骨形態(tài)發(fā)生蛋白與腫瘤發(fā)生發(fā)展的研究進(jìn)展

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骨形態(tài)發(fā)生蛋白與腫瘤發(fā)生發(fā)展的研究進(jìn)展

耿欣宇, 劉冰熔

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 消化科, 黑龍江 哈爾濱, 150001)

關(guān)鍵詞:骨形態(tài)發(fā)生蛋白; 腫瘤; 研究

骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)是1965年Urist M等[1]在研究異位骨化組織時(shí)發(fā)現(xiàn)一種能異位誘導(dǎo)的軟骨和骨形成的蛋白，對(duì)其進(jìn)行分離鑒別并命名。BMPs是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)超家族中的一員，具有多種生物學(xué)功能，參與調(diào)控組織細(xì)胞的增殖、分化、趨化和細(xì)胞凋亡等，與胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育、組織細(xì)胞的衰老和癌變也有密切的聯(lián)系[2-3]。BMPs在腫瘤中的同程度表達(dá)說明其參與了腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展。本文就BMPs與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系進(jìn)行綜述，進(jìn)一步闡述二者的關(guān)系，為腫瘤的早期診斷、早期治療和預(yù)后評(píng)價(jià)提供理論依據(jù)。

1BMPs的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

BMPs是一類低分子量的酸性多肽，廣泛分布于人體多種組織和細(xì)胞，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的BMPs有20多種亞型，除BMP-1之外，其余均屬于TGF-β超家族。成熟的BMPs的活性形式為二聚體結(jié)構(gòu)，既可由不同成員的兩個(gè)不同單體構(gòu)成異源二聚體，也能由一種成員的兩個(gè)相同單體構(gòu)成同源二聚體。其空間構(gòu)象主要依靠半胱氨酸的二硫鍵進(jìn)行維持，每個(gè)BMP分子內(nèi)有三對(duì)二硫鍵，并保持一定的生理活性。

BMPs信號(hào)通路主要有Ⅰ型和Ⅱ型跨膜絲氨酸-蘇氨酸激酶受體介導(dǎo)，即BMPR-Ⅰ和BMPR-Ⅱ。BMPR-Ⅰ型受體包括BMPR-Ⅰa、BMPR-Ⅰb和ActR-Ⅰa，也分別成為ALK3、ALK6和ALK2，BMPR-Ⅲ型受體包括BMPR-Ⅱ、ActR-Ⅱ和ActR-Ⅱb[4]。BMPs主要通過兩種信號(hào)通路進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，經(jīng)典的BMP信號(hào)通路為BMP-BMP受體復(fù)合物-Smads蛋白三部分組成，BMPs首先與其Ⅱ型受體BMPR-Ⅱ結(jié)合，使其磷酸化，然后使BMPR- Ⅰ受體的甘氨酸-蘇氨酸結(jié)合域發(fā)生磷酸化，并結(jié)合形成復(fù)合物，激活通路特異的Smads蛋白結(jié)合，主要包括Smad1、5和8的信號(hào)通路，將細(xì)胞外的信號(hào)傳遞到細(xì)胞核內(nèi)，參與調(diào)控RUNX2和SP7等目的基因的轉(zhuǎn)錄[5-6]。另外，BPMs與細(xì)胞膜上的BMPR-Ⅰ受體結(jié)合后，還能繼續(xù)與游離的BMPR-Ⅱ進(jìn)行特異性結(jié)合，形成異聚體BISC，再通過橋蛋白XIAP、TABl與TAKl進(jìn)行間接連接，而TAKl能夠激活MEK3和MEK6，進(jìn)而激活P38激酶，調(diào)控細(xì)胞核內(nèi)的RUNX2、SP7等相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄與翻譯[7-8]。

2BMPs的生物學(xué)作用

BMPs廣泛存在于機(jī)體的組織和血管中，發(fā)揮著不同的生物學(xué)作用。在胚胎發(fā)育的早期，BMPs能夠引導(dǎo)形成機(jī)體的輪廓，確定組織類型，誘導(dǎo)不同部位骨骼結(jié)構(gòu)和支撐連接組織的形成，最終形成正確的器官形態(tài)[9-11]。BMPs還能夠影響生物體內(nèi)骨骼骨折后的修復(fù)。正常情況下，來源于造血干細(xì)胞的破骨細(xì)胞進(jìn)行骨的吸收，來源于間充質(zhì)干細(xì)胞分泌骨質(zhì)進(jìn)行骨的重建，骨吸收和骨形成處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，維持著正常的骨重建活動(dòng)[12-13]。張雨洋等[14]通過觀察下頜骨骨折的手術(shù)患者不同時(shí)期骨痂組織和正常下頜角骨組織中BMP-2的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常骨組織中沒有BMP-2的表達(dá)，而在不同時(shí)期骨痂組織中均有不同程度的表達(dá)，在骨折后前2周BMP-2水平升高，第2周達(dá)到峰值，隨著時(shí)間的推移，表達(dá)量逐漸下降，說明BMP-2參與骨折的修復(fù)。BMPs除了在骨形成中發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用，其在腫瘤性骨組織和軟骨組織，如骨肉瘤、軟骨肉瘤中存在不同程度的表達(dá)[15]。王志勇等[16]

通過測(cè)定120例骨組織標(biāo)本中的BMP-2含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨肉瘤組織中的BMP-2表達(dá)水平顯著低于良性病變組。近年來的研究發(fā)現(xiàn)BMPs在非骨性腫瘤中也存在不同程度的表達(dá)。梁立斐等[17]通過測(cè)定前列腺癌患者癌變組織和未癌變組織中的BMP-6和BMP-7的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前列腺癌組織中的BMP-6和BMP-7蛋白比非前列腺癌組織表達(dá)增加，而且前列腺癌組織中BMP-6和BMP-7的表達(dá)水平與Gleason評(píng)分相關(guān)。

3BMPs與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展的關(guān)系

大多數(shù)的惡性腫瘤在疾病的中晚期才被發(fā)現(xiàn)，是導(dǎo)致惡性腫瘤治愈率低和死亡率高的主要原因，如果能夠在病情發(fā)生的早期對(duì)腫瘤進(jìn)行篩查和診斷，對(duì)于降低其死亡率具有十分重要的意義。因此，需要迫切地尋找新的腫瘤標(biāo)志物，以實(shí)現(xiàn)對(duì)惡性腫瘤的早期診斷。理想的腫瘤標(biāo)志物需要具有較高的特異性，在腫瘤發(fā)生的早期能夠?qū)盒阅[瘤與其他疾病進(jìn)行鑒別診斷[18]。BMPs與多種惡性腫瘤的形成密切相關(guān)，如BMP2、4、5、6具有不同程度抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，研究者們[19-20]希望將BMPs發(fā)展成為一種新型的腫瘤標(biāo)志物，用于腫瘤的早期診斷。張明宇等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，BMP-2在腦膠質(zhì)瘤組織中的陽性表達(dá)率為78.40%，明顯高于其在正常腦組織中的陽性表達(dá)率，而且隨著腫瘤級(jí)別的增加，BMP-2的陽性表達(dá)率也明顯在升高，說明BMP-2可作為一個(gè)腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用于臨床診斷中，并用來評(píng)價(jià)腫瘤的嚴(yán)重程度。

BMPs的表達(dá)與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)密切相關(guān)，如直腸癌、結(jié)腸癌、胃癌、骨肉瘤、前列腺癌、乳腺癌、腎細(xì)胞癌等，發(fā)揮著促進(jìn)或抑制癌細(xì)胞增殖的作用[22]。陳雄等[23]采用免疫組化SP法對(duì)胰腺癌組織和正常胰腺組織中的BMP4表達(dá)情況進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)胰腺癌組織中的BMP4表達(dá)水平明顯高于正常胰腺組織，而且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胰腺癌組織的BMP4表達(dá)水平明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胰腺癌組織，說明BMP4與腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移有關(guān)。Aoki M等[24]通過對(duì)胃癌患者BMP-7陽性表達(dá)的情況與其臨床病理學(xué)特征的關(guān)系進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)55%的胃癌患者BMP-7表達(dá)陽性，且BMP-7表達(dá)水平與胃癌腫瘤的大小、有無淋巴結(jié)累及、淋巴結(jié)的侵襲、靜脈的侵襲和組織學(xué)分化程度相關(guān)。

4BMPs與腫瘤的治療及預(yù)后

BMPs在腫瘤的分化、增殖、生長(zhǎng)和凋亡中發(fā)揮著重要的作用，其能夠降低致瘤因素的表達(dá)水平、誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞向正常細(xì)胞分化，從而抑制腫瘤的形成。BMPs廣譜的致癌作用為癌癥的治療提供了新的思路[25]。Reguera-Nuez E等[26]將BMP-7植入可生物降解的聚酯微球中制成微球控釋系統(tǒng)，對(duì)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的分化進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)其能夠降低干細(xì)胞向膠質(zhì)瘤細(xì)胞的分化。曹相玫[27]研究發(fā)現(xiàn)，rhBMP2能夠通過抑制EZH2的活性，促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤干細(xì)胞向成熟膠質(zhì)細(xì)胞分化，在不損傷周圍細(xì)胞的前提下，降低腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為。這都為將BMPs用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分化治療提供了理論依據(jù)。除了對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分化抑制作用，BMPs對(duì)其他的腫瘤如結(jié)腸癌、乳腺癌等也有一定的抑制作用。高海晉等人[28]采用酶聯(lián)免疫吸附法和放射免疫法對(duì)76例惡性腫瘤(包括原發(fā)性肝癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)腸癌和肺癌)患者血清中的BMP2、4、5、6水平進(jìn)行了檢測(cè)，同時(shí)與健康體檢者進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤組患者血清中的BMP2、4、5、6水平均低于正常對(duì)照組，原發(fā)性肝癌組患者的4種BMP蛋白水平與其余惡性腫瘤患者的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明BMP2、4、5、6可能具有抑制腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)的作用，而且對(duì)原發(fā)性肝癌具有一定的診斷價(jià)值。

BMPs在腫瘤的形成、生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移中的發(fā)揮的效應(yīng)與BMPs亞型、濃度及所作用的細(xì)胞、參與的細(xì)胞因子等因素密切相關(guān)，很難將某一種BMPs亞型或其抑制劑用于所有腫瘤的治療。因此，在將BMPs用于對(duì)腫瘤的治療時(shí)，需要對(duì)BMPs的亞型類型進(jìn)行慎重的選擇，已達(dá)到期望的療效。

BMPs在許多腫瘤中都存在高表達(dá)，但隨著腫瘤負(fù)荷得下降，致腫瘤性減弱，BMPs的表達(dá)亦減弱，因此從理論上講BMPs可作為腫瘤預(yù)后的一種標(biāo)志。徐婷等[29]探討了BMP-4及其信號(hào)通路蛋白Smad1和p-Smad1在頭頸鱗癌組織中的表達(dá)及其預(yù)后的關(guān)系發(fā)現(xiàn)BMP-4和p-Smad1的表達(dá)與患者的預(yù)后有關(guān)，而Smad1則與患者的預(yù)后沒有關(guān)系。

5小結(jié)

BMPs及其受體廣泛的參與人體中多種腫瘤的發(fā)生及發(fā)展、轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)的過程，但是BMPs家族中不同成員對(duì)于腫瘤增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移以及相關(guān)生物學(xué)功能的作用不完全相同，作用機(jī)制也不完全相同，仍需要進(jìn)一步探究，使其能夠更好的用于對(duì)腫瘤的早期診斷、治療和預(yù)后評(píng)價(jià)。

參考文獻(xiàn)

[1]Urist M R, Mikulski A J, Nakagawa M, et al. A bone matrix calcification-initiator noncollagenous protein[J]. Am J Physiol, 1977, 232(3): C115.

[2]ItoY, MiyazonoK. Runx transcription factors as key targets ofTGF-beta super family signaling[J]. CurrOpinGenetDev, 2003, 13(1): 43.

[3]Alarmo EL, Kallioniemi A. Bone morphogenetic proteins in breast cancer dual role in tumourigenesis[J]. Endor Relat Cancer, 2010, 17(2): R123.

[4]鄭君, 張君, 劉瑞芹, 等. TNF-α對(duì)大鼠成骨細(xì)胞骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體基因表達(dá)影響的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 臨床口腔醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 30(7): 401.

[5]Xu L, Huang S, Hou Y, et al. Sox11-modified mesenchymal stem cells (MSCs) accelerate bone fracture healing: Sox11 regulates differentiation and migration of MSCs[J]. FASEB J, 2015, 29(4): 1143.

[6]Li A, Xia X, Yeh J, Kua H, et al. PDGF-AA promotes osteogenic differentiation and migration of mesenchymal stem cell by down-regulating PDGFRα and derepressing BMP-Smad1/5/8 signaling[J]. PLoS One, 2014, 9(12): e113785.

[7]Atanga E, Dolder S, Dauwalder T, et al. TNFа inhibits the development of osteoclasts through osteoblast-derived GM-CSF[J]. Bone, 2011, 49(5): 1090.

[8]Chan M C, Nguyen P H, Davis B N, et al. A novel regulatory mechanism of the bone morphogenetic protein (BMP) signaling pathway involving the carboxyl terminal tail domain of BMP type II receptor[J]. Mol Cell Biol, 2007, 27(16): 5776.

[9]Kloen P, Lauzier D, Hamdy RC. Co-expression of BMPs and BMP-inhibitors in human fractures and non-unions[J]. Bone, 2012, 951: 59.

[10]Madhu V1, Li CJ, Dighe AS, et al. BMP-non-responsive Sca1+ CD73+ CD44+ mouse bone marrow derived osteoprogenitor cells respond to combination of VEGF and BMP-6 to display enhanced osteoblastic differentiation and ectopic bone formation[J]. PLoS One, 2014, 9(7): e103060.

[11]Ablove RH1, Abrams S S. The use of BMP-2 and screw exchange in the treatment of scaphoid fracture non-union[J]. Hand Surg, 2015, 20(1): 167.

[12]Zhu H, Cai X, Lin T, et al. Low-intensity Pulsed Ultrasound Enhances Bone Repair in a Rabbit Model of Steroid-associated Osteonecrosis[J]. See comment in PubMed Commons below Clin Orthop Relat Res, 2015,473(5): 1830.

[13] Haasters F, Docheva D2, Gassner C, et al. Mesenchymal stem cells from osteoporotic patients reveal reduced migration and invasion upon stimulation withBMP-2 or BMP-7[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2014, 452(1):118.

[14]張雨洋, 蔣練, 滿城, 等. 下頜骨骨痂組織中TGF-β1及BMP-2的表達(dá)及意義[J]. 臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志, 2013, 27(24): 1369.

[15]袁恒鋒, 何崇儒, 高金巍, 等. Smurf1 調(diào)節(jié)因子在骨形態(tài)發(fā)生蛋白誘導(dǎo)骨生成中的作用[J]第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2011, 32(7): 783.

[16]王志勇, 熊 敏, 曾云, 等. 骨肉瘤與骨良性病變組織中 Smurf1、BMP-2 的表達(dá)及相關(guān)性分析[J]. 湖北醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報(bào), 2012, 31(5): 359.

[17]梁立斐. BM P-6、BM P-7 在前列腺癌組織中的表達(dá)及意義[J]. 中外醫(yī)療, 2013, 15: 65.

[18]Felgueiras J, Silva JV, Fardilha M.Prostate cancer: the need for biomarkers and new therapeutic targets[J]. J Zhejiang Univ Sci B, 2014, 15(1): 16.

[19]溫彪, 許翠萍. 檢測(cè)慢性肝病患者血清 BMP2 和 BMP4 的臨床價(jià)值[J]. 臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 11(6): 403.

[20]Wang X, He H, Wu X, et al. Promotion of dentin regeneration via CCN3 modulation on Notch and BMP signaling pathways[J]. Biomaterials, 2014, 35(9): 2720.

[21]張明宇, 伍軍, 龔欣, 等. 人腦膠質(zhì)瘤組織中骨形成蛋白-2的表達(dá)及其臨床病理學(xué)意義[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志, 2009, 25(7): 637.

[22]Z Cheng, W Cui, Y Ding, et al. BMP8B mediates the survival of pancreatic cancer cells and regulates the progression of pancreatic cancer[J]. Oncol Rep, 2014, 32(5): 1861.

[23]陳雄, 孫維佳, 廖潔, 等. 骨形成蛋白4在胰腺癌組織中的表達(dá)及其臨床意義初探[J]. 分子診斷與治療醫(yī)學(xué), 2010, 2(2): 102.

[24]Aoki M, Ishigami S, Uenosono Y, et al. Expression of BMP-7 in human gastric cancer and its clinical significance[J]. Br J Cancer, 2011, 104(4): 714.

[25]Sui L, Geens M, Sermon K, et al. Role of BMP signaling in pancreatic progenitor differentiation from human embryonic stem cells[J]. Stem Cell Rev, 2013, 9(5): 569.

[26]Reguera-Nuez E, Roca C, Hardy E, et al. Implantable controlled release devices for BMP-7 delivery and suppression of glioblastoma initiating cells[J]. Biomaterials, 2014, 35(9): 2859.

[27]曹相玫. 重組人骨形成蛋白2促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞分化的作用研究[D].第四軍醫(yī)大學(xué), 2013.

[28]高海晉, 許翠萍, 楊榮, 等. 惡性腫瘤患者血清骨形態(tài)蛋白2、4、5、6的水平變化與臨床意義[J]. 2012, 18(24): 1.

[29]徐婷, 肖大江, 張欣. BMP-4在頭頸鱗癌中的表達(dá)及其臨床意義[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展, 2013, 13(36): 7081.

通信作者:劉冰熔

收稿日期:2015-05-23

中圖分類號(hào):R 73

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2015)23-237-03DOI: 10.7619/jcmp.201523097