生長(zhǎng)抑素類藥物在治療多囊肝中的研究進(jìn)展

楊 沫 陳 鑫 王邦茂

多囊肝（PLD）包括兩種遺傳性疾?。撼Ｈ旧w顯性遺傳性多囊肝（PCLD）和常染色體顯性遺傳性多囊腎（ADPKD）的部分表型。PLD萌芽于膽管上皮，逐步與膽道系統(tǒng)脫離，形成特征性的進(jìn)行性發(fā)展的大小不等的肝臟多發(fā)囊腫，當(dāng)囊腫數(shù)量大于20時(shí)，稱之為PLD，臨床上較罕見。ADPKD可進(jìn)展為PLD，而PCLD主要表現(xiàn)為肝囊腫，不伴多囊腎。多囊腎是較常見的遺傳性腎病，發(fā)病率為0.1%～0.2%［1－2］，而 PLD 的發(fā)病率尚不清楚，其實(shí)際發(fā)病率可能被低估［3］。研究表明，PLD體積的年增長(zhǎng)率為0.9%～3.2%［4－6］。PLD的癥狀常因肝臟總體積增大而繼發(fā)。肝臟廣泛增大時(shí)，患者可出現(xiàn)上腹痛、腹脹、易飽、惡心或嘔吐等癥狀。嚴(yán)重肝腫大的患者可能出現(xiàn)腹壁疝或呼吸急促。PLD的其他并發(fā)癥包括感染，出血，囊腫破裂，下腔靜脈、肝靜脈以及膽管受壓等。

1 PLD的形成機(jī)制

ADPKD和PCLD都是常染色體顯性遺傳性疾病。ADPKD主要涉及兩個(gè)基因的突變，即PKD1基因和PKD2基因，兩者分別編碼多囊蛋白－1（PC1）和多囊蛋白－2（PC2）［7］。PKD1基因定位于染色體16p13，編碼的蛋白屬Ⅰ型膜糖蛋白，有1個(gè)長(zhǎng)N－端細(xì)胞外區(qū)、11個(gè)跨膜區(qū)及1個(gè)短胞質(zhì)C－端，經(jīng)C－端PC1與PC2形成異二聚體復(fù)合物。PC1和PC2涉及許多不同的信號(hào)通路，影響上皮細(xì)胞的分泌、生長(zhǎng)和增殖。PKD2基因定位于染色體4q21－22，編碼的蛋白PC2是一種非選擇性Ca2＋通道，屬Ⅱ型膜糖蛋白，有6個(gè)跨膜區(qū)及在細(xì)胞內(nèi)的N－端和C－端。PCLD與PRKCSH、SEC63基因的突變有關(guān)，這兩種基因分別編碼肝囊腫蛋白和SEC63蛋白，兩者在PC1的進(jìn)一步加工以及PC1／PC2復(fù)合物功能的產(chǎn)生中起重要作用。

膽道細(xì)胞增殖和凋亡異常以及分泌增強(qiáng)可能是PLD發(fā)病的關(guān)鍵因素，多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活可導(dǎo)致其過度增殖和分泌過多。PC1／PC2的結(jié)合可激活JAK2，JAK2可磷酸化STAT，而STAT通?？梢种萍?xì)胞周期蛋白／細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）途徑，其在ADPKD中下調(diào)可增加上皮細(xì)胞增殖。PC1與馬鈴薯球蛋白結(jié)合，通常以抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素（mTOR）的方式起作用。因mTOR是生長(zhǎng)和增殖的中央調(diào)控者，在ADPKD中缺乏此調(diào)節(jié)可導(dǎo)致mTOR的活性大大增加，刺激細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞周期蛋白／CDK途徑。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、雌激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子－Ⅰ在肝囊腫上皮細(xì)胞中高表達(dá)，通過自分泌的方式促進(jìn)膽管細(xì)胞增生［8－9］。

2 PLD的治療

迄今為止，臨床上對(duì)于PLD尚無有效的治療方法［10］。PLD的治療包括外科治療及內(nèi)科治療。外科方法主要有抽吸硬化術(shù)、開窗術(shù)、肝段切除術(shù)、肝移植等，內(nèi)科藥物有生長(zhǎng)抑素類似物及mTOR抑制劑，近年來應(yīng)用生長(zhǎng)抑素類藥物進(jìn)行治療逐漸被重視。

3 生長(zhǎng)抑素類藥物的特點(diǎn)

Krulich等［11］在研究鼠下丘腦生長(zhǎng)激素釋放因子的分布時(shí)，發(fā)現(xiàn)了一類能抑制生長(zhǎng)激素釋放的肽類物質(zhì)，稱其為生長(zhǎng)抑素。之后的研究發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)抑素在體內(nèi)分布廣泛，但主要分布于內(nèi)分泌腺及神經(jīng)系統(tǒng)，如胰腺、胃腸道和下丘腦，在甲狀腺、眼部組織也有少量分布。它們大多與細(xì)胞膜上的G蛋白偶聯(lián)，在與生長(zhǎng)抑素類似物結(jié)合后產(chǎn)生跨膜信號(hào)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的分泌和增殖作用。不同的生長(zhǎng)抑素受體與生長(zhǎng)抑素類藥物的結(jié)合能力存在一定差異［12］。

生長(zhǎng)抑素對(duì)體內(nèi)幾乎所有的內(nèi)外分泌都能產(chǎn)生抑制作用。生長(zhǎng)抑素廣泛的生理作用促使人們對(duì)其進(jìn)行了研究，但研究發(fā)現(xiàn)，由于其在體內(nèi)的半衰期僅為2～3 min，并不適用于臨床。Bauer等［13］合成了一種8肽的生長(zhǎng)抑素類似物即奧曲肽，其體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)至將近2 h，作用可持續(xù)8～12 h，可皮下注射及靜脈滴注。研究表明，奧曲肽抑制體內(nèi)多種激素分泌的能力均強(qiáng)于生長(zhǎng)抑素，并且無停藥后的激素反跳現(xiàn)象［12，14］。目前合成的生長(zhǎng)抑素類藥物已達(dá)300余種，其中蘭瑞肽的作用時(shí)間可持續(xù)2周，奧曲肽長(zhǎng)效劑型只需每4周用藥1次就能達(dá)到治療效果，極大方便了臨床用藥。

<1)，且各件產(chǎn)品是否為不合格品相互獨(dú)立．

4 生長(zhǎng)抑素類藥物用于治療PLD

4.1 機(jī)制

促肝囊腫生長(zhǎng)的一個(gè)潛在因素為環(huán)核苷酸（cAMP）。PC1與PC2相互作用形成PC1／PC2復(fù)合物，其中PC1位于膽管上皮初級(jí)纖毛上。膽管上皮細(xì)胞初級(jí)纖毛突入膽道腔，檢測(cè)膽汁流動(dòng)及膽汁構(gòu)成、極性的變化，該細(xì)胞可作為機(jī)械感應(yīng)器監(jiān)測(cè)變化，并將膽汁流動(dòng)刺激轉(zhuǎn)化整合成Ca2＋及cAMP信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)［16］。PC1、PC2均定位于初級(jí)纖毛，若這些蛋白編碼基因突變，將造成纖毛功能失調(diào)。纖毛結(jié)構(gòu)和感應(yīng)、轉(zhuǎn)導(dǎo)功能缺陷會(huì)降低Ca2＋內(nèi)流。Ca2＋可以抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC），激活磷酸二酯酶（PDE），因此細(xì)胞內(nèi)低Ca2＋濃度將導(dǎo)致cAMP水平升高，繼而激活蛋白激酶A（PKA），PKA可作用于囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR），使氯離子向囊腔內(nèi)分泌增加。低Ca2＋還允許PKA激活ERK途徑，可以促進(jìn)細(xì)胞增殖。

生長(zhǎng)抑素類似物可降低cAMP水平，并可抑制多種細(xì)胞增殖［17－20］，是囊腫形成的一種新調(diào)控劑。通常生長(zhǎng)抑素通過與其受體生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）和Gi相結(jié)合來抑制AC，以此降低異常升高的cAMP水平［15］。長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類似物如蘭瑞肽、奧曲肽等已用于臨床研究。

4.2 臨床結(jié)果

有研究表明，超過2年重復(fù)持續(xù)使用長(zhǎng)效奧曲肽可顯著降低PLD患者肝臟體積的增長(zhǎng)速度，并可能降低腎臟體積的增長(zhǎng)速度［21］。

Caroli等［22］的研究對(duì)12例患者連續(xù)使用6個(gè)月的奧曲肽（每4周40 mg），表明奧曲肽治療ADPKD患者和減少肝臟體積是安全有效的。Hogan等［23］的研究表明長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素對(duì)ADPKD和PLD有效。van Keimpema等［24］的研究對(duì)54例患者使用蘭瑞肽治療（每4周120 mg），6個(gè)月后經(jīng)CT觀察發(fā)現(xiàn)，使用蘭瑞肽組患者的肝臟總體積平均減小了2.9%，而安慰劑組則增長(zhǎng)了1.6%。

Gevers等［25］利用隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中的個(gè)體數(shù)據(jù)進(jìn)行了一項(xiàng)個(gè)體患者數(shù)據(jù)的匯集分析，研究分析了以上3項(xiàng)研究中共107例患者的數(shù)據(jù)信息（其中67例使用生長(zhǎng)抑素類藥物，52例服用安慰劑）。采用多元線性回歸的方法分析患者的年齡、性別、基礎(chǔ)肝臟大小以及診斷（包括PCLD或腎?。┑纫蛩?，初級(jí)結(jié)局指標(biāo)為經(jīng)治療6～12個(gè)月后肝臟體積的變化情況。基于上述PLD個(gè)體患者數(shù)據(jù)的匯集分析結(jié)果，研究指出在一般PLD患者及ADPKD、PCLD患者中使用生長(zhǎng)抑素類藥物治療具有相同的效果。該類藥物的治療效果與肝臟的基礎(chǔ)體積大小無關(guān)。在青年女性患者（≤48歲）中，經(jīng)生長(zhǎng)抑素類藥物治療6～12個(gè)月后，效果較好。

5 小結(jié)

PLD大多數(shù)為先天性，系肝內(nèi)膽小管發(fā)育障礙所致。PLD的囊腫多數(shù)呈多發(fā)性，少數(shù)為單發(fā)性，也有因多房性融合成單發(fā)性。PLD絕大多數(shù)累及全肝，囊內(nèi)含清亮的無膽汁的液體，肝臟增大變形，肝表面可見大小不一的灰白色囊腫，肝切面呈蜂窩狀。囊腫亦可密集于肝的一葉。雖然在可以進(jìn)行手術(shù)治療的患者中手術(shù)效果良好，但因PLD的發(fā)病率較高，且手術(shù)治療并不能改變疾病的進(jìn)展，所以尋找新的更為有效的治療方法是很有必要的。生長(zhǎng)抑素類藥物的出現(xiàn)為PLD的治療提供了一種新的方法，隨著對(duì)其作用機(jī)制的進(jìn)一步了解以及新的更適用于臨床的生長(zhǎng)抑素類藥物的出現(xiàn)，相信它們將在PLD的診斷與治療中發(fā)揮更大的作用。

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