急性早幼粒白血病的治療進(jìn)展

高曉慧，田 新，楊春會(huì)，殷海斌(1.大理學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院a.2013級(jí)； b.2012級(jí)，云南 大理 671000； 2.昆明醫(yī)科大學(xué)a.附屬兒童醫(yī)院血液腫瘤科，昆明 650000； b.臨床醫(yī)學(xué)院2013級(jí)，昆明 650500)

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急性早幼粒白血病的治療進(jìn)展

高曉慧1a，田 新2a，楊春會(huì)1b，殷海斌2b(1.大理學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院a.2013級(jí)； b.2012級(jí)，云南 大理 671000； 2.昆明醫(yī)科大學(xué)a.附屬兒童醫(yī)院血液腫瘤科，昆明 650000； b.臨床醫(yī)學(xué)院2013級(jí)，昆明 650500)

急性早幼粒細(xì)胞白血病(acute promyelocyticleukemia，APL)是臨床上較為特殊的一類髓細(xì)胞白血病的一種亞型，該疾病具有骨髓中以多顆粒的早幼粒細(xì)胞為主，出血傾向較重，常導(dǎo)致早期死亡等的特點(diǎn)，約占急性髓細(xì)胞白血病的15%，以往預(yù)后較差。但近年隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展、進(jìn)步，該病的治療取得了較好的進(jìn)展，科學(xué)的誘導(dǎo)方案的出現(xiàn)以及積極的治療措施已經(jīng)使該病成為可以治愈的疾病之一。該文就APL發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

急性早幼粒細(xì)胞白血??； 發(fā)病機(jī)制； 誘導(dǎo)緩解； 維持治療

急性早幼粒細(xì)胞白血病(acute promyelocyticleukemia，APL)是髓細(xì)胞白血病的一種特殊亞型，具有特異性細(xì)胞遺傳學(xué)異常即15號(hào)和17號(hào)染色體分別斷裂并發(fā)生易位t(15；17)。15號(hào)染色體上的早幼粒細(xì)胞白血病(promyelocytic leukemia，PML)基因和17號(hào)染色體上的維甲酸受體a(retinoc acid receptor-a。RARa)基因融合形成PML-RARa融合基因，其翻譯產(chǎn)物PML-RARa蛋白可以阻滯粒細(xì)胞分化和成熟，同時(shí)異常早幼粒細(xì)胞凋亡不足，從而骨髓中堆積大量的異常早幼粒細(xì)胞，這就是APL發(fā)病的主要分子機(jī)制[1-2]，隨著APL發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入、治療方法的不斷更新以及新藥的不斷涌現(xiàn)，對(duì)于提高APL的治療療效及改善患者的預(yù)后具有重要的意義。本文就APL治療進(jìn)展作一綜述。

1 APL發(fā)病與治療的分子學(xué)基礎(chǔ)

與其他腫瘤不同，APL的發(fā)病率并不隨年齡的增長(zhǎng)而增加，表明其發(fā)病受制于基因水平[3]。在APL細(xì)胞中PML-RARa是唯一穩(wěn)定且最常被檢測(cè)的基因異常，其他異常如NRAS突變，MYC過表達(dá)以及FLT3活化都增加此病的發(fā)生或加速其進(jìn)程，但在基因突變的層面始終無法像PML-RARa一樣占主導(dǎo)地位[4]。

95%以上的APL具有t(15；17)(q22；q12)染色體易位，15號(hào)染色體上的PML基因(Promyelocytic LeukemiaGene，PML)與17號(hào)染色體上的維A酸受體α基因(retinoic acid receptor alpha，RARα)交互易位，產(chǎn)生PML-RARα融合基因并編碼PML-RARα融合蛋白[5]。PML-RARa的表達(dá)被認(rèn)為對(duì)其親本蛋白發(fā)揮雙重顯性負(fù)調(diào)控作用，不適當(dāng)?shù)囊种苹蚣せ钕嚓P(guān)靶基因，從而影響了一系列包括分化凋亡在內(nèi)的正常細(xì)胞進(jìn)程[6]。因此PML-RARa的降解是APL治療的關(guān)鍵[7-8]。

ATO(亞砷酸)通過結(jié)合PML和PML-RAR 中aRBCC(RING-B BOX-COILED coil)區(qū)域的C3HC4鋅指結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)其同聚化和多聚化，進(jìn)而促進(jìn)后續(xù)異構(gòu)、泛素化和蛋白酶體降解。ATRA則結(jié)合PML-RARa的RARa部分，并與ATO協(xié)同去除白血病啟動(dòng)細(xì)胞(LIC)[6]。在體內(nèi)外試驗(yàn)中已證實(shí)維甲酸和低劑量ATO能促進(jìn)APL細(xì)胞分化[9]。

2 治療進(jìn)展

近年隨著對(duì)APL發(fā)病機(jī)制的深入研究，在臨床上該病的治療取得了突破性的進(jìn)展。其中誘導(dǎo)APL細(xì)胞分化與凋亡的藥物主要有全反式維甲酸(ATRA)和亞砷酸(ATO)，隨著它們?cè)谂R床上的廣泛應(yīng)用大大改善了APL的預(yù)后。另一方面，也有臨床資料顯示ATRA治療APL具有白細(xì)胞增多癥、維甲酸綜合征和維甲酸耐藥等弊端。

2.1 誘導(dǎo)分化治療

2.1.1 全反式維甲酸(ATRA)

ATRA是維生素A的衍生物，它靶向降解PML-RARα融合蛋白，恢復(fù)野生型RARα和PML基因功能，解除了基因的轉(zhuǎn)錄抑制，最終重新誘導(dǎo)髓系分化，使得早幼粒細(xì)胞階段的白血病細(xì)胞分化成熟。因此，ATRA治療前APL診斷必須具備遺傳學(xué)或分子學(xué)依據(jù)。目前已達(dá)成共識(shí)是：一旦APL診斷成立，以ATRA聯(lián)合蒽環(huán)類藥物為主的化療是目前初診APL誘導(dǎo)治療的標(biāo)準(zhǔn)方案[10]，可使得完全緩解率(CR)達(dá)到90%～95%，并使70%～75% 的患者得到治愈。歐洲研究組[11]將白細(xì)胞≤5×109L-1的初發(fā)APL患者隨機(jī)分為2組：一組在使用ATRA達(dá)到完全緩解再化療，方案為柔紅霉素60 mg·m-2×3 d+阿糖胞苷200 mg·m-2×7 d(ATRA→化療)；另一組在使用ATRA的第3天加用化療，方案為柔紅霉素60 mg·m-2×3 d+阿糖胞苷200 mg·m-2×7 d(ATRA+化療)。結(jié)果顯示完全緩解率相似，但ATRA+化療組的2年復(fù)發(fā)率較ATRA→化療組低” 。如AIRA單藥誘導(dǎo)，其一般劑量為45 mg·m-2·d-1分次口服，90%以上的患者可在4～5周內(nèi)獲得血液學(xué)緩解，通常在數(shù)月后復(fù)發(fā)，再用ATRA無效。

2.1.2 三氧化二砷(As2O3)

As2O3又稱砒霜，它能快速降解PML-RARα融合蛋白和野生型PML蛋白，對(duì)APL細(xì)胞發(fā)揮劑量依賴的雙重效應(yīng)，低濃度(約0.5 μmol ·L-1)誘導(dǎo)細(xì)胞分化，高濃度(約2 μmol·L-1)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在中國(guó)首先報(bào)道三氧化二砷(ATO)治療APL患者超過80%CR率和高分子學(xué)緩解率后，研究者設(shè)計(jì)了多項(xiàng)以ATO作為一線治療的臨床試驗(yàn)，其中有結(jié)果顯示，在誘導(dǎo)初診APL患者中，無論單用ATRA或ATO還是兩藥聯(lián)合，都有很高的CR率(≥90%)[12-13]。但兩藥聯(lián)合達(dá)到CR所需時(shí)間明顯縮短，分子生物學(xué)檢測(cè)減低腫瘤負(fù)荷效果更好。盡管如此，由于還沒有標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案和以ATO為主作為一線治療方案的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果，ATO只適用于+療禁忌的APL患者。

目前歐洲專家組對(duì)ATO在治療中使用的建議：在誘導(dǎo)治療中用于對(duì)化療藥有禁忌證(如高齡，心功能不全，不能耐受蒽環(huán)類)或拒絕化療或臨床試驗(yàn)的患者。值得注意的是ATO為基礎(chǔ)的治療與標(biāo)準(zhǔn)ATRA+化療藥在有效、安全性上已被證實(shí)，前者在經(jīng)濟(jì)上更能減輕患者負(fù)擔(dān)，在保證療效控制下，ATO為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)方案將會(huì)成為另一種選擇[14]。因此，未來的臨床研究致力于進(jìn)一步明確最佳治療方案，例如在低?；颊咧袦p少或去除化療藥并限制砷劑的療程數(shù)，對(duì)高?；蚍磻?yīng)差的患者適當(dāng)加用化療藥[15]。

2.2 緩解后治療

2.2.1 鞏固治療

鞏固治療目的是為達(dá)到形態(tài)學(xué)和分子學(xué)持續(xù)緩解狀態(tài)。誘導(dǎo)緩解后，依誘導(dǎo)方案不同，仍有50%～85%患者存在t(15；17)陽(yáng)性克隆，這就意味著需要進(jìn)行鞏固治療。不同的研究組有著不同的方案，達(dá)成共識(shí)的方法諸如：1)2～3個(gè)療程蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療同時(shí)加入ATRA，可提高療效；2)鞏固治療完成后，及時(shí)使用RT-PCR等技術(shù)監(jiān)測(cè)分子學(xué)緩解與否；3)對(duì)于60歲以下、白細(xì)胞大于10×109L-1的高危患者，鞏固治療應(yīng)包括至少1個(gè)療程的中劑量或大劑量阿糖胞苷(Ara-C)；4)少數(shù)患者持續(xù)分子學(xué)未緩解(2次)，患者一般情況可，考慮行自體或異基因造血干細(xì)胞移植，或使用ATO或新藥GO(gemt uzumab ozogamicin)[16]。

2.2.2 維持治療

維持治療對(duì)于提高APL治愈率有非常重要的作用。誘導(dǎo)方案中ATRA的應(yīng)用對(duì)CR和長(zhǎng)期生存是必要的，特別是對(duì)于初診白細(xì)胞數(shù)<10×109L-1的APL患者，ATRA持續(xù)用至CR是必要的；與此同時(shí)，尤其是對(duì)于老年或初診時(shí)伴高白細(xì)胞數(shù)的患者采取含ATRA的維持治療將有助于減少?gòu)?fù)發(fā)和延長(zhǎng)生存。目前推薦的維持治療的方案為ATRA 45 mg·m-2·d-1，每3個(gè)月用15 d，加6～MP 50 mg·m-2·d-1和MTX 15 mg·m-2·周-1，共2年[17]。

2.3 新型藥物

抗CD33單抗與復(fù)方青黛片是目前針對(duì)急性早幼粒細(xì)胞自血病的治療的新型藥物，抗CD33單克隆抗體對(duì)于急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療具有靶向作用，安全性與有效性均較高，能夠作為含化療方案的替代治療方案。而復(fù)方青黛片由青黛、太子參、雄黃以及丹參等中藥材制成，也具有多靶點(diǎn)作用。該藥物療效確切，且副作用小，價(jià)格便宜，患者耐受強(qiáng)，因此在患者獲得完全緩解后進(jìn)行鞏固治療的過程中，可以建議使用。

2.4 造血干細(xì)胞移植

造血干細(xì)胞移植不推薦為APL患者的首次完全緩解后的常規(guī)治療。大部分初治的APL患者使用ATRA和化療都能有滿意的療效，同時(shí)不斷有新藥被研發(fā)用于對(duì)復(fù)發(fā)難治的APL的治療。但對(duì)于那些首次復(fù)發(fā)或誘導(dǎo)鞏固強(qiáng)化治療復(fù)發(fā)的APL患者，或者有復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)患者，干細(xì)胞移植被公認(rèn)為是一種有效的治療手段。

3 小結(jié)

綜上所述，APL作為一類特殊類型的白血病，目前對(duì)APL的發(fā)病機(jī)制以及治療的研究已取得了極大的進(jìn)展。急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療在如今已有了革命性的進(jìn)展，采取全反式維甲酸聯(lián)合葸環(huán)類藥物對(duì)該病進(jìn)行誘導(dǎo)治療是目前臨床上的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。而目前認(rèn)為，為獲得5年DFS率，首先采用全反式維甲酸聯(lián)合蒽環(huán)類藥物進(jìn)行誘導(dǎo)治療，再加以蒽環(huán)類藥物為主的鞏固治療，最后使用低劑量化療聯(lián)合全反式維甲酸的維持治療。對(duì)于復(fù)發(fā)患者或誘導(dǎo)失敗患者，可建議使用砷劑、造血于細(xì)胞移植等方法，或采用抗CD33單抗或復(fù)方青黛等新藥進(jìn)行治療。除上述總結(jié)外，預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病、控制高白細(xì)胞計(jì)數(shù)患者的白細(xì)胞，均是緩解該病的有效治療方法。

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(責(zé)任編輯：況榮華)

2014-12-11

田新，主任醫(yī)師，E-mail:tianxin999@aliyun.com。

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1009-8194(2015)06-0098-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.06.038