中晚期腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)支持治療的臨床進(jìn)展

林在楷殷保兵（.上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院普外科，上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院靜安分院 上海 200040；2.上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院普外科 上海 200040）

中晚期腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)支持治療的臨床進(jìn)展

林在楷1殷保兵2*
（1.上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院普外科，上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院靜安分院 上海 200040；2.上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)
院普外科 上海 200040）

摘 要中晚期腫瘤患者在經(jīng)歷手術(shù)、化療和放療后，營(yíng)養(yǎng)不良是導(dǎo)致其臨床結(jié)局預(yù)后不佳的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。惡病質(zhì)可導(dǎo)致晚期腫瘤患者生存質(zhì)量下降、死亡率升高、病死率增加以及治療效果欠佳。通過(guò)提供營(yíng)養(yǎng)支持，能避免腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)不良和體重減輕，滿(mǎn)足患者的營(yíng)養(yǎng)需求，并可預(yù)防、延緩腫瘤引起的惡病質(zhì)的發(fā)生。該文綜述腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)與評(píng)估以及營(yíng)養(yǎng)支持的應(yīng)用進(jìn)展。

關(guān)鍵詞腫瘤 營(yíng)養(yǎng)支持 治療

Clinical progress of nutritional support therapy in patients with advanced cancer

LIN Zaikai1, YIN Baobing2
（1. Department of General Surgery, Jingan District Centre Hospital, Shanghai 200040, China； 2. Department of General Surgery, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China）

ABSTRACTMalnutrition is an important risk factor which results in poor clinical outcomes for patients with advanced cancer after they experience the surgical treatment and chemical/radiation therapy. The cachexia in advanced cancer patients leads to poor quality of life, high mortality and morbidity, and poor treatment responses. Nutrition support therapy in advanced cancer patients can not only provide nutritional support, reverse the nutritional deficits and weight loss, but also prevent and delay the occurrence of cancer-related cachexia. This paper reviews the progress of nutrition and its evaluation, as well as nutritional support therapy in advanced cancer patients.

KEY WORDSneoplasms; nutritional support; therapy

2013年，在美國(guó)有166萬(wàn)新發(fā)癌癥病例，58萬(wàn)患者因癌癥而逝去[1]。在疾病過(guò)程中，80%的患者有體重減輕和營(yíng)養(yǎng)不良表現(xiàn)，這是腫瘤治療的消極因素之一。營(yíng)養(yǎng)不良可以直接導(dǎo)致腫瘤患者住院時(shí)間延長(zhǎng)、抗腫瘤治療敏感性減弱、并發(fā)癥增加、治療費(fèi)用提高、生活質(zhì)量以及生存率下降[2]。

營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致腫瘤患者體內(nèi)嚴(yán)重的生理生化改變是治療失敗、生活質(zhì)量惡化的根源。由于患者體內(nèi)促炎性細(xì)胞因子和宿主代謝之間的相互作用，腫瘤相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)不良極易演變成惡病質(zhì)，因此，根據(jù)腫瘤患者的不同臨床分期、不同的治療策略以及營(yíng)養(yǎng)狀況，個(gè)體化地制訂營(yíng)養(yǎng)支持計(jì)劃對(duì)患者來(lái)說(shuō)是最佳策略[3]。

1 腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)不良的特點(diǎn)

腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)代謝與正常人有很大不同：①基礎(chǔ)代謝率增加：能量消耗異常包括消耗增加和低效率的能量利用、腫瘤組織無(wú)氧酵解增強(qiáng)，腫瘤通過(guò)無(wú)氧糖酵解供能迅速增殖，大量乳酸堆積造成對(duì)腫瘤細(xì)胞有利的環(huán)境。②蛋白質(zhì)代謝異常：與腫瘤生長(zhǎng)旺盛相適應(yīng)的是腫瘤蛋白合成增強(qiáng)和氨基酸分解減弱，隨著宿主與腫瘤的相互作用，宿主逐漸表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)蛋白更新、肝蛋白合成增加，而骨骼肌合成減少，肌組織萎縮[4]。③脂肪代謝異常：腫瘤患者很大程度上依賴(lài)于脂肪氧化供能，導(dǎo)致體內(nèi)脂肪儲(chǔ)存下降、動(dòng)員增加、血清游離脂肪酸(FFA)氧化供能增加和丙氨酸循環(huán)增加[5]。

同時(shí),腫瘤患者體內(nèi)分泌多種激素、炎性介質(zhì)等物質(zhì)，它們相互作用，從而產(chǎn)生癌癥惡病質(zhì)，這些物質(zhì)相互作用促進(jìn)糖原異生，限制合成代謝和增加分解代謝，與炎癥、急性疾病或創(chuàng)傷有許多相似之處[6]。ω-6脂肪酸衍生的類(lèi)二十烷酸及代謝產(chǎn)物花生四烯酸等也牽涉惡病質(zhì)，這些炎癥介質(zhì)作用于健康志愿者亦可導(dǎo)致厭食、消瘦等惡病質(zhì)癥狀[7]。

2 腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)不良的臨床表現(xiàn)

腫瘤患者體重減輕程度隨癌癥的不同亦不同，6個(gè)月內(nèi)體重減輕大于10%通常被認(rèn)為是嚴(yán)重的[8]，如胰腺癌患者常見(jiàn)[9]。引起體重減輕的原因首先是腫瘤本身及其治療，其次是宿主對(duì)腫瘤引起的炎癥反應(yīng)。腫瘤及其治療過(guò)程造成消化道梗阻、吞咽困難、味覺(jué)障礙、早飽、疲勞、疼痛、饑餓和半饑餓可以通過(guò)適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)輔導(dǎo)解決[10]。但是腫瘤可引起體內(nèi)細(xì)胞因子和其他炎癥介質(zhì)發(fā)生變化，如C-反應(yīng)蛋白增加和分解代謝增加很難用傳統(tǒng)的營(yíng)養(yǎng)支持扭轉(zhuǎn)，臨床上稱(chēng)為癌性惡病質(zhì)[11]。此時(shí)，盡管有充足的能量和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供給，癌癥惡病質(zhì)患者的體內(nèi)仍然存在瘦肉組織分解和有害脂肪生成、碳水化合物無(wú)氧代謝。

3 腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)狀況的評(píng)估

目前，臨床上使用較廣泛的粗篩量表有：①總體主觀(guān)評(píng)分法(patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）由Ottery根據(jù)多倫多小組設(shè)計(jì)的主觀(guān)全面評(píng)定(subjective global assessment，SGA)修改而成，專(zhuān)用于腫瘤患者以及發(fā)現(xiàn)可能發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的高?；颊?。②營(yíng)養(yǎng)不良通用篩查工具(malnutrition universal screening tool，MUST)由英國(guó)腸外、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)多學(xué)科營(yíng)養(yǎng)不良咨詢(xún)小組開(kāi)發(fā)，是適用于不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具，主要用于蛋白質(zhì)-熱量營(yíng)養(yǎng)不良及其風(fēng)險(xiǎn)篩查，包括體重指數(shù)(BMI)、體重減輕、疾病導(dǎo)致進(jìn)食量減少三方面評(píng)估內(nèi)容，得出總分后分為低風(fēng)險(xiǎn)、中等風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)。③營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查方案（nutritional risk screening 2002，NRS2002），是2002年由歐洲營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)提出的成年住院患者營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查方案，主要評(píng)估患者是否有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、程度如何、是否需要營(yíng)養(yǎng)支持以及預(yù)后如何。NRS2002突出的優(yōu)點(diǎn)在于能預(yù)測(cè)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，并能前瞻性地動(dòng)態(tài)判斷患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)變化，便于及時(shí)反饋患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，并為調(diào)整營(yíng)養(yǎng)支持方案提供證據(jù)。④微型營(yíng)養(yǎng)評(píng)定問(wèn)卷(mini nutritional assessment,MNA)法是目前國(guó)外應(yīng)用廣泛的綜合性營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)方法。該法省略了人體測(cè)量和生化檢查，主要根據(jù)病史和臨床檢查，最后由評(píng)定者根據(jù)主觀(guān)印象進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)等級(jí)評(píng)定，A級(jí)為營(yíng)養(yǎng)良好，B級(jí)為輕度到中度營(yíng)養(yǎng)不良，C級(jí)為重度營(yíng)養(yǎng)不良[12]。

4 惡性腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)支持

4.1 營(yíng)養(yǎng)支持的實(shí)施時(shí)機(jī)

對(duì)預(yù)期壽命超過(guò)3個(gè)月的患者，如存在營(yíng)養(yǎng)不良或營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合臨床表現(xiàn)即應(yīng)給予營(yíng)養(yǎng)支持，主要針對(duì)預(yù)計(jì)口服攝入小于預(yù)計(jì)能量消耗的60%且多于10 d者，或預(yù)計(jì)不能進(jìn)食時(shí)間大于7 d者，或已發(fā)生體重下降者。主要目的是補(bǔ)足實(shí)際攝入與預(yù)計(jì)攝入的差距，維持或改善營(yíng)養(yǎng)狀況，提供機(jī)體每日需要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。

4.2 營(yíng)養(yǎng)支持的種類(lèi)

理想的營(yíng)養(yǎng)支持應(yīng)當(dāng)基于對(duì)患者營(yíng)養(yǎng)狀況的準(zhǔn)確評(píng)估，一般包括飲食輔導(dǎo)、口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)或全胃腸外營(yíng)養(yǎng)（total parenteral nutrition，TPN）。有計(jì)劃地對(duì)患者營(yíng)養(yǎng)狀況進(jìn)行科學(xué)再評(píng)估十分必要，將有助于檢測(cè)支持療效或更改支持類(lèi)型，直到患者恢復(fù)正常營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)[13]。腫瘤的營(yíng)養(yǎng)支持應(yīng)遵循營(yíng)養(yǎng)支持的原則，當(dāng)胃腸道有功能且可以完全使用時(shí)，首選腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持途徑，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的優(yōu)點(diǎn)是符合生理、保護(hù)胃腸道屏障功能、價(jià)廉、使用方便。

治療腫瘤惡病質(zhì)最好的方法是治愈腫瘤，從而改善由腫瘤和宿主之間相互作用引起的代謝紊亂[14]。當(dāng)無(wú)法達(dá)到治愈目的時(shí)，只有糾正代謝并增加營(yíng)養(yǎng)攝入維持機(jī)體營(yíng)養(yǎng)平衡，通過(guò)膳食或口服補(bǔ)充或通過(guò)人工營(yíng)養(yǎng)實(shí)現(xiàn)。若患者接近生命終點(diǎn),則不宜再按相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)準(zhǔn)則實(shí)施，因營(yíng)養(yǎng)治療可能增加代謝負(fù)擔(dān)而加重其病情。對(duì)此類(lèi)患者，大多數(shù)可通過(guò)提供少量食物和液體以減輕饑餓和口渴癥狀，經(jīng)靜脈途徑給予少量輸液，有助于避免脫水引起的神志不清。

4.3 免疫營(yíng)養(yǎng)

中晚期腫瘤患者多伴有營(yíng)養(yǎng)不良和免疫抑制，針對(duì)患者的營(yíng)養(yǎng)支持應(yīng)先改善免疫狀態(tài)。對(duì)于腫瘤患者，圍手術(shù)期可使用含精氨酸、益生菌和ω-3的免疫增強(qiáng)的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)或TPN支持，可使患者的臨床結(jié)局更佳。Sen等[15]報(bào)道中晚期消化道腫瘤患者應(yīng)用腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)，術(shù)后感染率明顯低于對(duì)照組。某些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)不僅能防治營(yíng)養(yǎng)

不良，還能以特定的方式刺激免疫細(xì)胞增強(qiáng)免疫應(yīng)答。

4.4 綜合營(yíng)養(yǎng)支持治療

鑒于中晚期腫瘤患者體內(nèi)復(fù)雜的代謝特點(diǎn)，傳統(tǒng)單一的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充不能滿(mǎn)足需求，應(yīng)聯(lián)合藥物調(diào)控惡液質(zhì)的代謝變化，抑制腫瘤患者的異常炎癥反應(yīng)[16]。臨床上聯(lián)合應(yīng)用非類(lèi)固醇藥物能減輕急性期蛋白和靜息能量消耗，并且保存癌癥晚期患者的脂肪量和延長(zhǎng)生存期，但不良反應(yīng)尚不清楚[17]。Hyun等[13]對(duì)309例胃腸道腫瘤惡病質(zhì)患者聯(lián)合應(yīng)用非類(lèi)固醇藥物和促紅細(xì)胞生成素，顯示治療后患者生存期延長(zhǎng)，提示營(yíng)養(yǎng)攝入是影響生存期的次要因素，而以營(yíng)養(yǎng)攝入和代謝改變?yōu)槟繕?biāo)的綜合治療方案則更有效。因此，單一的營(yíng)養(yǎng)支持并不能改善癌癥惡病質(zhì)患者的生存期，而聯(lián)合應(yīng)用抗炎和代謝改變藥物的治療方案更有臨床價(jià)值[18]，將來(lái)采取以調(diào)節(jié)代謝反應(yīng)介質(zhì)（如細(xì)胞因子和花生四烯酸）為目標(biāo)的策略可能收效更大[19]。癌癥患者通常存在高炎癥反應(yīng)態(tài)勢(shì)，含有豐富的蛋白質(zhì)補(bǔ)充劑的ω-3多不飽和脂肪酸和抗氧化維生素可以扭轉(zhuǎn)嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)不良[20]。

雖然腫瘤惡病質(zhì)確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但炎癥反應(yīng)導(dǎo)致癌癥患者顯著的體重減輕是顯而易見(jiàn)的，以改善癌癥患者生存為目的的營(yíng)養(yǎng)療法必須將抑制炎癥作為首要目標(biāo)。ω-3多不飽和脂肪酸能有效抑制全身炎癥反應(yīng)[21]，這在治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中已充分顯示。惡病質(zhì)動(dòng)物模型和細(xì)胞培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)研究表明，抗氧化劑可以減少核因子（NF）-κB的激活和肌肉蛋白質(zhì)流失。谷氨酰胺是提供谷氨酸的來(lái)源，可同時(shí)提供甘氨酸、谷氨酸和半胱氨酸，這3個(gè)氨基酸均為抗氧化劑生成所必需[22]。

5 終末期惡性腫瘤患者的治療

對(duì)于終末期惡性腫瘤患者的治療應(yīng)以保證生存質(zhì)量及緩解癥狀為目的，其中生存質(zhì)量是營(yíng)養(yǎng)支持評(píng)估中最重要的內(nèi)容，醫(yī)師在為患者提供營(yíng)養(yǎng)及水時(shí)，要充分評(píng)估此種干預(yù)帶給患者的影響。大部分資料顯示，進(jìn)展期無(wú)法治愈的晚期腫瘤患者不應(yīng)該補(bǔ)充TPN[23]。薈萃分析顯示，予晚期腫瘤患者TPN可導(dǎo)致生存率更低、腫瘤反應(yīng)率降低和感染率（導(dǎo)管相關(guān)敗血癥已除外）上升。ESPEN和ASPEN推薦的指南對(duì)進(jìn)展期腫瘤患者化療期間亦不建議使用TPN[24]。

綜上所述，營(yíng)養(yǎng)支持在中晚期癌癥患者的治療中是重要一環(huán)，但是腫瘤患者持續(xù)的代謝變化導(dǎo)致單一的營(yíng)養(yǎng)支持策略難以完全成功。各種炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子、中樞神經(jīng)遞質(zhì)、攝食和食欲刺激神經(jīng)系統(tǒng)等均參與此過(guò)程，因此，應(yīng)用組合治療的策略成為中晚期腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)治療的趨勢(shì)[25]，研究參與癌癥惡病質(zhì)的分子機(jī)制將為中晚期腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)不良的治療提供潛在的治療靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] Lagergren J, Lagergren P. Recent developments in esophageal adenocarcinoma[J]. CA Cancer J Clin, 2013, 63(4): 232-248.

[2] Di Luzio R, Moscatiello S, Marchesini G, et al. Role of nutrition in gastrointestinal oncological patients[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2010, 14(4): 277-284.

[3] 劉昭輝，蘇國(guó)強(qiáng)，張思宇，等. 老年胃癌術(shù)后早期營(yíng)養(yǎng)支持方式臨床研究. [J]. 中國(guó)胃腸外科雜志, 2013, 16(11): 1063-1066.

[4] Arends J. Metabolism in cancer patients[J]. Anticancer Res, 2010, 30(5): 1863-1868.

[5] Merinella MA. Refeeding syndrome: an important aspect of supportive oncology[J]. J Support Oncol, 2009, 7(1): 11-16.

[6] Buijs N, van Bokhorst-de van der Schueren MA, Langius JA, et al. Perioperative arginine-supplemented nutrition in malnourished patients with head and neck cancer improves long-term survival[J]. Am J Clin Nutr, 2010, 92(5): 1151-1156.

[7] Bozzetti F, Arends J, Lundholm K, et al. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: non-surgical oncology[J]. Clin Nutr, 2009, 28(4): 445-454.

[8] Zhang L, Lu Y, Fang Y, et al. Nutritional status and related factors of patients with advanced gastrointestinal cancer[J]. Br J Nutr, 2014, 111(7): 1239-1244.

[9] Xue H, Sawyer MB, Wischmeyer PE, et al. Nutrition modulation of gastrointestinal toxicity related to cancer chemotherapy: from preclinical findings to clinical strategy[J]. J Parenter Enteral Nutr, 2011, 35(1): 74-90.

[10] Vieira PM, De-Souza DA, Oliveira LC, et al. Nutritional assessment in hepatic cirrhosis; clinical, anthropometric, biochemical and hematological parameters[J]. Nutr Hosp, 2013, 28(5): 1615-1621.

[11] Yao K, Zhang X, Huang Z, et al. Influence of early enteral nutrition (EEN) on insulin resistance in gastric cancer patients after surgery[J]. Asia Pac J Clin Nutr, 2013, 22(4): 537-542.

[12] Argilés JM, Busquets S, Toledo M, et al. The role of cytokines in cancer cachexia[J]. Curr Opin Support Palliat Care, 2009, 3(4): 263-268.

[13] Hyun Y, Ishiko O, Honda K, et al. Probucol decreases total body fat loss in VX2-carcinoma-induced cachectic rabbits[J]. Oncol Rep, 2001, 8(6): 1309-1311.

[14] Todorov P, Cariuk P, McDevitt T, et al. Characterization of a cancer cachectic factor[J]. Nature, 1996, 379(6567): 739-742.

[15] Sen CK, Khanna S, Reznick AZ, et al. Glutathione regulation of tumor necrosis factor-alpha-induced NF-kappa B activation in skeletal muscle-derived L6 cells[J]. Biochem Biophys Res Commun, 1997, 237(3): 645-649.

[16] Buck M, Chojkier M. Muscle wasting and dedifferentiation induced by oxidative stress in a murine model of cachexia is prevented by inhibitors of nitric oxide synthesis and antioxidants[J]. EMBO, 1996, 15(8): 1753-1765.

[17] Bozzetti F. Total parenteral nutrition in cancer patients[J]. Curr Opin Support Palliat Care, 2007, 1(4): 281-286.

[18] Orrevall Y, Tishelman C, Permert J, et al. The use of artificial nutrition among cancer patients enrolled in palliative home care services[J]. Palliat Med, 2009, 23(6): 556-564.

[19] Mariette C, De Botton ML, Piessen G, et al. Surgery in esophageal and gastric cancer patients: what is the role for nutrition support in your daily practice[J]. Ann Surg Oncol, 2012, 19(7): 2128-2134.

[20] Bianchini C, Ciorba A, Stomeo F, et al. Immunonutrition in head and neck cancer: have a look before surgery[J]. Eur Arch Otorhinolaryngol, 2012, 269(1): 5-8.

[21] Andreoli A, De Lorenzo A, Cadeddu F, et al. New trends in nutritional status assessment of cancer patients[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2011, 15(5): 469-480.

[22] Der-Torossian H, Gourin CG, Couch ME, et al. Translational implications of novel findings in cancer cachexia: the use of metabolomics and the potential of cardiac malfunction[J]. Curr Opin Support Palliat Care, 2012, 6(4): 446-450.

[23] Bozzetti F, Arends J, Lundholm K, et al. ESPEN Guidelines on parenteral nutrition: non-surgical oncology[J]. Clin Nutr, 2009, 28(4): 445-454.

[24] August DA, Huhmann MB, American Society for Parenteral and Enteral Nutrition Board of Directors(A.S.P.E.N) Board of Director. A.S.P.E.N clinical guidelines: nutrition support during adult anticancer treatment and hematopoietic cell transplantation[J]. J Parenter Enteral Nutr, 2009, 33(5): 472-500.

[25] Oberholzer R, Hopkinson JB, Baumann K, et al. Psychosocial effects of cancer cachexia：a systematic literature search and qualitative analysis[J]. J Pain Symptom Manage, 2013, 46(1): 77-95.

收稿日期：(2014-09-01)

文章編號(hào)：1006-1533（2015）04-0003-04

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

中圖分類(lèi)號(hào)：R73

通訊作者：*殷保兵，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院外科副教授，碩士生導(dǎo)師，醫(yī)學(xué)博士。擅長(zhǎng)肝、膽、胰良、惡性腫瘤、膽道結(jié)石以及外科各種疑難雜癥的診治，主攻腹腔鏡膽囊微創(chuàng)手術(shù)。E-mail：yinbaobing@126.com