防治阿爾茨海默病的中藥活性成分研究進(jìn)展

孟燁，張慶林

1.中南大學(xué) 藥學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410013；2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院 放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所，北京 100850

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD），常稱老年癡呆癥，是老年人最常見的癡呆類型，是一種起病隱匿的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床以記憶障礙、認(rèn)知功能障礙及人格和行為改變等癡呆表現(xiàn)為特征。AD的發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，病因尚不明確，目前有β-淀粉樣蛋白（amyloid beta-protein，Aβ）毒性損傷、膽堿能神經(jīng)損傷、Tau蛋白異常磷酸化、自由基損傷等多種學(xué)說[1]。目前仍缺乏治療AD的特效藥物。隨著我國進(jìn)入老齡化社會(huì)，老齡人口增多，AD患病率逐漸上升，嚴(yán)重影響著老年人的生活質(zhì)量和生命健康[2]。

中藥根植于中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，經(jīng)過多年來在AD治療中的不斷探索，積累了豐富的理論和臨床經(jīng)驗(yàn)。針對(duì)病因復(fù)雜的AD，中藥具有起效方式多樣性，能通過多靶點(diǎn)、多方式、多途徑作用于多種神經(jīng)傳遞機(jī)制的優(yōu)勢(shì)，在AD治療中療效顯著。目前，中藥治療AD的已知藥理作用主要包括抑制Aβ聚集誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、提高膽堿能神經(jīng)功能、抗Tau蛋白異常磷酸化、抗氧化應(yīng)激、抗炎、抑制鈣超載等。我們簡(jiǎn)要綜述已知防治AD中藥的活性成分及其作用機(jī)制，為研究開發(fā)AD新藥提供借鑒。

1 皂苷類

皂苷是天然產(chǎn)物化學(xué)庫的重要組成之一，臨床表現(xiàn)出抗腫瘤、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等多種生物活性。近年來發(fā)現(xiàn)一些皂苷類成分具有很好的改善學(xué)習(xí)記憶功能，防治AD的效果，受到國內(nèi)外研究者的關(guān)注。

1.1 三萜皂苷

1.1.1 人參皂苷 人參皂苷是補(bǔ)益中藥人參的主要活性成分，針對(duì)人參皂苷單體防治AD及其機(jī)制已有大量研究。Rg1作為人參抗衰老的主要成分，具有清除氧自由基、抗炎、調(diào)節(jié)端粒系統(tǒng)的作用[3]；Rg1還能通過調(diào)節(jié)JNK信號(hào)通路，抑制Aβ1-42引起的細(xì)胞凋亡，發(fā)揮對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用[4]。此外，其他人參皂苷單體也能通過多種途徑用于AD防治。例如Rb1作用于L型鈣離子通道，可降低海馬神經(jīng)元內(nèi)鈣離子濃度，維持鈣穩(wěn)態(tài)抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生[5]；Rg2對(duì)Aβ25-35致AD大鼠海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)及突觸素表達(dá)具有保護(hù)作用[6]；Rd能減少Aβ25-35致AD大鼠海馬內(nèi)Tau蛋白的異常磷酸化[7]；Rg3能增強(qiáng)H2O2損傷海馬神經(jīng)元內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）水平，提高海馬神經(jīng)元細(xì)胞活性[8]。

1.1.2 其他三萜皂苷 絞股藍(lán)皂苷是補(bǔ)氣中藥絞股藍(lán)的活性成分，一部分與人參皂苷結(jié)構(gòu)相同，其余多為人參皂苷的異構(gòu)體，具有延緩衰老、改善腦力活動(dòng)等藥理活性。絞股藍(lán)皂苷XVII通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)通路，抑制糖原合成酶激酶-3（GSK-3β）的活性，保護(hù)pc12細(xì)胞抵抗Aβ的毒性損傷[9]。遠(yuǎn)志皂苷通過抑制SH-SY5Y細(xì)胞中β分泌酶的活性，阻止淀粉樣前體蛋白（APP）轉(zhuǎn)向生成Aβ途徑代謝，改善Aβ對(duì)細(xì)胞的毒性損傷[10]；遠(yuǎn)志皂苷還具有綜合抗氧化、抑制神經(jīng)元凋亡、提高膽堿能神經(jīng)功能、改善突觸可塑性等藥理作用[11-12]。三七總皂苷通過降低快速老化癡呆小鼠 SAMP8血清中 IL-lβ、IL-6、TNF-α和C1q的含量，抑制SAMP8小鼠的免疫炎癥反應(yīng)[13]。

1.2 甾體皂苷

知母皂苷是中藥知母的主要活性成分，研究表明知母皂苷AIII能夠改善東莨菪堿致小鼠記憶障礙，其機(jī)制主要與抑制乙酰膽堿酯酶活性有關(guān)[14]。知母皂苷B通過抑制Aβ25-35致AD大鼠腦內(nèi)神經(jīng)元p53等表達(dá)，抑制Tau蛋白的過度磷酸化，維持海馬神經(jīng)元的正常結(jié)構(gòu)和功能，達(dá)到治療AD的目的[15]。

2 2-異丁基蘋果酸葡萄糖氧基芐酯類

2-異丁基蘋果酸葡萄糖氧基芐酯類化合物是一類主要從蘭科植物中分離的較為新穎的化學(xué)成分。傳統(tǒng)藏藥長(zhǎng)苞凹舌蘭提取物（CE）的主要成分是dac?tylorhin B、loroglossin、dactylorhin A、militarine的混合物，具有防治AD的藥理活性。研究表明，CE可改善D-半乳糖（D-gal）+NaNO2致亞急性衰老小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙，這可能與CE具有抗氧化、改善能量代謝障礙、抑制神經(jīng)元凋亡作用有關(guān)[16-17]。CE還能改善鵝蒿蕈氨酸致膽堿能損傷大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，說明CE對(duì)膽堿能神經(jīng)元具有保護(hù)作用，其機(jī)制與增強(qiáng)海馬區(qū)神經(jīng)生長(zhǎng)因子表達(dá)有關(guān)[18]。另外，CE能上調(diào)AD大鼠海馬神經(jīng)元內(nèi)Bcl-2的表達(dá)，降低caspase-3的活性，抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，緩解Aβ25-35致大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞損傷[19]，是治療AD的候選藥物之一。

3 生物堿類

生物堿能通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的乙酰膽堿酯酶（AChE）來發(fā)揮治療AD的作用，其中也涉及其他作用途徑。

3.1 石杉?jí)A甲

石杉?jí)A甲自植物蛇足石杉中分離得到，能高選擇性抑制AChE活性，1993年被美國FDA批準(zhǔn)上市，1996年被我國批準(zhǔn)為二類新藥，作為第2代AChE抑制劑用于AD的治療。石杉?jí)A甲能抑制突觸內(nèi)乙酰膽堿（ACh）水解，增加腦內(nèi)ACh含量，從而改善AD患者學(xué)習(xí)記憶障礙。石杉?jí)A甲還能上調(diào)AD大鼠海馬內(nèi)Bcl-2表達(dá)，下調(diào)Bax、p53表達(dá)，降低caspase-3的活性，抑制低壓、低氧所致大鼠神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。此外，石杉?jí)A甲可增加SOD、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活性，減少M(fèi)DA等脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，抑制Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，提高神經(jīng)細(xì)胞存活率[20-21]。石杉?jí)A甲對(duì)于AD的治療，自進(jìn)人臨床試驗(yàn)后已積累了大量研究病例，證實(shí)早中期AD患者治療后能取得比較理想的療效[22-23]。

3.2 加蘭他敏

加蘭他敏是來源于石蒜科植物的一種生物堿，現(xiàn)已獲準(zhǔn)用于輕中度AD患者的治療，可選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制AChE活性，是一種可逆性AChE抑制劑，具有抑制AChE和調(diào)節(jié)煙堿樣乙酰膽堿受體（nAChR）的雙重作用。一方面它可在神經(jīng)突觸間隙同ACh競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合AChE，抑制AChE對(duì)ACh的水解，增加腦內(nèi)ACh的含量；另外，它還有nAChR的變構(gòu)調(diào)節(jié)作用，能與nAChE的變構(gòu)活性位點(diǎn)結(jié)合，增強(qiáng)ACh信號(hào)的傳遞[24]。加蘭他敏還可通過增加解整合素樣金屬蛋白酶的表達(dá)量，激活α分泌酶途徑，從而阻止APP轉(zhuǎn)向生成Aβ途徑代謝，利于AD治療[25]。加蘭他敏的抗氧化應(yīng)激能力，使GSH-Px和谷胱甘肽還原酶（GR）的含量增加,提高還原型谷胱甘肽（RGT）的水平，從而緩解Aβ誘導(dǎo)的自由基損傷[26]。大量臨床病例證實(shí)，加蘭他敏在臨床AD治療中有較好的效果，是一種很有前景的藥物[27-28]。

此外，從黃連中提取的黃連素（鹽酸小檗堿）可通過PI3K/Akt途徑引起GSK-3β磷酸化，抑制AD鼠大腦神經(jīng)元細(xì)胞中Tau蛋白磷酸化程度，從而達(dá)到保護(hù)腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞，防治AD的目的[29]。黃連素能與AchE的疏水殘基結(jié)合，抑制后者活性，因此有望作為AchE抑制劑用于AD治療[30]。中藥川穹活性成分川穹嗪對(duì)Aβ1-42致AD小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙有明顯改善作用，其機(jī)制可能與川穹嗪抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，避免鈣超載導(dǎo)致的Aβ細(xì)胞毒性損傷有關(guān)[31]。

4 黃酮類

黃酮是一類強(qiáng)抗氧劑，廣泛存在于自然界一些植物中，許多都表現(xiàn)出對(duì)AD的治療效果。葛根素能通過抑制JNK信號(hào)通路，抑制p38和caspase-3的活化，下調(diào)細(xì)胞內(nèi)Bax/Bcl-2比例，從而抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞凋亡[32]。大豆異黃酮可能通過下調(diào)Aβ25-35致AD大鼠海馬內(nèi)CaM-CaMPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中鈣調(diào)蛋白（CaM）、鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶（CaMPK）的含量以及Ras蛋白的表達(dá)，從而維持神經(jīng)元鈣穩(wěn)態(tài)，發(fā)揮對(duì)AD的治療作用[33]。半枝蓮黃酮能減少Aβ25-35致大鼠皮層損傷星形膠質(zhì)細(xì)胞中載脂蛋白E表達(dá)量，緩解細(xì)胞毒性損傷[34]。柚皮素具有抗氧化、清除自由基的作用，能夠增強(qiáng)東莨菪堿致AD大鼠腦內(nèi)ACh的活性，改善學(xué)習(xí)記憶障礙[35]。甘草苷能夠改善D-gal致衰老大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙，可能與其增強(qiáng)了AD大鼠體內(nèi)SOD、GSH-Px活性，減少M(fèi)DA含量，抑制腦內(nèi)脂質(zhì)過氧化作用有關(guān)[36]。

5 多酚類

多酚廣泛存在于自然界植物體中，具有顯著的抗氧化作用，這是其防治AD的主要機(jī)制之一。白藜蘆醇主要來源于葡萄、花生等植物，被譽(yù)為最有效的抗衰老物質(zhì)之一，能夠明顯降低腦中MDA的含量及亞硝酸鹽水平，增加AChE及RGT的活性，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善認(rèn)知記憶能力[37]。茶葉中的茶多酚能夠保護(hù)岡田酸誘導(dǎo)的大鼠海馬神經(jīng)元損傷，減輕Tau蛋白異常磷酸化，改善大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙[38]。從姜黃根莖中提取的姜黃素能升高染鋁鼠海馬內(nèi)谷胱苷肽巰基轉(zhuǎn)移酶（GST）、SOD、GPx和Na+-K+-ATPase活性，降低AChE活性，通過對(duì)氧化應(yīng)激程度的調(diào)節(jié)，改善染鋁鼠記憶力下降的程度[39]。

6 多糖類

多糖化合物是構(gòu)成生命的四大基本物質(zhì)之一，具有重要的生理活性。多糖有良好的抗衰老作用，能通過多途徑在AD治療中發(fā)揮作用。枸杞多糖能降低D-gal致衰老小鼠大腦中單胺氧化酶含量，改善腦內(nèi)能量代謝障礙，從而改善小鼠衰老狀態(tài)[40]。靈芝多糖能明顯增強(qiáng)Aβ25-35致AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，其機(jī)制與靈芝多糖能夠緩解AD大鼠海馬內(nèi)突觸素的降低有關(guān)[41]。黃精多糖能改善Aβ1-42致AD大鼠海馬組織的病理學(xué)改變，抑制Aβ的毒性作用，這可能與黃精的抗氧化應(yīng)激、抗細(xì)胞凋亡作用有關(guān)[42]。山茱萸多糖能增加Aβ1-40致AD大鼠腦內(nèi)GSK-3β磷酸化的含量，抑制GSK-3β的活性，減輕Tau蛋白磷酸化程度，從而減緩AD大鼠的病理進(jìn)程[43]。當(dāng)歸多糖能減少D-gal+NaNO2致AD小鼠腦組織中鈣離子濃度，降低AChE的活性，其機(jī)制可能與當(dāng)歸多糖抗小鼠腦組織鈣超載、保護(hù)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)[44]。

7 其他

除了上述成分，還有許多中藥活性成分可用來治療AD。獨(dú)活的主要有效成分獨(dú)活香豆素能改善APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD小鼠海馬CA3區(qū)受損的結(jié)構(gòu)，抑制海馬神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡[45]。紅景天有效成分紅景天苷，能通過綜合抗氧化應(yīng)激作用減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷，改善Aβ1-40致AD大鼠學(xué)習(xí)記憶功能損傷[46]。

8 結(jié)語

相比西藥通過單一靶點(diǎn)治療AD療效有限的情況，中藥有著多靶點(diǎn)、來源廣泛等優(yōu)勢(shì)，是當(dāng)前防治AD藥物開發(fā)中重點(diǎn)關(guān)注的對(duì)象。但中藥的開發(fā)仍存在多種弊端，如中藥成分復(fù)雜，提取分離技術(shù)的不同導(dǎo)致成分的差異影響療效的穩(wěn)定性等。因此，為更好地開發(fā)中藥新藥，須加大對(duì)中藥活性成分質(zhì)量控制的研究，優(yōu)化提取分離手段，通過對(duì)已知活性成分的深入探究，發(fā)現(xiàn)具有潛在開發(fā)前景的中藥。

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