慢性阻塞性肺疾病與2型糖尿病的關(guān)系

章穎妹，徐曉玲(.安徽醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院0級，合肥 3003； .安徽省立醫(yī)院呼吸內(nèi)科，合肥 3000)

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慢性阻塞性肺疾病與2型糖尿病的關(guān)系

章穎妹1，徐曉玲2(1.安徽醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院2012級，合肥 230032； 2.安徽省立醫(yī)院呼吸內(nèi)科，合肥 230001)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)與2型糖尿病(T2DM)是2種常見和多發(fā)的慢性疾病，而COPD 可作為T2DM患病的一種新型危險(xiǎn)因素。本文通過相關(guān)激素使用、炎癥和氧化應(yīng)激、肥胖和相關(guān)脂肪因子等對COPD與T2DM的多種病理生理改變，探討COPD參與T2DM發(fā)生與發(fā)展的可能的機(jī)制，為COPD并發(fā)糖尿病的防治提供新線索。

慢性阻塞性肺疾?。?2型糖尿?。?糖皮質(zhì)激素； 炎癥細(xì)胞因子； 氧化應(yīng)激； 肥胖

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，其氣流受限多呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺組織對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)。近年來研究[1-2]發(fā)現(xiàn)，COPD不僅僅表現(xiàn)為氣道和肺的異常炎癥反應(yīng)，也有顯著的全身效應(yīng)，常并存的其他肺外表現(xiàn)有心血管疾病、高血壓、骨質(zhì)疏松、焦慮和抑郁、肺癌、感染、代謝綜合征及糖尿病等。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見病與多發(fā)病，其病因與發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，通常認(rèn)為是由遺傳因素及環(huán)境因素共同作用而形成，而有研究[3]表明炎癥參與了T2DM發(fā)病機(jī)制。臨床流行病學(xué)資料[4-5]顯示，可以被認(rèn)為是T2DM患病的一種新型危險(xiǎn)因素。本文通過閱讀相關(guān)臨床流行病學(xué)以及病理生理改變等文獻(xiàn)，闡述COPD參與T2DM發(fā)生與發(fā)展的可能機(jī)制。

1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素作為一種抗炎藥物，用于COPD的治療一直是備受爭議的研究熱點(diǎn)。臨床上應(yīng)用糖皮質(zhì)激素方式通常采用吸入(穩(wěn)定期COPD)和全身(急性加重COPD)治療。Walters等[6]在Cochrane 系統(tǒng)綜述中發(fā)現(xiàn)，急性加重的COPD患者經(jīng)全身(口服或注射)短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后能改善患者肺功能及呼吸困難，顯著降低了治療失敗和需要額外的醫(yī)療，縮短了住院時(shí)間，但是高血糖的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加(OR=4.95，95%CI2.47～9.91)。在穩(wěn)定期COPD患者長期(半年以上)吸入糖皮質(zhì)激素，能夠減少疾病加重頻率，生活質(zhì)量可能改善，F(xiàn)EV1下降[7]，雖然糖尿病或高血糖風(fēng)險(xiǎn)無顯著性增加[8]，但由于增加了口腔念珠菌感染、肺炎、聲音嘶啞及骨密度減低等風(fēng)險(xiǎn)，故近期GOLD中均明確提出：長期口服或吸入糖皮質(zhì)激素不推薦應(yīng)用于COPD穩(wěn)定期患者[2]。Suissa等[9]研究發(fā)現(xiàn)，高劑量吸入糖皮質(zhì)激素可增加糖尿病的發(fā)病和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)(如氟替卡松1 000 μg·d-1的RR為1.64，95%CI1.52～1.76，或更多劑量的激素RR為1.54，95%CI1.18～2.02)。因此，COPD人群中接受過高劑量吸入或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療是引起糖尿病新發(fā)的因素之一?？赡芘c大量糖皮質(zhì)激素促進(jìn)肝糖原異生，并有拮抗胰島素作用，減少外周組織對葡萄糖的利用，肝葡萄糖輸出增加，引起糖耐量減低有關(guān)。

2 全身性炎癥反應(yīng)

正如前文介紹，COPD常并存的其他肺外表現(xiàn)可能與COPD增加全身性炎癥反應(yīng)有關(guān)，Rana等[10]對患哮喘或COPD女性的大樣本前瞻性研究資料發(fā)現(xiàn)，COPD人群中T2DM風(fēng)險(xiǎn)增高，但哮喘人群中卻沒有增加相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，他們推測COPD與哮喘之間的炎癥與細(xì)胞因子不同，因此導(dǎo)致出現(xiàn)不同的結(jié)局。Liu等[11]發(fā)現(xiàn)，與哮喘患者比較，COPD患者的血清及呼出氣冷凝液(Exhaled breath condensate,EBC)中細(xì)胞介素-8(IL-8)水平明顯升高。Gan等[12]研究發(fā)現(xiàn)，包括腫瘤壞死因子(TNF-α)、IL-6、IL -8、IL-18、C反應(yīng)蛋白(CRP)等炎癥細(xì)胞因子濃度在COPD患者的血循環(huán)中升高，并且在病情加重時(shí)更顯著。YKL-40是屬于殼質(zhì)酶蛋白家族的一種糖蛋白，在單核細(xì)胞分化或激活巨噬細(xì)胞過程中起關(guān)鍵作用，被認(rèn)為是一種新的炎癥標(biāo)志物。有研究[13-14]發(fā)現(xiàn)，COPD患者血清中YKL-40濃度升高，與FEV1/預(yù)計(jì)值(%)呈負(fù)相關(guān)，且YKL-40濃度水平與疾病嚴(yán)重程度及病死率相關(guān)。這些研究都表明COPD存在持續(xù)的全身性炎癥，且相關(guān)炎癥水平與COPD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

T2DM是炎癥性疾病的觀點(diǎn)也日益被越來越多學(xué)者認(rèn)同，其中有些炎癥因子如IL-1β、IL-6、TNF-α、CRP等構(gòu)成一個(gè)慢性炎癥過程參與胰島β細(xì)胞功能障礙、胰島素抵抗(insulin resistance,IR)的產(chǎn)生，這也是炎癥學(xué)說的重要基礎(chǔ)[15]。Pradhan等[16]對27 628名健康中年女性長達(dá)4年的隨訪發(fā)現(xiàn)，IL-6與CRP炎癥標(biāo)志物在T2DM新發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)RR分別為 2.3 (95%CI0.9～5.6) 和 4.4 (95%CI1.5～12.0)。Spranger等[17]對27 548名未患糖尿病人群進(jìn)行2.3年的隨訪發(fā)現(xiàn)，IL-6是增加新發(fā)T2DM一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子，OR為3.3(95%CI1.7～6.8)，尤其是IL-1β和IL-6協(xié)同作用較單獨(dú)的IL-6更能增加T2DM的風(fēng)險(xiǎn)。Hu等[18]對32 826名未患糖尿病及心血管疾病人群進(jìn)行10年隨訪發(fā)現(xiàn)：TNF-α對T2DM風(fēng)險(xiǎn)OR為1.64 (95%CI1.10～2.45)，IL-6為1.91(95%CI1.27～2.86)，CRP為4.36 (95%CI2.80～6.80)。Rathcke等[19]系統(tǒng)性綜述總結(jié)大量臨床研究資料，認(rèn)為T2DM患者血漿YKL-40濃度水平升高，并與胰島素濃度水平呈正相關(guān)。近年研究[20-21]發(fā)現(xiàn)，YKL-40在T2DM的正常蛋白尿、微量蛋白尿及糖尿病腎病患者的血清中濃度水平升高，并與T2DM疾病程度呈正相關(guān)。這些研究都表明了全身炎癥參與T2DM疾病的發(fā)生與發(fā)展。由于肺部的局部炎癥過溢到外周血循環(huán)中引起全身性炎癥，同時(shí)全身慢性炎癥可能是COPD與肺外其他合并癥的一個(gè)共同途徑[22-23]，并認(rèn)為COPD增加的相關(guān)全身性炎癥可能是參與T2DM新發(fā)的危險(xiǎn)因素之一。

3 氧化應(yīng)激

有研究[24]表明，氧化應(yīng)激是COPD加重的一個(gè)重要機(jī)制，長期接觸香煙煙霧或燃燒生物燃料能激活肺泡巨噬細(xì)胞和外周血中性粒細(xì)胞釋放一系列活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)，可增加炎癥基因表達(dá)、促進(jìn)炎癥反應(yīng)、損傷內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)及減低糖皮質(zhì)激素敏感性，加速COPD患者肺老化和肺氣腫發(fā)生。COPD患者存在氧化應(yīng)激，且ROS水平與疾病嚴(yán)重程度正相關(guān)。有研究[25-26]發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激中過氧化氫(hydrogen peroxide,H2O2)水平在COPD患者的EBC中升高，尤其是H2O2水平與COPD的炎癥反應(yīng)及慢性阻塞性肺病評估測試(COPD assessment test,CAT)評分相關(guān)。氧化應(yīng)激可激活轉(zhuǎn)錄因子NF-kB，有研究[27]發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，穩(wěn)定期COPD患者外周血和支氣管黏膜中核蛋白NF-kB表達(dá)水平升高。氧化應(yīng)激可造成IR和胰島β細(xì)胞損傷，如Meigs等[28]對2 002名非糖尿病人群的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，全身性氧化應(yīng)激與 IR 相關(guān)。系統(tǒng)性綜述[29-30]表明，游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)和高血糖引起的氧化應(yīng)激，可通過NF-kB途徑、JNK/SAPK途徑和p38 MAPK等途徑，造成 IR 和胰島β細(xì)胞損傷；通過氧化應(yīng)激激活NF-kB途徑，可使COPD患者體內(nèi)產(chǎn)生 IR 和胰島β細(xì)胞損傷從而參與T2DM發(fā)病。

4 肥胖和脂肪因子

肥胖是一個(gè)日益嚴(yán)重的全球性健康問題，它是許多疾病的共同危險(xiǎn)因素。由于COPD患者典型癥狀是呼吸困難，早期為勞力后出現(xiàn)，后逐漸加重以致影響日常生活以及休息；因呼吸困難導(dǎo)致COPD患者體力活動(dòng)減少，成為肥胖易感因素。Hu等[31]對婦女體質(zhì)指數(shù)(BMI)< 30的大樣本前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，久坐行為，尤其是看電視，都使肥胖和T2DM的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)顯著性升高。Boden等[32]研究認(rèn)為，肥胖癥和糖尿病患者血漿高FFA可抑制胰島素信號，影響外周肌肉組織GLUT-4的轉(zhuǎn)位，誘導(dǎo)骨骼肌產(chǎn)生IR；在肝臟中，高FFA可拮抗胰島素導(dǎo)致內(nèi)源性葡萄糖生成引起高血糖。

近年研究[33-34]顯示，肥胖時(shí)肥胖基因(obese gene,ob)編碼、脂肪組織產(chǎn)生的瘦素、脂聯(lián)素等細(xì)胞因子對調(diào)控全身性IR和胰島β細(xì)胞損傷有重要的影響。研究還顯示，瘦素水平在肥胖者和T2DM患者的血清中升高，與BMI、腰圍指數(shù)、胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)呈正相關(guān)；脂聯(lián)素水平在肥胖者的血清中下降，與BMI、腰圍指數(shù)、HOMA-β呈和HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)，瘦素/脂聯(lián)素比值與腰圍指數(shù)相關(guān)，表明肥胖介導(dǎo)的脂肪因子中瘦素/脂聯(lián)素比值失衡，導(dǎo)致IR和胰島β細(xì)胞損傷，而參與T2DM發(fā)病。在COPD患者中，脂肪因子瘦素和脂聯(lián)素分別被認(rèn)為是促炎因子和抑炎細(xì)胞因子。Bruno等[35]對吸煙的COPD患者和正常肺功能對照者的支氣管黏膜進(jìn)行活檢發(fā)現(xiàn)，COPD患者氣道黏膜表達(dá)瘦素水平高于對照組，且瘦素濃度水平與氣道炎癥和氣流受限相關(guān)。Wouters[36]綜述介紹了脂聯(lián)素可抑制TNF-α、IL-6、黏附分子(ICAM-1)及NF-kB等炎癥介質(zhì)和促進(jìn)IL-10、IL-1R抗炎介質(zhì)表達(dá)作用，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中脂聯(lián)素缺乏，可出現(xiàn)肺氣腫表型，說明低度脂聯(lián)素濃度與COPD疾病發(fā)展有關(guān)。由于COPD患者可伴有低氧血癥，Trayhurn等[37]研究發(fā)現(xiàn)，低氧可影響脂肪細(xì)胞代謝和功能，能使肥胖患者組織中血清中 TNF-α、IL-6、瘦素等炎癥因子濃度升高及脂聯(lián)素濃度降低。

肥胖產(chǎn)生的脂肪因子以及其他炎癥細(xì)胞因子是COPD全身性炎癥反應(yīng)加重與IR、胰島β細(xì)胞損傷導(dǎo)致的T2DM發(fā)生可能是共同途徑，同時(shí)COPD患者可能通過低氧狀況促使體內(nèi)脂肪組織分泌相關(guān)炎癥因子加劇IR和胰島β細(xì)胞損傷，進(jìn)一步加速T2DM發(fā)生與發(fā)展。

綜上所述，COPD可能通過大劑量激素使用、全身炎癥性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、缺氧和相關(guān)脂肪因子等病理生理改變參與T2DM發(fā)病機(jī)制；另一方面，T2DM引起機(jī)體持續(xù)的高血糖狀態(tài)可使COPD患者呼吸道易受細(xì)菌或病毒感染，加重呼吸困難癥狀，進(jìn)一步使患者肺功能下降，影響其疾病預(yù)后。COPD參與T2DM發(fā)病機(jī)制及相關(guān)針對抗炎、抗氧化應(yīng)激等的治療策略尚未完全闡明，需要將來進(jìn)一步研究和發(fā)現(xiàn)。

COPD不再是一種局限于肺部的疾病，早期、積極對相關(guān)危險(xiǎn)因素和肺外其他疾病(如T2DM)進(jìn)行評估與診治，有益于防治COPD相關(guān)并發(fā)癥和改善COPD患者的癥狀，提高生存率。

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(責(zé)任編輯：周麗萍)

2014-11-22

R563.3

A

1009-8194(2015)06-0090-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.06.036