經(jīng)鼻無創(chuàng)同步間歇指令通氣在早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征初始治療中的應(yīng)用分析

范燕舟第

[摘要] 目的 探討經(jīng)鼻無創(chuàng)同步間歇指令通氣（nSIMV）在早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征（RDS）初始治療中的作用和聯(lián)用珂立蘇的最佳時(shí)間窗。 方法 回顧性分析兩家醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房2012年9月～2014年8月收治的148例早產(chǎn)兒RDS患者的臨床資料，根據(jù)是否使用了珂立蘇分為nSIMV+珂立蘇組105例和單純nSIMV組43例；再按使用珂立蘇的時(shí)間不同，將nSIMV+珂立蘇組分為①～⑤五個(gè)小組，比較其治療結(jié)果。 結(jié)果 nSIMV+珂立蘇組與單純nSIMV組比較，初始nSIMV失敗、腹脹、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。≧OP）、肺炎、敗血癥、支氣管肺發(fā)育不良（BPD）的發(fā)生率（%）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；但nSIMV治療2～4 h，再給予珂立蘇，血?dú)夥治龊蜕鲜鼋Y(jié)果發(fā)生顯著改變，其中初始nSIMV失敗、NEC、ROP、BPD的最低發(fā)生率分別為23.8%、8.3%、19.0%、8.3%。 結(jié)論 nSIMV作為早產(chǎn)兒RDS的初始治療模式，能減少使用有創(chuàng)機(jī)械通氣和珂立蘇，降低RDS并發(fā)癥的發(fā)生率；先使用nSIMV 2～4 h，再給予珂立蘇，可顯著改善RDS預(yù)后，起到更好的療效。

[關(guān)鍵詞] 鼻無創(chuàng)同步間歇指令通氣；呼吸窘迫綜合征；珂立蘇；早產(chǎn)兒

[中圖分類號] R722.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）09-0008-04

An analysis on application of nasal non-invasive synchronized intermittent mandatory ventilation as a primary treatment in premature infants with respiratory distress syndrome

FAN Yanzhou1 LI Jihong2 LIU Ling1

1.Department of Neonatology， Zhuzhou People's Hospital Affiliated to Changsha Medical University， Zhuzhou 412000， China； 2.Department of Neonatology， Hunan Province Traditonal Chinese Medical Hospital， Zhuzhou 412000， China

[Abstract] Objective To explore the effects of nasal non-invasive synchronized intermittent mandatory ventilation （nSIMV） as a primary treatment in premature infants with respiratory distress syndrome（RDS） and to explore the optimal time window of combined application of Calsurf. Methods Retrospective analysis was carried out for the clinical data of 148 premature infants with RDS who were admitted to NICU in the two hospitals from September 2012 to August 2014. They were assigned to nSIMV+Calsurf group of 105 patients and simple nSIMV group of 43 patients， based on whether Calsurf was applied； nSIMV+Calsurf group was assigned to ①～⑤ subgroups based on different application time of Calsurf. Curative effects were compared between two groups. Results Compared with simple nSIMV group， incidence rates （%） of primary nSIMV failure， abdominal distention， NEC， ROP， pneumonia， septicemia， and BPD in the nSIMV+Calsurf group， and the differences were statistically significant （P<0.05）； however， calsurf was administered after 2 to 4 hours of the nSIMV treatment， and blood gas analysis and the above results significantly changed. The lowest incidence rates of primary nSIMV failure， NEC， ROP， and BPD were 23.8%， 8.3%， 19.0% and 8.3% respectively. Conclusion nSIMV， as the primary treatment mode in premature infants with RDS， is able to reduce the application of invasive mechanical ventilation and calsurf， and lower the incidence rate of RDS complications； administration of calsurf after 2-4 hours of nSIMV application helps significantly improve the prognosis of RDS and has a better curative effect.

[Key words] Nasal non-invasive synchronized intermittent mandatory ventilation（nSIMV）； Respiratory distress syndrome （RDS）； Calsurf； Premature infants

早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征是新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的常見病之一。隨著“Intubate-surfactant-extubate，INSURE”即“氣管插管-使用肺表面活性物質(zhì)（PS）-拔管使用無創(chuàng)正壓通氣”技術(shù)的應(yīng)用，降低了RDS患兒的并發(fā)癥和病死率[1]。有證據(jù)表明，約50%患兒無需氣管插管或PS治療[2]。采用nSIMV作為救治早產(chǎn)兒RDS患兒的初始模式，且在nSIMV 治療2～4 h后使用“注射用牛肺表面活性劑”即“珂立蘇”報(bào)道不多。本研究以nSIMV作為初始通氣模式，盡早使用珂立蘇治療早產(chǎn)兒RDS，取得了較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2012年9月～2014年8月株洲市人民醫(yī)院和湖南省直中醫(yī)醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房收治的148例早產(chǎn)兒RDS患者的臨床資料，男98例，女50例；胎齡中位數(shù)為32.3周，（≥28～32）周78 例，（≥32～34）周 49例，（≥34～37）周 21例。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合RDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：生后24 h 內(nèi)發(fā)生呼吸窘迫，呈進(jìn)行性加重，床旁X線胸片表現(xiàn)為雙肺普遍透亮度降低，顆粒狀、網(wǎng)狀陰影，支氣管充氣征或“白肺”；②生后12 h 內(nèi)入院；③胎齡≥28周且<37周；④吸入氣氧濃度（FiO2）≥0.3。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①出生體重小于胎齡兒；②治療時(shí)間<48 h放棄者；③濕肺，宮內(nèi)感染性肺炎，胎糞吸入綜合征，存在一項(xiàng)或多項(xiàng)嚴(yán)重的先天發(fā)育異常，如：氣管食管漏、Ⅱ0及Ⅲ0腭裂、膈疝和復(fù)雜性先天性心臟病；④懷疑有肺發(fā)育不良；⑤未經(jīng)治療的氣胸、低血壓及很難糾正的低血糖；⑥外院已使用過PS治療；⑦使用珂立蘇前床旁頭顱超聲證實(shí)有Ⅲ級或Ⅳ級腦出血（PIVH）；⑧隨訪失聯(lián)者。

1.2 分組方法

首先根據(jù)是否使用了珂立蘇分為nSIMV+珂立蘇組（n=105）和單純nSIMV組（n=43）；再按使用珂立蘇的時(shí)間不同，將nSIMV+珂立蘇組分為第1 h組、第2 h組、第 4 h組、第6 h組及第8 h 以后組即①～⑤組五個(gè)小組。

1.3 給藥方法

先給予nSIMV，當(dāng)家屬同意使用珂立蘇（規(guī)格70 mg/支，北京雙鶴現(xiàn)代醫(yī)藥技術(shù)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20052128）后，取珂立蘇，按說明書以（40～70）mg/kg計(jì)算，劑量<100 mg的，給予70 mg；劑量>100 mg的，給予140 mg，用4號細(xì)針頭注射器吸取藥液備用。將患兒仰臥位，上半身抬高150左右，行氣管插管，在患兒唇外1～2 cm處用絡(luò)合碘消毒導(dǎo)管，針頭刺入導(dǎo)管，于30～90 s內(nèi)將全部藥液緩慢注入導(dǎo)管內(nèi)，注藥結(jié)束后，用膠布貼住穿刺處。助手同時(shí)用復(fù)蘇囊連接導(dǎo)管加壓通氣約10 min，患兒TcSO2>85%，病情穩(wěn)定，直接拔管，再連接nSIMV，4 h 內(nèi)盡量避免吸痰。

1.4 nSIMV初始參數(shù)

吸氣峰壓（PIP）15～25 cmH2O，呼氣末正壓（PEEP）4～6 cmH2O，F(xiàn)iO2為0.4～0.6。根據(jù)TcSO2、血?dú)夥治稣{(diào)整給氧流量、氧濃度和呼吸支持方式，使TcSO2穩(wěn)定在88%～93%。

nSIMV成功轉(zhuǎn)為面罩或鼻導(dǎo)管吸氧指征[4]：FiO2降至0.21，其他參數(shù)降至或維持初始參數(shù)，患兒狀態(tài)穩(wěn)定持續(xù)24 h，血?dú)夥治稣！?/p>

nSIMV失敗需要插管進(jìn)行有創(chuàng)通氣指征[4]：①當(dāng)FiO2>0.50時(shí)，pH<7.20，PaO2<50 mmHg，PaCO2>65 mmHg；②需要FiO2>0.60才能維持TcSO2>88%；③需要中等強(qiáng)度刺激的呼吸暫停>4次/h，氨茶堿治療無效；④需要復(fù)蘇囊或面罩正壓通氣的呼吸暫停>2次/h 。

1.5 觀察指標(biāo)

觀察兩組患兒血?dú)夥治?、FiO2、TcSO2、總正壓通氣時(shí)間、總需氧時(shí)間、初始nSIMV失敗、腹脹、氣漏綜合征、NEC、PIVH、ROP、肺出血、肺炎、敗血癥、BPD、轉(zhuǎn)院、放棄和死亡發(fā)生率、治愈率及住院時(shí)間。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，以α=0.05（雙側(cè)）作為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患兒治療前基本資料比較

兩組患兒治療前基本資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患兒治療前基本資料比較

2.2兩組初始治療異常情況比較

兩組總正壓通氣時(shí)間、總用氧時(shí)間、氣漏綜合征、PIVH、肺出血、轉(zhuǎn)院、放棄和死亡的發(fā)生率、治愈率和住院時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；初始nSIMV失敗、腹脹、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。≧OP）、肺炎、敗血癥、支氣管肺發(fā)育不良（BPD）的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示nSIMV聯(lián)用珂立蘇比單用nSIMV初始治療發(fā)生的異常情況多，見表2。

2.3 五個(gè)小組血?dú)夥治鲋导癋iO2、TcSO2等指標(biāo)比較

根據(jù)應(yīng)用珂立蘇距應(yīng)用nSIMV的起始時(shí)間不同，將nSIMV+珂立蘇治療組分為五個(gè)小組，其血?dú)夥治觥iO2和TcSO2的比較為：②與①各對應(yīng)指標(biāo)比較t值和P值分別為3.362、0.045；4.155、0.034；4.073、0.037；3.962、0.039；4.181、0.031；4.932、0.029，P<0.05；③與②比較t值和P值分別為7.320、0.009；7.974、0.007；9.264、0.004；7.433、0.008；7.416、0.008；8.212、0.006，P<0.01；④與③比較t值和P值分別為4.105、0.044；5.092、0.028；4.214、0.043；4.531、0.041；4.705、0.038；4.662、0.040，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示nSIMV治療后，延遲至6 h內(nèi)給予珂立蘇，血?dú)夥治鲋导癋iO2、TcSO2均可逐漸改善，且延遲至2～4 h 給予珂立蘇，效果最好。⑤與④比較t值和P值分別為4.061、0.059；3.674、0.084；3.893、0.077；3.925、0.076；4.017、0.069；4.032、0.062，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示延遲至6 h后給予珂立蘇，上述指標(biāo)不再明顯改善，見表3。

2.4 五個(gè)小組nSIMV初始治療失敗及主要并發(fā)癥比較

nSIMV+珂立蘇治療后，②組與①組各對應(yīng)結(jié)果比較t值和P值分別為8.237、0.001； 8.104、0.002；7.482、0.003；7.482、0.003；8.065、0.002；7.931、0.002，P<0.01，④組與③組比較t值和P值分別為 4.935、0.042；4.115、0.046；5.371、0.039；6.876、0.038；5.182、0.041；7.735、0.033，P<0.05，⑤組與④組比較t值和P值分別為6.581、0.035；6.465、0.036；4.813、0.042；4.271、0.043；5.812、0.039；5.364、0.040，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；③組與②組比較t值和P值分別為3.127、0.078；2.935、0.085；3.831、0.070；3.831、0.070；3.472、0.071；4.024、0.069；差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示nSIMV治療2 h 內(nèi)給予珂立蘇，nSIMV初始治療失敗率顯著降低，主要并發(fā)癥顯著減少；第2～4 h 給予珂立蘇，效果更好，差異變化不明顯；6 h后給予珂立蘇，nSIMV初始治療失敗率逐漸增加，并發(fā)癥增多明顯。五個(gè)小組nSIMV初始治療失敗及主要并發(fā)癥比較，見表4。

表4 五個(gè)小組nSIMV初始治療失敗及主要并發(fā)癥比較[n（%）]

3 討論

治療早產(chǎn)兒RDS的主要措施是呼吸支持和PS的替代療法。無創(chuàng)正壓通氣模式用于早產(chǎn)兒RDS的初始治療，有臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)是可行的[5]，隨著呼吸機(jī)技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)鼻連接界面的不斷改進(jìn)，其模式不再單一[6]，nSIMV是經(jīng)鼻無創(chuàng)同步間歇正壓通氣（SNIPPV）[7]的一種；珂立蘇是PS中的一種，PS的確切療效已由許多研究證實(shí)。

治療前nSIMV+珂立蘇組的5 min Apgar評分、pH值和PaCO2較單純nSIMV組低，雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但不排除臨床癥狀相對較重可能。經(jīng)nSIMV+珂立蘇治療后，nSIMV+珂立蘇組總的正壓通氣時(shí)間、總用氧時(shí)間、氣漏綜合征、PIVH、肺出血、轉(zhuǎn)院、放棄和死亡的發(fā)生率、治愈率和住院時(shí)間與單純nSIMV組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示：珂立蘇有促進(jìn)肺復(fù)張，提高肺泡氧合功能，對預(yù)后有正面幫助；可能有一部分病例并不需要使用珂立蘇；nSIMV有效地?cái)U(kuò)張咽部，增加并穩(wěn)定下氣道的壓力和功能殘氣量，反射性地抑制腦神經(jīng)對肺的異常調(diào)節(jié)反應(yīng)，如在呼出氣的時(shí)候刺激吸氣，減少呼吸肌做功，另一方面經(jīng)口鼻漏氣減輕了氣道壓力對肺的損傷，展示了nSIMV的作用。與范燕舟等[8]的報(bào)道一致，與文獻(xiàn)[2]認(rèn)為約有50%早產(chǎn)兒RDS患兒無需氣管插管或PS治療相符。nSIMV初始治療失敗、腹脹、NEC、ROP、肺炎、敗血癥、BPD 的發(fā)生率（%）比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示nSIMV+珂立蘇組的異常情況發(fā)生率較單純nSIMV組高。原因可能是：①氣管內(nèi)注入珂立蘇，需要?dú)夤懿骞?，尤其是反?fù)插管，盡管做了不少努力，仍可能引起氣道黏膜損傷甚至杓狀軟骨脫位等；②因PS不足的肺組織，在滴入珂立蘇時(shí)強(qiáng)制被動擴(kuò)張損傷，尤其是插管位置過深者；③短時(shí)間內(nèi)肺液量迅速增加，經(jīng)過肺泡上皮細(xì)胞鈉離子通道（ENaC）重吸收時(shí)間延長[9]；④注入大劑量珂立蘇時(shí)，可短暫堵塞呼吸道，并刺激吞噬細(xì)胞誘發(fā)炎癥反應(yīng)。在肺組織和功能尚不成熟的基礎(chǔ)上，機(jī)械損傷和理化因素的刺激，發(fā)生炎癥瀑布效應(yīng)，對肺的損傷加重，甚至用氧時(shí)間延長，繼發(fā)病原體感染機(jī)會增加，形成惡性循環(huán)，與文獻(xiàn)[10]呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎和表面活性物質(zhì)的應(yīng)用并無直接聯(lián)系不矛盾， 至少單純nSIMV組避免了初始插管操作。伴隨感染幾率的增加，肺炎、敗血癥的發(fā)生率增加，使用抗菌素的頻率增加，影響腸道正常菌群的建立，腸道菌群生物膜被破壞，誘發(fā)NEC[11]；隨著用氧的增加，ROP、BPD的發(fā)生率增加了。所以它們在nSIMV+珂立蘇組的發(fā)生率高于單純nSIMV組。故對RDS患兒宜先予nSIMV治療，監(jiān)測病情變化，與林冰純等[12]研究結(jié)果一致。

nSIMV+珂立蘇組和單純nSIMV組的放棄、死亡發(fā)生率分別為3.8%和4.7%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）?？赡芘c病情嚴(yán)重和家屬擔(dān)心預(yù)后及經(jīng)濟(jì)原因要求放棄有關(guān)；有的病例并不是缺乏PS，而是SP-A基因變異或者SP-B基因缺陷，PS不能發(fā)揮作用，致某些早產(chǎn)兒易患RDS[3]，即使給予足量外源性PS和適當(dāng)?shù)暮粑С?，病情仍不能緩解?/p>

對nSIMV+珂立蘇組進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，由于等待家屬對使用珂立蘇的意見，致使用珂立蘇常滯后于nSIMV。在nSIMV治療2～4 h再應(yīng)用珂立蘇，即②和③組，血?dú)夥治鲲@著改善，F(xiàn)iO2及TcSO2迅速接近目標(biāo)值；初始nSIMV失敗、NEC、ROP、BPD的最低發(fā)生率（%）分別為23.8%、8.3%、19.0%、8.3%。在①組和④組不能顯示聯(lián)用珂立蘇的優(yōu)勢。提示在早產(chǎn)兒RDS起病后，先使用2～4 h nSIMV，可顯著提高珂立蘇的療效，降低再插管機(jī)械通氣率，改善預(yù)后，起到比“INSURE”技術(shù)更好的療效。其原因可能得益于nSIMV的作用原理，促進(jìn)早產(chǎn)兒本身肺液充分吸收，有利于通氣和氣體交換，改善酸中毒，充分發(fā)揮珂立蘇的生物學(xué)作用；隨著氧暴露時(shí)間增加，氧自由基產(chǎn)生增多，加上氣管插管的損傷，肺損傷加重，致nSIMV+珂立蘇療效下降，⑤組療效較④組降低。

綜上所述，nSIMV作為早產(chǎn)RDS患兒的起始治療模式，能減少氣管插管機(jī)械通氣和使用珂立蘇；采用nSIMV治療后，延遲2～4 h應(yīng)用珂立蘇，能有效降低nSIMV初始治療失敗率，降低肺炎、NEC、敗血癥、ROP和BPD的發(fā)生率，療效更好。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Sweet D，Bevilacqua G，Carnielli V，et al. European consensus guidelines on the management of neonatal respiratory distress syndrome[J]. J Perinalt Med，2007，35（2）：175-186.

[2] Sweet D，Carnielli V，Greisen G，et al. 歐洲早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征防治共識指南（2013版）[J]. 中華兒科雜志，2014，52（10）：749-755.

[3] 邵肖梅，葉鴻瑁，丘小汕. 實(shí)用新生兒學(xué)[M]. 第4版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2011，395-398.

[4] Bhandari V. Nasal intermittent positive pressure ventilation in the newborn：Review of literature and evidence based guidelines[J]. J Perinatol，2010，30（4）：505-512.

[5] 崔蘊(yùn)璞，童笑梅，葉鴻瑁，等. 早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征經(jīng)鼻間歇正壓通氣治療的Meta分析[J]. 中華兒科雜志，2009， 47（7）：532-536.

[6] 高翔羽，楊波，黑明燕，等. 三種無創(chuàng)正壓通氣在早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征初始治療中應(yīng)用的隨機(jī)對照研究[J]. 中華兒科雜志，2014，52（1）：34-40.

[7] 高翔羽，黑明燕. 雙水平氣道正壓通氣在早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征中的應(yīng)用[J]. 中華兒科雜志，2013，51（10）：756-758.

[8] 范燕舟，文志良. 不同劑量鹽酸氨溴索預(yù)防早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的療效觀察[J]. 中國當(dāng)代兒科雜志，2009， 11（9）：771-772.

[9] Helve O，Pitkanen O，Janer C，et al. Pulmonary fluid balance in the human newborn infant[J]. Neonatology，2009， 95（5）：347-352.

[10] 晚期早產(chǎn)兒/足月兒呼吸窘迫綜合征臨床研究協(xié)作組. 豬肺磷脂注射液治療晚期早產(chǎn)兒和足月兒呼吸窘迫綜合征的多中心臨床研究[J]. 中華兒科雜志，2014，52（10）：724-728.

[11] 鐘穎，余加林. 新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎并發(fā)敗血癥臨床分析[J]. 重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，38（10）：1199-1203.

[12] 林冰純，朱小瑜. 新生兒肺透明膜病102例治療手段及療效的分析[J]. 中國新生兒科雜志，2008，23（1）：16-19.

（收稿日期：2014-11-27）