非霍奇金淋巴瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征32例臨床特點和療效分析

郝 杰,趙明哲,劉占云,劉振宇,李良群,張本田,郭 瓊,陳 瑜,趙維蒞,王 黎*

(1上海市北站醫(yī)院血液科,上海 200070;2上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科,上海 200025;3浙江省金華市中心醫(yī)院血液科,金華 321000)

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HPS)是一類以組織細(xì)胞增多、全身發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少、肝功能異常、凝血功能障礙為臨床特征的疾病[1]。成人噬血細(xì)胞綜合征多與感染、嚴(yán)重的自身免疫性疾病或血液系統(tǒng)惡性腫瘤有關(guān),在血液系統(tǒng)腫瘤中又以非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)較為多見[2]。非霍奇金淋巴瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征(non-Hodgkin’s lymphomaassociated hemophagocytic syndrome,LAHS)多伴發(fā)于T細(xì)胞淋巴瘤(T cell lymphoma’s,TCL)或自然殺傷細(xì)胞/T細(xì)胞淋巴瘤(natural killer/T cell lymphoma,NK/TCL),B細(xì)胞淋巴瘤較為少見[1,3,4]。由于LAHS在臨床上少見,而且發(fā)病多以高熱、肝脾腫大和血細(xì)胞減少等為突出表現(xiàn),淋巴瘤表現(xiàn)并不明顯,給原發(fā)疾病的診斷造成很大困難?，F(xiàn)將收治的32例確診的LAHS患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2005年1月至2013年12月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科收治的LAHS患者共32例,男24例,女8例;中位年齡35(17～65)歲。根據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分,0～2分19例(59%),3～4分13例(41%)。國際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index,IPI)評分,低、中危(0～3分)25例(78%),高危(4～5分)7例(22%)。

1.2 病理診斷和分型

本組患者沒有霍奇金淋巴瘤。NHL按2008年WHO分型標(biāo)準(zhǔn)[5],其中侵襲性NK/TCL 10例,外周T細(xì)胞淋巴瘤?非特指型8例,彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤5例,間變大細(xì)胞淋巴瘤4例,皮下脂膜炎樣TCL 3例,血管免疫母細(xì)胞性TCL 1例,腸病相關(guān)TCL 1例。病理取材的部位:骨髓活檢16例,外周淋巴結(jié)7例,皮膚3例,腹腔腫塊2例,鼻咽部2例,腹膜后淋巴結(jié)2例。HPS的診斷依據(jù)國際組織細(xì)胞協(xié)會確定的診斷指南[6]。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

按照淋巴瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判斷[7],患者分為完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(partial remission,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)4類。HPS參照美國中西部協(xié)作組制訂的療效評價標(biāo)準(zhǔn)[8],將以下6項指標(biāo)作為臨床療效評價的參考依據(jù):(1)可溶性CD25(sCD25);(2)血清鐵蛋白;(3)血細(xì)胞計數(shù);(4)甘油三酯;(5)噬血現(xiàn)象;(6)意識水平(如有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的HPS患者)。上述所有指標(biāo)均恢復(fù)正常,定義為CR;≥2項改善＞25%,且其中各單項指標(biāo)符合特定標(biāo)準(zhǔn)[sCD25下降＞1.5倍;鐵蛋白和甘油三酯下降＞25%;不輸血情況下,中性粒細(xì)胞計數(shù)＜0.5×109/L者,需增加1倍并達(dá)到＞0.5×109/L;中性粒細(xì)胞計數(shù)(0.5～2.0)×109/L,需增加1倍并恢復(fù)正常;丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)＞400U/L者,需下降＞50%]者定義為PR。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行處理。本研究的隨訪終點時間為患者死亡時間或者隨訪的截止時間(2015年5月6日)。生存時間是指患者從診斷到隨訪終點的時間。采用Kaplan-Meier法計算累計生存率及中位生存時間,應(yīng)用Cox相關(guān)模型進(jìn)行多因素相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn)

本組病例年齡≤60歲的患者29例,IPI評分0～3分25例,4～5分7例。所有患者均表現(xiàn)為外周血2系或3系受累[白細(xì)胞(0.7～6.3)×109/L,血紅蛋白58～113g/L,血小板(5～281)×109/L],其中發(fā)生血細(xì)胞減少≥3級(白細(xì)胞≤1.9×109/L和/或中性粒細(xì)胞≤0.9×109/L和/或血紅蛋白≤79g/L和/或血小板≤49×109/L)29例,出現(xiàn)甘油三酯升高(＞3mmol/L)7例,低纖維蛋白原血癥(＜1.5g/L)12例,血清鐵蛋白升高(＞500μg/ml)23例,骨髓涂片見噬血細(xì)胞28例,總膽紅素升高(＞34.2μmol/L)12例,ALT升高(＞60IU/L)5例,乳酸脫氫酶升高(＞192IU/L)31例,凝血酶原時間(prothrombin time,PT)和(或)活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)延長[PT＞17s和(或)APTT＞60s]2例。

2.2 治療及結(jié)果

本組32例患者中,有23例接受了含有依托泊苷的化療方案,9例未接受依托泊苷的治療。含有依托泊苷的方案有CHOPE(環(huán)磷酰胺＋多柔比星＋長春新堿＋潑尼松＋依托泊苷)、ICE(異環(huán)磷酰胺＋卡鉑＋依托泊苷)、DPICE(地塞米松＋培門冬酶＋異環(huán)磷酰胺＋順鉑＋依托泊苷)、MPE(甲氨蝶呤＋培門冬酶＋依托泊苷)。無依托泊苷的方案主要是CHOP(環(huán)磷酰胺＋多柔比星＋長春新堿＋潑尼松)、COP(環(huán)磷酰胺＋長春新堿＋潑尼松)、FC(氟達(dá)拉濱＋環(huán)磷酰胺)、激素、手術(shù)等。

23例采用聯(lián)合依托泊苷的化療方案中,9例患者診斷后疾病進(jìn)展迅速,其中4例接受了1個療程的化療,5例化療尚未完成就已死亡。其余14例患者經(jīng)過治療后,CR 8例(35%),PR 6例(26%),總有效率(overall response rate,ORR)為61%。未采用聯(lián)合依托泊苷化療方案的9例中,4例1療程化療后死亡,僅1例患者(彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤)采用CHOP方案后達(dá)到CR(11%),無患者獲得PR。兩組療效比較,聯(lián)合依托泊苷有效率更高(χ2＝4.874,P＝0.036)。

2.3 多因素分析

選擇年齡、性別、IPI評分、病理類型、中性粒細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白、血小板、總膽紅素、ALT、甘油三酯、凝血酶原時間、纖維蛋白原(fibrinogen,Fg)、鐵蛋白、乳酸脫氫酶、治療方法和治療反應(yīng)等進(jìn)行多因素分析。32例患者的中位生存時間是122d(95%CI:79.0～165.0);用Cox模型對多因素進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,未達(dá)CR(P＝0.001)和Fg＜1.5g/L(P＝0.031)是生存時間短的不良預(yù)后因素。但值得注意的是,LAHS患者的IPI評分與其生存時間長短無明顯相關(guān)性(P＝0.822,表1)。

表1 與預(yù)后相關(guān)的多因素分析Table 1 Multivariate analysis of the factors associated with prognosis

2.4 生存分析

為了進(jìn)一步驗證多因素統(tǒng)計的結(jié)果,根據(jù)患者是否獲得CR或者診斷時的Fg水平進(jìn)行分組,應(yīng)用Kaplan-Meier方法分別進(jìn)行生存分析,結(jié)果顯示:治療后獲得CR的患者生存時間顯著長于未獲得CR的患者(P＜0.001,圖1A),Fg正常的患者的生存時間顯著長于Fg低于正常(＜1.5g/L)的患者(P＝0.025,圖1B)。

圖1 LAHS患者的生存曲線Figure 1 Survival curves of patients with LAHS

3 討 論

HPS是一種以持續(xù)高熱、嚴(yán)重的血細(xì)胞減少為臨床特征的組織細(xì)胞反應(yīng)性異常增多的少見綜合征。HPS分為先天性和獲得性兩大類。與成人獲得性HPS相關(guān)的常見疾病包括感染(尤其是EB病毒感染)、嚴(yán)重的免疫性疾病以及血液系統(tǒng)惡性腫瘤(以LAHS最為常見)等。LAHS最多見于TCL和NK/TCL[3,4],可能與TCL和NK/TCL更多合并EB病毒感染有關(guān)。本組32例中TCL和NK/TCL型NHL 27例,占84%,B細(xì)胞型淋巴瘤5例(16%),與文獻(xiàn)報道一致[1,3,5,9]。

本組資料的病理取材部位表明,以骨髓標(biāo)本明確淋巴瘤診斷的患者有16例(50%),遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出外周淋巴結(jié)(22%)及其他部位標(biāo)本(皮膚10%,腹腔腫塊、鼻咽部和腹膜后淋巴結(jié)分別為6%),提示LAHS更易發(fā)生骨髓浸潤。因此,對于無明顯淋巴結(jié)腫大的HPS患者,骨髓活檢具有很高的臨床診斷意義,與文獻(xiàn)報道一致[9?11]。

合并LAHS患者的病情來勢兇猛,進(jìn)展迅速,在診斷明確后已發(fā)生多器官功能衰竭。這種臨床表現(xiàn)是由于激活的T細(xì)胞和侵入組織的組織細(xì)胞分泌大量炎癥細(xì)胞因子如IFN-2γ、TNF-α、IL-6和IL-2引發(fā)機(jī)體過度炎癥反應(yīng),是造成各種病理損害、產(chǎn)生各種臨床癥狀如高熱、高脂血癥、肝功能異常和凝血異常的主要原因。淋巴瘤的骨髓浸潤及細(xì)胞因子的直接作用導(dǎo)致造血功能抑制。細(xì)胞因子激活巨噬細(xì)胞,產(chǎn)生噬血現(xiàn)象,進(jìn)一步加重三系血細(xì)胞減少[11]。血清鐵蛋白顯著升高是HPS活動的指標(biāo)[12]。本組資料顯示除了診斷中常見的發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少等臨床表現(xiàn)外,乳酸脫氫酶及鐵蛋白增高、低纖維蛋白原、總膽紅素升高明顯,與文獻(xiàn)相符,提示本組患者存在過度炎癥反應(yīng)。而ALT增高、高甘油三酯血癥及PT和(或)APTT異常發(fā)生例數(shù)不多,提示LAHS過度炎癥反應(yīng)所造成靶器官的病理損害可能存在異質(zhì)性,從而使患者的臨床表現(xiàn)不盡相同。

對于LAHS沒有滿意的治療方案,目前國內(nèi)外還沒有大宗樣本LAHS療效的報道,但較多的病例報告均認(rèn)為LAHS預(yù)后差[13]。聯(lián)合化療仍是治療LAHS的主要方法。Imashuku等[14]報道在臨床實踐中一旦發(fā)現(xiàn)經(jīng)評估臨床病期、血清EBV基因組的拷貝數(shù)、EBV感染的細(xì)胞類型、染色體分析和篩選遺傳性免疫缺陷病等認(rèn)為HPS則屬“高危”或?qū)υ缙诘拿庖咧委煙o效,盡可能在診斷后4周內(nèi)加用依托泊苷治療,可有生存獲益。王旖旎等[15]報道采用脂質(zhì)體多柔比星聯(lián)合依托泊苷和大劑量甲強(qiáng)龍方案挽救性治療41例成人難治性HPS,2周和4周后評估療效ORR為78.1%;其中LAHS 20例,CR 3例,PR 12例,ORR為75.0%。本組32例LAHS患者中,23例采用聯(lián)合依托泊苷的化療方案,ORR為61%,明顯高于9例未聯(lián)合者(ORR為11%),提示盡早采用聯(lián)合依托泊苷的化療方案可以提高LAHS患者的療效。

本組患者的中位生存時間是122d,明顯高于國內(nèi)文獻(xiàn)報道的48d和67d[13,15],可能與本組病例采用聯(lián)合依托泊苷化療方案的治療例數(shù)多有關(guān)。單因素統(tǒng)計結(jié)果以及患者的生存時間分析結(jié)果均表明,治療后未達(dá)到CR和診斷時低Fg血癥是提示預(yù)后不良的2個因素。然而,淋巴瘤領(lǐng)域常用的臨床危險等級評分,IPI評分系統(tǒng),對于LAHS患者的生存時間并不具有預(yù)后提示作用。這些結(jié)果均提示,伴發(fā)HPS的淋巴瘤與無HPS的淋巴瘤雖然在WHO的病理診斷上相同,但在疾病進(jìn)程、臨床表現(xiàn)及預(yù)后上均具有獨特的特點,在預(yù)后評分上需選擇合適的評分指標(biāo);另外,即使IPI評分低、中危的LAHS患者,生存時間與高危的患者無差異,預(yù)后仍然較差,盡早采用含有依托泊苷的方案化療可有助于改善患者的生存。

總之,LAHS是一種臨床上少見的癥候群,其淋巴瘤的表現(xiàn)隱匿,診斷上具有一定的難度,療效差。對發(fā)熱、肝、脾腫大、血細(xì)胞減少伴有高乳酸脫氫酶、鐵蛋白增高、低Fg、高膽紅素血癥的患者,要高度考慮LAHS。在無淋巴結(jié)腫大和無結(jié)外侵犯的患者,反復(fù)多部位骨髓活檢,可提高診斷率,采用含有依托泊苷的方案化療可改善患者生存。

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