食欲素能神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)及其相互作用的生理功能

江連祥,戴澤平

(皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院麻醉科，安徽蕪湖241000)

?

食欲素能神經(jīng)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)及其相互作用的生理功能

江連祥,戴澤平*

(皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院麻醉科，安徽蕪湖241000)

摘要食欲素是下丘腦神經(jīng)元分泌產(chǎn)生的一種神經(jīng)多肽。起初，認(rèn)為其是攝食行為的調(diào)節(jié)因子，但是，現(xiàn)在主要將它看作睡眠-覺(jué)醒周期的關(guān)鍵性神經(jīng)調(diào)質(zhì)。食欲素能神經(jīng)元雖存在下丘腦外側(cè)區(qū)域(lateral hypothalamic area,LHA)，但其發(fā)出的神經(jīng)纖維可投射到腦廣泛區(qū)域，與大腦邊緣系統(tǒng)、視交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)及腹外側(cè)視前區(qū)(ventrolateral preoptic nucleus,VLPO)神經(jīng)元均有著緊密的聯(lián)系，且能通過(guò)彼此間的相互作用發(fā)揮著多種生理功能。食欲素能神經(jīng)活動(dòng)的調(diào)節(jié)除受谷氨酸、甘氨酸、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的影響外，食欲素能神經(jīng)元也受到其微環(huán)境中代謝物質(zhì)的影響，包括胃促生長(zhǎng)激素、瘦素、血糖水平等。總之，大量研究結(jié)果都表明，食欲素能通過(guò)感受內(nèi)、外環(huán)境的變化，調(diào)整自身狀態(tài)，維持覺(jué)醒，適應(yīng)生存。本文主要描敘了食欲素及其受體的基本生物學(xué)特性，闡述了食欲素能神經(jīng)元的傳入與傳出以及相互作用間的功能，分析了食欲素能神經(jīng)活動(dòng)的影響因素。

關(guān)鍵詞食欲素；睡眠；神經(jīng)系統(tǒng)；食欲素能神經(jīng)元

食欲素(Orexin)能神經(jīng)元主要存在于下丘腦外側(cè)區(qū)域(lateral hypothalamic area,LHA)，發(fā)出的神經(jīng)纖維能廣泛投射到腦其他部位，提示食欲素在生理功能上具有多樣性[1]。不過(guò)，食欲素能神經(jīng)元雖說(shuō)是廣泛的投射，但在與覺(jué)醒的激發(fā)、維持密切關(guān)聯(lián)的中縫背核(dorsal raphe，DR)，藍(lán)斑(locus coeruleus，LC)和乳頭狀核(tuberomammillary nucleus，TMN)，食欲素能神經(jīng)元密集大量投射更為學(xué)者注意[2]。也因此，起初被認(rèn)為是攝食行為的調(diào)節(jié)因子——食欲素，現(xiàn)在主要將它看作為睡眠-覺(jué)醒周期的關(guān)鍵性神經(jīng)調(diào)質(zhì)。另外，大量的研究還揭示了食欲素能系統(tǒng)在自主神經(jīng)系統(tǒng)[3]、獎(jiǎng)賞、應(yīng)激系統(tǒng)[4]方面所發(fā)揮的作用。本文主要綜述食欲素及其受體的基本生物學(xué)特性，食欲素能神經(jīng)元的傳入和傳出及神經(jīng)元間相互作用的生理學(xué)功能以及影響食欲素能神經(jīng)元活動(dòng)的主要因素。

1食欲素及其受體

食欲素是偶然間被發(fā)現(xiàn)的一組神經(jīng)多肽[5]，主要由下丘腦神經(jīng)元產(chǎn)生。前體食欲素經(jīng)水解加工產(chǎn)生2種多肽，即食欲素A(Orexin A )和食欲素B(Orexin B)。Orexin A是含有33個(gè)氨基酸的多肽(3.5 ku)，其分子結(jié)構(gòu)在哺乳類動(dòng)物中具有高度的保守性，提示Orexin具有重要的生物學(xué)功能。鼠Orexin B是含有28個(gè)氨基酸的多肽(2.9 ku)，與Orexin A 有46%的相同序列[6]。

食欲素受體有2種亞型，Ox1R和Ox2R。二者在分布區(qū)域上有著明顯的不同，Ox1R mRNA廣泛分布在海馬、丘腦室旁核(paraventricular hypothalamic nucleus,PVN)、下丘腦腹內(nèi)側(cè)核、DR、LC等許多大腦區(qū)域，而Ox2R mRNA互補(bǔ)性地聚集在大腦皮層、海馬、DR以及一些下丘腦核群，如：PVN、TMN和腹側(cè)乳頭狀核。Ox2R為非選擇性受體，可相當(dāng)程度地激活Orexin A 和Orexin B，而Ox1R為選擇性受體，與Orexin A的親和力高于Orexin B[5]。Ox1R和Ox2R 均為七分子跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，二者激活 G蛋白后通過(guò)不同的途徑介導(dǎo)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)[7]。Ox1R能激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)，使cAMP水平升高，通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)糖皮質(zhì)激素的分泌。Ox2R能激活依賴Ca2+-PLC途徑的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)人嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞分泌兒茶酚胺。食欲素也能與其他神經(jīng)遞質(zhì)(強(qiáng)啡肽、谷氨酸等)共存，協(xié)同信號(hào)的傳導(dǎo)。如，食欲素就能通過(guò)促進(jìn)突觸末梢谷氨酸的釋放來(lái)加強(qiáng)局部谷氨酸信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)[8]。

2食欲素能神經(jīng)元的傳入

2.1食欲素傳入神經(jīng)元的功能解剖食欲素能神經(jīng)元雖存在下丘腦外側(cè)區(qū)域(laterial hypothalamz area,LHA)，卻廣泛投射不同腦區(qū)。Sakurai等[9]利用轉(zhuǎn)基因鼠模型，分離出一些與食欲素能神經(jīng)元相關(guān)聯(lián)的腦區(qū)，包括基底前腦的膽堿能神經(jīng)元，腹外側(cè)視前核(ventrolateral preoptic are,VLPO)的γ-氨基丁酸能神經(jīng)元以及中縫核、旁正中核血清素能神經(jīng)元。食欲素能神經(jīng)元的神經(jīng)活動(dòng)也受到諸如杏仁核、下邊緣皮層、伏核殼部、終紋床核(bed nucleus of stria terminalis，BST)這些與情感密切聯(lián)系的腦部核團(tuán)的支配。Yoshida 等[10]利用霍亂毒素B進(jìn)行食欲素能神經(jīng)元的示蹤走向發(fā)現(xiàn)，在側(cè)間隔、下丘腦視前區(qū)、BST和后丘腦區(qū)域標(biāo)記細(xì)胞分布較為密集，且下丘腦優(yōu)先支配內(nèi)側(cè)和穹隆周區(qū)食欲素能神經(jīng)元。

所以食欲素能神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的多樣性，與食欲素能神經(jīng)元的多元投射和多分支共存密不可分。在現(xiàn)有的技術(shù)下，我們不僅要解剖食欲素能神經(jīng)環(huán)路的結(jié)構(gòu)，還要研究分析神經(jīng)元在功能上的聯(lián)系。

2.2下丘腦神經(jīng)元的傳入LHA，食欲素能神經(jīng)元主要存在的腦區(qū)，是攝食、體重調(diào)節(jié)的關(guān)鍵部位。研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦支配著LHA的神經(jīng)活動(dòng)，且這些支配的神經(jīng)纖維較多地投射到食欲素能神經(jīng)元。所以，三者在下丘腦內(nèi)部構(gòu)成了一個(gè)重要的中樞環(huán)路，控制著能量的均衡。如：弓狀核NPY/AgRP神經(jīng)元，是由弓狀核神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生的2種蛋白神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y,NPY)和南美豚鼠相關(guān)蛋白(agouti-related protein,AgRP)而命名的，其發(fā)出的神經(jīng)纖維能投射到食欲素能神經(jīng)元，分泌的NPY能借助這一環(huán)路協(xié)調(diào)機(jī)體的攝食行為[11]。另外，食欲素能神經(jīng)元也能表達(dá)NPY受體。向LHA內(nèi)注射NPY激動(dòng)劑，能增加食欲素能神經(jīng)元類似FOS的免疫蛋白反應(yīng)[12]，表明NPY可興奮食欲素能神經(jīng)元的活動(dòng)。電生理研究發(fā)現(xiàn)，向LHA區(qū)直接注射NPY減少了食欲素能神經(jīng)元棘突放電頻率，使突觸膜電位發(fā)生了超極化[13]。

2.3大腦邊緣系統(tǒng)神經(jīng)元的傳入大腦邊緣系統(tǒng)參與人類情感活動(dòng)的表達(dá)。當(dāng)機(jī)體受到強(qiáng)烈的情緒刺激時(shí)常因肌張力的突然減退引發(fā)猝倒現(xiàn)象，而嗜睡患者也較易發(fā)生猝倒[14]。既然以往研究發(fā)現(xiàn)食欲素能神經(jīng)元的損壞能夠誘發(fā)嗜睡癥狀，那么邊緣系統(tǒng)也就該能支配食欲素能神經(jīng)元，同時(shí)食欲素能神經(jīng)元在處理情感應(yīng)激方面也應(yīng)發(fā)揮著一定的作用。當(dāng)把食欲素注射到貓腦橋被蓋核(pedunculopontine tegmental nucleus，PPT)時(shí)，貓?jiān)诳靹?dòng)眼睡眠期間表現(xiàn)出的肌張力減退效應(yīng)就會(huì)被抑制[15]。

邊緣系統(tǒng)對(duì)食欲素能神經(jīng)元的支配可能調(diào)解著情緒激發(fā)和恐懼的應(yīng)激反應(yīng)。敲除前后食欲素基因大鼠在清醒和自由移動(dòng)條件下表現(xiàn)出的心血管和體動(dòng)反應(yīng)均較弱[16]。研究發(fā)現(xiàn)：食欲素神經(jīng)元損毀的orexin/ataxin-3鼠減弱了由高頻壓力通氣引發(fā)的血壓、心率的變化[17]。

2.4下丘腦視前區(qū)神經(jīng)元的傳入下丘腦視前區(qū)，尤其是腹外側(cè)視前區(qū)(ventrolateral prooptic nucleus,VLPO)，對(duì)非快動(dòng)眼睡眠起始/維持起著至關(guān)重要的作用[18]。VLPO發(fā)出的抑制性神經(jīng)纖維能投射到TMN組胺能系統(tǒng)，LC去甲腎上腺素能系統(tǒng)，DR血清素能系統(tǒng)以及膽堿能系統(tǒng)，從而抑制了促覺(jué)醒神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。

研究發(fā)現(xiàn)，VLPO區(qū)域GABA能神經(jīng)元能發(fā)放信號(hào)支配食欲素能神經(jīng)元的活動(dòng)[9-10]。GABAA受體激動(dòng)劑(蠅蕈素)和GABAB受體受體激動(dòng)劑(巴氯芬)均能較強(qiáng)地抑制食欲素能神經(jīng)元的傳導(dǎo)[19-20]。二者充分表明，VLPO神經(jīng)元能把GABA抑制性神經(jīng)纖維投射到激發(fā)/維持覺(jué)醒的神經(jīng)元中(包括食欲素能神經(jīng)元)，這一神經(jīng)沖動(dòng)的存在對(duì)于睡眠的啟動(dòng)與維持起著至關(guān)重要的作用。

2.5視交叉上核神經(jīng)元的傳入視交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)，是根據(jù)環(huán)境明暗等信息，控制晝夜節(jié)律的關(guān)鍵部位。而睡眠-覺(jué)醒本身就具有晝夜節(jié)律性，所以假設(shè)食欲素能神經(jīng)元能夠接受SCN信息傳入是合乎情理的。實(shí)際上，當(dāng)把SCN敲除后，腦脊液中食欲素含量就難以維持生理意義的平衡穩(wěn)態(tài)[21]。雖然從SCN直接投射到食欲素能神經(jīng)元的纖維稀少，但是食欲素能神經(jīng)元卻接收大量來(lái)自BST、室上核、背內(nèi)側(cè)核的神經(jīng)纖維投射[9-10]，而后三者又都接收視交叉上核神經(jīng)元的傳入信號(hào)[22]。說(shuō)明食欲素能神經(jīng)元通過(guò)這些核團(tuán)間接受到視交叉上核生理節(jié)律的影響。另外，因下丘腦背內(nèi)側(cè)核神經(jīng)元(dorsomedial hypothalamus，DMH)可投射到與睡眠、覺(jué)醒相關(guān)的LC、VLPO，故DMH的損傷也可使睡眠-覺(jué)醒的晝夜交替節(jié)律發(fā)生紊亂[23]?？紤]到食欲素能神經(jīng)系統(tǒng)涉及攝食活動(dòng)及攝食生物節(jié)律，因此，食欲素能神經(jīng)元的晝夜節(jié)律可能還受其他因素的調(diào)控，如能量的平衡[24]。

3食欲素能神經(jīng)元活動(dòng)的影響因素

電生理研究發(fā)現(xiàn)了一些影響食欲素能神經(jīng)元活動(dòng)的神經(jīng)遞質(zhì)。(1)離子通道型谷氨酸受體的激活能促進(jìn)食欲素能神經(jīng)元的放電活動(dòng)，而當(dāng)體內(nèi)存在谷氨酸受體的拮抗劑時(shí)，其放電活動(dòng)減弱[19-20]。結(jié)果表明，谷氨酸可以通過(guò)谷氨酸受體，激活食欲素能神經(jīng)元；(2)多巴胺、去甲腎上腺素和血清素5-羥色胺(5-HT)能分別通過(guò)作用腎上腺素-2受體和5-HT1A受體減小或抑制食欲素能神經(jīng)元的活動(dòng)[25]。值得注意的是，除激活腎上腺素-2受體外，多巴胺尚能作用多巴胺受體調(diào)節(jié)食欲素能神經(jīng)元的活動(dòng)。例如，多巴胺D2受體拮抗劑——依替必利，就能夠抵消多巴胺對(duì)食欲素能神經(jīng)元棘突放電頻率和膜電位的影響[25]；(3)有報(bào)道，在成年人中食欲素能神經(jīng)元尚能表達(dá)甘氨酸受體，且甘氨酸的釋放直接或間接地抑制了食欲素能神經(jīng)元的活動(dòng)[26]；(4)食欲素本身就能結(jié)合Ox2R興奮自身的活動(dòng)[27]，提示在食欲素能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)可能存在著一個(gè)正反饋環(huán)路，使食欲素能神經(jīng)元的活動(dòng)維持在一個(gè)較高、較長(zhǎng)時(shí)間的水平。

不少研究也報(bào)道了其他激素或微環(huán)境代謝產(chǎn)物對(duì)食欲素能神經(jīng)元活動(dòng)的影響，包括促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素[28]，ATP[29]，NPY[15]，體內(nèi)酸堿的平衡以及二氧化碳的水平[31]。因此，食欲素能神經(jīng)元的活動(dòng)受多種因素的調(diào)節(jié)，并且神經(jīng)元能夠整合神經(jīng)沖動(dòng)的信息，維持機(jī)體穩(wěn)定的晝夜節(jié)律，能量平衡以及警覺(jué)水平。

4食欲素能神經(jīng)元的體液調(diào)節(jié)

機(jī)體的動(dòng)機(jī)行為(如覓食)與自身覺(jué)醒的維持高度相關(guān)，食欲素能神經(jīng)元也一度被認(rèn)為是能量調(diào)節(jié)的感應(yīng)器。電生理學(xué)的研究表明，增加細(xì)胞外血糖濃度，食欲素能神經(jīng)元突觸膜就易發(fā)生超極化；反之，降低細(xì)胞外血糖濃度，則神經(jīng)元突觸膜就易發(fā)生去極化[30]。食物中的氨基酸成分也被發(fā)現(xiàn)具有對(duì)食欲素能神經(jīng)元興奮的作用，不過(guò)，這種作用仍是通過(guò)血糖濃度調(diào)節(jié)食欲素能神經(jīng)元的電生理活動(dòng)[31]。

此外，增加食欲的胃促生長(zhǎng)激素能夠使食欲素能神經(jīng)元放電頻率增加，突觸后膜去極化，從而激活食欲素能神經(jīng)元的活動(dòng)。相反，降低食欲的瘦素能降低食欲素能神經(jīng)元的放電活動(dòng)，使突觸后膜超極化[32]。然而，胰島素對(duì)此卻沒(méi)有直接的影響作用。

總之，食欲素能神經(jīng)元是作為機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況的感應(yīng)器來(lái)發(fā)揮作用的[6]，且食欲素能神經(jīng)系統(tǒng)可能在機(jī)體能量代謝穩(wěn)態(tài)與覺(jué)醒狀態(tài)間充當(dāng)著相互聯(lián)系的橋梁。

5小結(jié)

大量的研究已經(jīng)證明，食欲素的生理功能已不單單只局限在調(diào)節(jié)攝食行為上，它對(duì)睡眠-覺(jué)醒的維持，自主神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)，參與獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的機(jī)制都有著極其重要的作用。食欲素能神經(jīng)元聚集于LHA，這一解剖上的地處，使它與邊緣系統(tǒng)、腦干單胺能系統(tǒng)、膽堿能系統(tǒng)和能量穩(wěn)態(tài)平衡等有著緊密的聯(lián)系。另外，下丘腦區(qū)的食欲素能神經(jīng)元，本身就可以調(diào)節(jié)多種生理變化和行為來(lái)更好地適應(yīng)環(huán)境[7]。例如，機(jī)體內(nèi)血糖濃度氨基酸水平的變化，可引起攝食行為的改變，從而引起食欲素能神經(jīng)元活動(dòng)的變化。同時(shí)，這一系列的改變均會(huì)促進(jìn)機(jī)體警覺(jué)，重新調(diào)整自主神經(jīng)功能，來(lái)維持血壓、心率、體溫等的平衡。

隨著新的特定神經(jīng)投射技術(shù)的產(chǎn)生和運(yùn)用，我們斷定食欲素能神經(jīng)元及分支能向不同的腦功能區(qū)域投射。學(xué)者仍需著手于食欲素能神經(jīng)系統(tǒng)生理功能差別的研究，從而詳細(xì)地了解食欲素能神經(jīng)分支的功能作用。

參考文獻(xiàn)：

[1] Chen Q,de Lecea L,Hu Z,et al．The hypocretin/orexin system:an increasingly important role in neuropsychiatry[J]．Med Res Rev,2015,35(1):152-197．

[2]Konadhode RR,Pelluru D,Shiromani PJ．Neurons containing orexin or melanin concentrating hormone reciprocally regulate wake and sleep[J]．Front Syst Neurosci,2015,8:244．

[3]Tupone D,Madden CJ,Cano G,et al．An orexinergic projection from perifornical hypothalamus to raphe pallidus increases rat brown adipose tissue thermogenesis[J]．Neurosci,2011,31(44):15944-15955．

[4]Giardino WJ,de Lecea L．Hypocretin (orexin) neuromodulation of stress and reward pathways[J]．Curr Opin Neurobiol,2014,29:103-108．

[5]Sakurai T．Roles of orexin and effects of orexin receptor antagonists[J]．Nihon Rinsho,2015,73(6):1023-1030．

[6]Sakurai T,Moriguchi T,Furuya K,et al．Structure and function of human prepro-orexin gene[J]．BiolChem,1999,274(25):17771-17776．

[7]Inutsuka A,Yamanaka A．The physiological role of orexin/hypocretin neurons in the regulation of sleep/wakefulness and neuroendocrine functions[J]．Front Endocrinol,2013,4:18．

[8]Sch?ne C,Cao ZF,Apergis-Schoute J．Optogenetic probing of fast glutamatergic transmission from hypocretin/orexin to histamine neurons in situ[J]．J Neurosci,2012,32(36):12437-12443．

[9]Sakurai T,Nagata R,Yamanaka A,et al．Input of orexin/hypocretin neurons revealed by a genetically encoded tracer in mice[J]．Neuron,2005,46(2):297-308．

[10]Yoshida K,Mccormack S,Espana RA,et al．Afferents to the orexin neurons of the rat brain[J]．Comp Neurol,2006,494(5):845-861．

[11]Zhou L,Yueh CY,Lam DD,et al．Glucokinase inhibitor glucosamine stimulates feeding and activates hypothalamic neuropeptide Y and orexin neurons[J]．Behav Brain Res 2011,222(1):274-278．

[12]Sainsbury A,Shi YC,Zhang L,et al．Y4 receptors and pancreatic polypeptide regulate food intake via hypothalamic orexin and brain-derived neurotropic factor dependent pathways[J]．Neuropeptides,2010,44(3):261-268．

[13]Li Y,Xu Y,van den Pol AN,et al．Reversed synaptic effects of hypocretin and NPY mediated by excitatory GABA-dependent synaptic activity in developing MCH neurons[J]．J Neurophysiol,2013,109(6):1571-1578．

[14]de Zambotti M,Pizza F,Covassin N,et al．Facing emotions in narcolepsy with cataplexy:haemodynamic and behavioural responses during emotional stimulation[J]．J Sleep Res,2014,23(4):432-440．

[15]Takakusaki K,Takahashi K,Saitoh K,et al．Orexinergic projections to the cat midbrain mediate alternation of emotional behavioural states from locomotion to cataplexy[J]．Physiol,2005,568(Pt3):1003-1020．

[16]Kayaba Y,Nakamura A,Kasuya Y,et al．Attenuated defense response and low basal blood pres-sure in orexin knockout mice[J]．Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2003,285(3):581-593．

[17]Zhang W,Sakurai T,Fukuda Y,et al．Orexin neuronmediated skeletal muscle vasodilation and shift of baroreflex during defense response inmice[J]．Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2006,290(6):1654-1663．

[18]Benedetto L,Rodriguez-Servetti Z,Lagos P,et al．Microinjection of melanin concentrating hormone into the lateral preoptic area promotes non-REM sleep in the rat[J]．Peptides,2013,39:11-15．

[19]Matsuki T,Nomiyama M,Takahira H,et al．Selective loss of GABA(B) receptors in orexin-producing neurons results in disrupted sleep/wakefulness architecture[J]．Proc Natl Acad Sci,2009,106(11):4459-4464．

[20]Matsuki T,Takasu M,Hirose Y,et al．GABAA receptor-mediated input change on orexin neurons following sleep deprivation in mice[J]．Neuroscience,2015,284:217-224．

[21]Deboer T,Overeem S,Visser NA,et al．Convergence of circadian and sleep regulatory mechanisms on hypocretin-1[J]．Neuroscience,2004,129(3):727-732．

[22]Schwartz MD,Urbanski HF,Nunez AA,et al．Projections of the suprachiasmatic nucleus and ventral subparaventricular zone in the Nile grass rat (Arvicanthis niloticus)[J].Brain Res,2011,1367:146-161．

[23]Smarr BL,Morris E,de la Iglesia HO．The dorsomedial suprachiasmatic nucleus times circadian expression of Kiss1 and the luteinizing hormone surge[J]．Endocrinology,2012,153(6):2839-2850．

[24]Mavanji V,Perez-Leighton CE,Kotz CM,et al．Promotion of Wakefulness and Energy Expenditure by Orexin-A in the Ventrolateral Preoptic Area[J]．Sleep,2015,38(9):1361-1370．

[25]Landry JP,Hawkins C,Wiebe S,et al．Direct and indirect inhibition by catecholamines of hypocretin/orexin neurons[J]．Neurosci,2005,25(1):173-183．

[26]Hondo M,Urutani N,Yamasaki M,et al．Orexin neurons receive glycinergic innervations[J]．PLoS One，2011，6(9):e25076．

[27]Yamanaka A,Tabuchi S,Tsunematsu T,et al．Orexin directly excites orexin neurons through orexin 2 receptor[J]．Neurosci,2010,30(38):12642-12652．

[28]Steiner MA,Sciarretta C,Brisbare-Roch C,et al．Examining the role of endogenous orexins in hypothalamus-pituitary-adrenal axis endocrine function using transient dual orexin receptor antagonism in the rat[J]．Psychoneuroendocrinology,2013,38(4):560-571．

[29]Appelbaum L,Skariah G,Mourrain P．Comparative expression of p2x receptors and ecto-nucleoside triphosphate diphosphohydrolase 3 in hypocretin and sensory neurons in zebrafish[J]．Brain Res,2007,11(4):66-75．

[30]Williams RH,Jensen LT,Verkhratsky A,et al．Control of hypothalamic orexin neurons by acid and CO2[J]．Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(25):10685-10690．

[31]Karnani MM,Apergis-Schoute J,Adamantidis A,et al．Activation of central orexin/hypocretin neurons by dietary amino acids[J]．Neuron,2011,72(4):616-629．

[32]Karnani M M,Apergis-Schoute J,Adamantidis A．Activation of central orexin/hypocretin neurons by dietary amino acids[J]．Neuron,2011,72(4):616-629．

The Neural Network of Orexin neurons and Their Physiological Functions

JIANG Lianxiang，DAI Zeping*

(Department of Anaesthesiology,Yijishan Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241000,China)

AbstractOrexins,a novel family of neuropeptides produced by the hypothalamus neurons,were initially recognized as regulators of feeding behavior,but they are mainly regarded as key modulators of the sleep/wakefulness cycle．Orexin neurons,in inspite of located in lateral hypothalamic area( LHA),project sparsely their axons throughout the brain and play key variously roles．Activity of orexin neurons are also regulated by peripheral metabolic cues,including ghrelin,leptin,and glucose concentration，except for glutamate,glycine,dopamine．These findings suggest that orexin neurons sense the outer and inner environment of the body and maintain the proper wakefulness level of animals for survival．This review describes the neuronal inputs and outputs of the orexin neurons,analysis factors that influence the activity of orexin neurons and discuss the various physiological roles of the orexin system,focusing on the regulation of sleep and wakefulness．

Key wordsorexin;sleep;nervous;orexin neurons

收稿日期2015-07-27

doi:10.3969/j.issn.1008-2344.2015.04.018

中圖分類號(hào)R338

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A

文章編號(hào)1008-2344(2015)04-0241-04

通訊作者戴澤平(1963—)，男(漢)，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：麻醉與腦.E-mail:zpdai@wnmc.edu.cn

基金項(xiàng)目安徽省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目(No.kj2013A254)