個月的隨訪期，并未出現(xiàn)復(fù)發(fā)性胰腺炎，且這些患者經(jīng)EST治療后獲得癥狀長期緩解［8］。然而，BTX局部注射治療的有效時間有限，一般注射后2～6個月內(nèi)SO功能會恢復(fù)原狀［9］。此外，治療劑量的BTX的不良反應(yīng)尚未見有相關(guān)文獻報道。

近年來，BTX局部注射主要用于預(yù)選出可能從EST術(shù)中獲利的SOD患者，從而有助于進行個體化治療［10］。

2.2 支架引流

支架引流根據(jù)放置部位的不同分為膽管支架放置和胰管支架放置。

膽管支架放置可能獲得短期的癥狀改善并有助于預(yù)測EST的療效，但卻有可能引起胰腺炎等并發(fā)癥。Goff［11］將7Fr的支架置入21例膽管測壓正常的Ⅱ型和Ⅲ型SOD患者中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)支架置入后疼痛緩解的患者經(jīng)EST治療后也會獲得較好療效，但遺憾的是有38%的患者誘發(fā)了胰腺炎（其中14%為重癥胰腺炎）。Rolny［12］調(diào)查了23例Ⅱ型和Ⅲ型的SOD患者（7例Ⅱ型和16例Ⅲ型），指出如果患者能在支架引流后保持癥狀緩解長達12周以上，則預(yù)示著該患者EST療效將較好，但該研究未報道支架置入的相關(guān)并發(fā)癥。

胰管支架放置目前主要用于預(yù)防SOD患者ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生。Saad等［13］的一項回顧性研究表明，對于測壓正常且乳頭完好的疑診SOD患者，胰管支架短期留置可降低術(shù)后胰腺炎的發(fā)病率。Ito等［14］指出，對于SOD患者，EST治療前預(yù)防性胰管支架置入可安全有效地減少術(shù)后胰腺炎的發(fā)生。近年來，有較多研究探討胰管支架的尺寸對于ERCP術(shù)后胰腺炎的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義［15－16］。

2.3 EST

目前EST是SOD的標準治療方法，與外科手術(shù)相比較，具有安全、經(jīng)濟、創(chuàng)傷小等優(yōu)點，治療的長期療效與患者的 Milwaukee分型（見表1）及Oddi括約肌測壓（SOM）結(jié)果密切相關(guān)。

2.3.1 膽型SOD Ⅰ型膽型SOD以SO良性狹窄為主，但其中13%～40%的患者測壓正常，且測壓結(jié)果與EST療效沒有相關(guān)性。大量數(shù)據(jù)證實，該類患者經(jīng)EST治療的有效率高達87%～100%。Sugawa等［17］的研究評估了EST對于伴或不伴膽道結(jié)石的乳頭狹窄患者（Ⅰ型）的安全性和有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EST可緩解患者疼痛，糾正膽總管擴張，恢復(fù)肝功能。目前臨床上對于該型患者傾向于直接行EST治療而不進行SOM檢查，因為SOM有可能誤排除那些原本可從EST中獲益的患者。

Ⅱ型膽型SOD并沒有高級別膽道梗阻的客觀證據(jù)，相應(yīng)地對EST的反應(yīng)不佳，因此是否行內(nèi)鏡治療頗具爭議。Geenen等［18］研究證實，對于括約肌基礎(chǔ)壓升高的Ⅱ型膽型SOD患者，EST能帶來較好的長期療效。Toouli等［19］的研究也得到相似的結(jié)果，研究表明經(jīng)過2年的隨訪，測壓異常的Ⅱ型膽型SOD患者經(jīng)EST治療后，85%的患者癥狀緩解，而經(jīng)假手術(shù)處理的患者中僅38%癥狀緩解。以上結(jié)果提示，Ⅱ型膽型SOD患者中僅SOM異常者適合EST治療。

Ⅲ型膽型SOD患者僅有膽樣疼痛，并無任何實驗室及影像學(xué)檢查的異常。目前關(guān)于該型患者EST治療的有效率各方報道的數(shù)據(jù)不一，從0～56%不等。Cotton等［20］比較了EST和假手術(shù)處理兩者對于影像學(xué)和實驗室檢查無明顯異常的SOD患者（Ⅲ型）的影響，結(jié)果顯示EST并不能比假手術(shù)處理帶來更好的療效，無論測壓結(jié)果如何，EST治療的長期療效都不佳，且產(chǎn)生并發(fā)癥的概率較高。針對這類患者，應(yīng)進行仔細的鑒別診斷，一般先行藥物治療等保守處理，當藥物治療無效或者診斷確切、癥狀嚴重時，在充分考慮風(fēng)險和療效的基礎(chǔ)上可行EST治療。

2.3.2 胰型SOD 胰型SOD目前被視為特發(fā)性急性胰腺炎的常見病因之一，EST治療的有效率為50%～80%。Wehrmann［21］對37例EST術(shù)后的胰型SOD患者進行了長達10年的隨訪，結(jié)果表明EST治療能減慢該型患者急性胰腺炎的復(fù)發(fā)進程，且膽管、胰管括約肌同時切開時更有效。Park等［22］也提出相似觀點，胰型SOD患者采用膽管、胰管括約肌同時切開或先后切開比單純膽管或胰管括約肌切開的療效更好。但近年有一項隨機試驗發(fā)現(xiàn)，關(guān)于胰型SOD患者EST治療的效果，膽管、胰管括約肌同時切開與單純膽管括約肌切開相比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義［23］?？梢?，今后需要更多更深入的隨機對照試驗來探究哪些胰型SOD患者能夠從EST治療中獲益。

一般來說，SOD患者經(jīng)EST治療后并發(fā)癥發(fā)生率約為60%，主要包括胰腺炎、出血、穿孔等，其中胰腺炎更多見于Ⅲ型SOD患者［24］。降低并發(fā)癥風(fēng)險的技術(shù)也已有相關(guān)報道，EST術(shù)中行BTX局部注射及胰管支架置入等均可顯著降低胰腺炎的發(fā)生率［25－26］。

3 外科手術(shù)

經(jīng)十二指腸的括約肌成形術(shù)是SOD的外科傳統(tǒng)治療方法。但因為患者耐受、醫(yī)療費用、術(shù)后恢復(fù)、美觀效果等因素的影響，外科手術(shù)已逐漸被內(nèi)鏡治療所取代，目前主要用于內(nèi)鏡治療失敗或上消化道解剖已改變（BillrothⅡ式胃腸重建或Roux－en－Y胃空腸吻合等）的病例。Madura等［26］的研究共記錄了446例括約肌成形術(shù)，其中療效較好至極好的病例約占89%，并發(fā)癥發(fā)生率約為29%，主要包括胰腺炎和切口感染等。此外，Roberts等［27］提出，只要目標患者經(jīng)過了嚴格篩選，外科括約肌成形術(shù)是能夠帶來較好療效的。Mrogan等［28］也提出類似觀點，認為曾經(jīng)行胃腸手術(shù)的SOD患者更能從外科括約肌成形術(shù)中獲益，而年輕患者和慢性胰腺炎患者的效果不佳。

4 小結(jié)

綜上所述，臨床醫(yī)生若遇到疑似SOD的病例，應(yīng)詳盡詢問病史，仔細行體格檢查，并且采用各種非侵入性檢查先排除其他可能導(dǎo)致上腹痛的常見病因，之后再通過羅馬Ⅲ標準和Milwaukee標準進行診斷和分型，從而指導(dǎo)治療。一般來說，內(nèi)鏡治療和外科治療適用于高級別梗阻患者（Ⅰ型患者）；對于低級別梗阻患者（Ⅱ型和Ⅲ型），醫(yī)生需在充分衡量療效和可能帶來的風(fēng)險的基礎(chǔ)上，嚴格遵循指征進行診斷和治療。當然，目前SOD的治療手段還相對有限，但相信隨著SO生理調(diào)控機制和動力學(xué)研究的進展，隨著對發(fā)病機制認識的深入以及治療理念和方法上的創(chuàng)新，SOD的治療必將取得更具突破性的進步。

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