鼻咽癌IMRT GTVnx勾畫的研究進(jìn)展

楊蜜 付曦 潘榮強(qiáng) 張欣平 蒲廷 唐祖閣

(南充市中心醫(yī)院腫瘤中心,四川南充 637000)

鼻咽癌IMRT GTVnx勾畫的研究進(jìn)展

楊蜜 付曦 潘榮強(qiáng) 張欣平 蒲廷 唐祖閣

(南充市中心醫(yī)院腫瘤中心,四川南充 637000)

放射治療是鼻咽癌的首選治療方法,目前調(diào)強(qiáng)放療為主要的放療方式,對于鼻咽原發(fā)灶和頸部轉(zhuǎn)移灶的腫瘤靶區(qū)(Gross tumor volume,GTV)的勾畫和認(rèn)識目前仍沒有統(tǒng)一定論,其受影像技術(shù),是否使用誘導(dǎo)化療等相關(guān),同時部分機(jī)構(gòu)認(rèn)為對于GTV的正確認(rèn)識可以指導(dǎo)分期及預(yù)后提供一定依據(jù)。以下就上述問題作一綜述。

調(diào)強(qiáng)放療;腫瘤靶區(qū);影像技術(shù);誘導(dǎo)化療;預(yù)后

鼻咽癌是東南亞和中國南方最常見的惡性腫瘤之一,放射治療是鼻咽癌的首選治療方法,放療原則是在有效保護(hù)正常組織的基礎(chǔ)上盡可能提高腫瘤組織照射劑量。由于鼻咽位置特殊,周圍毗鄰許多關(guān)鍵器官如大腦、腦干、脊髓、垂體、視交叉和腮腺等,因此對這些關(guān)鍵器官的不必要照射將引起潛在的遠(yuǎn)期并發(fā)癥,最終影響患者生活質(zhì)量。精確放療的目的是避免腫瘤區(qū)域的低劑量照射,同時盡可能減少關(guān)鍵器官的照射劑量,達(dá)到增加腫瘤局部控制率同時減少放射并發(fā)癥的目的?；谡{(diào)強(qiáng)放療(Intensity modulated radiotherapy,IMRT)良好的靶區(qū)適形及正常組織包含的特點(diǎn),盡管目前鼻咽癌使用IMRT已經(jīng)明顯的提高腫瘤的局控率及生活質(zhì)量,多個研究結(jié)果[1-7]顯示鼻咽癌的無進(jìn)展生存率(Progression free survival,PFS)可超過90%,但是局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移仍是失敗的主要形式[8]。失敗的原因除了與腫瘤的生物學(xué)行為有關(guān)外,靶區(qū)勾畫的準(zhǔn)確程度起到了很關(guān)鍵的作用。

鼻咽癌的靶區(qū)按照RTOG 0225[5]、ICRU50[9]、ICRU62[10]標(biāo)準(zhǔn)及國內(nèi)[15]外臨床資料及實(shí)際應(yīng)用經(jīng)驗(yàn),鼻咽原發(fā)灶和頸部轉(zhuǎn)移灶的腫瘤靶區(qū)(Gross tumor volume,GTV)均定義為臨床體檢、影像學(xué)及鼻咽鏡檢查所發(fā)現(xiàn)的病變范圍;臨床腫瘤靶區(qū)(Clinical target volume,CTV)為亞臨床靶區(qū)包括GTV及其周圍可能被腫瘤侵犯但又未能被目前的檢查手段發(fā)現(xiàn)的區(qū)域即亞臨床病灶區(qū)域。但目前國內(nèi)外CTVs的范圍均未完全統(tǒng)一,但是大致均參照RTOG 0225[5]。CTV1被定義為鼻咽部GTV邊界外放5-10 cm以包含顯微鏡不能看見的高危亞臨床病灶及整個鼻咽腔。CTV2則為CTV1邊界外放5-10 cm以包含顯微鏡不能看見的低危亞臨床病灶及區(qū)域淋巴引流區(qū),及整個鼻咽部,咽后淋巴結(jié)、顱底、斜坡、翼腭窩、咽旁間隙、蝶竇、后1/ 3鼻腔及上頜竇及Ⅰ-Ⅴ區(qū)頸部淋巴引流區(qū)。計劃腫瘤靶區(qū)PTVs則定義為GTV及CTVs邊界外放3-5 mm,以符合器官動度及擺位誤差。周圍毗鄰許多關(guān)鍵器官如大腦、腦干、脊髓、垂體、視交叉、腮腺和顳合關(guān)節(jié)等。

1 GTV與影像技術(shù)

鼻咽癌GTV的準(zhǔn)確勾畫是鼻咽癌IMRT治療計劃及療效的關(guān)鍵之一,隨著影像技術(shù)的發(fā)展,為GTV勾畫提供了更多的參照手段。同時放射技術(shù)的發(fā)展更是對腫瘤靶區(qū)的精確性要求逐步增高。CT作為IMRT實(shí)施計劃的最早的基礎(chǔ)圖像,CT斷層技術(shù)及靜脈增強(qiáng)使鼻腔、鼻咽部、咽旁間隙及顱底等不同區(qū)域侵犯范圍更加清楚,同時頸部淋巴結(jié)分區(qū)亦隨之明確。IMRI由于其較高的空間分辨率及密度分辨率成為GTV勾畫重要的參考手段之一。MRI使鼻咽部腫瘤、受侵范圍、周圍毗鄰正常組織、頸部淋巴結(jié)區(qū)域分界及各間隙更加清晰,使副鼻竇、鼻腔的阻塞性炎癥與竇腔更易鑒別,特別是顱內(nèi)早期侵犯及早期骨質(zhì)破壞方面更加明顯[11]。同時MRI及CT融合的模式使得靶區(qū)及正常組織的勾畫更加準(zhǔn)確。Emami等[12]的研究中顯示,以MRI為基礎(chǔ)比CT為基礎(chǔ)上勾畫的鼻咽癌的臨床靶區(qū)大74%,且更加適形,且常常不完全包含CT為基礎(chǔ)的靶區(qū),同時在CT融合MRI基礎(chǔ)上勾畫靶區(qū)可獲得更好的靶區(qū)覆蓋率:平均PTV D95提高到69.3 Gy(3D-CRT為60 Gy),腦干劑量D5＜43 Gy,脊髓劑量D5＜37 Gy,腮腺劑量D50=37 Gy,中耳D50=35.6 Gy,均在最大耐受劑量之下。

隨著PET-CT的臨床應(yīng)用的逐步展開,越來越多的機(jī)構(gòu)開始研究PET-CT在鼻咽癌的GTV勾畫中的作用,利用PETCT的分子代謝,即SUV值,更加充分的認(rèn)識并區(qū)分腫瘤及炎癥組織,較CT及MRI更直觀,使靶區(qū)更加容易確定,指導(dǎo)生物靶區(qū)內(nèi)的差異化照射,從而改進(jìn)計劃、提高放療效果,開創(chuàng)生物靶區(qū)的領(lǐng)域。同時對早期檢查殘余及復(fù)發(fā)、指導(dǎo)推量照射起到了重要作用。林勤等[13-14]分別采用標(biāo)準(zhǔn)攝取值SUV2.5閾值法、目測法、35%-50%定義邊緣法評價FDG PET-CT不同勾畫方式與MRI顯示鼻咽癌原發(fā)灶的差異,結(jié)果顯示30%的SUVmax閾值體積與目測法勾畫的GTV體積大體相似(z=-0.05,P=0.958),但均比MRI所示體積小(z=-2.27, P=0.023)。同時亞組分析顯示在T1-2、T3-4患者中,僅有T1-2患者的GTV在PET-CT與MRI相似,T3-4患者的GTV則有PET-CT小于MRI。從而推測出早期腫瘤體積小, MRI大體能夠反映腫瘤的實(shí)際GTV,但是對于局部晚期患者由于腫瘤體積的增大,引起周圍組織水腫等使MRI信號異常,得出PET-CT更能反映出腫瘤的實(shí)際生物靶區(qū)。但是卻未對在使用PET-CT勾畫靶區(qū)時以何種方式更有意義做出最佳定論。

基于影像技術(shù)的發(fā)展GTV的勾畫顯得更加準(zhǔn)確,目前在MRI融合條件下進(jìn)行靶區(qū)勾畫更得到人們的認(rèn)可。盡管PETCT的發(fā)展使得靶區(qū)勾畫進(jìn)入生物領(lǐng)域,但是采取何種SUV值作為勾畫標(biāo)準(zhǔn)仍為未知,需進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。

2 GTV與誘導(dǎo)化療

對于中晚期鼻咽癌患者,誘導(dǎo)化療的使用盡管仍然還具爭論,但是誘導(dǎo)化療在局控方面的作用在很多研究中獲得了可喜的成績[16-18]。誘導(dǎo)化療將會導(dǎo)致GTV體積,GTV位置及正常組織解剖結(jié)構(gòu)的較大變化,這同時帶來問題:調(diào)強(qiáng)放療計劃中GTV勾畫是按照誘導(dǎo)化療前還是化療后呢?國外Salama JK等[22]研究了頭頸部腫瘤誘導(dǎo)化療后靶區(qū)應(yīng)當(dāng)如何進(jìn)行勾畫,其理念為GTVnx及GTVnd均以化療前進(jìn)行勾畫,且放療及劑量亦不減低。國內(nèi)余湛等[19]的研究顯示:誘導(dǎo)化療前后原發(fā)灶及頸部淋巴結(jié)的GTV平均體積分別為82.6 cm3, 33.2 cm3(p=0.004),誘導(dǎo)化療后腫瘤體積減少了61%,高劑量區(qū)體積明顯減少,在兩組勾畫方式中除腦干外其余正常組織劑量差別均無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。國內(nèi)楊紅茹等[20]及龍金華等[21]的研究結(jié)果與上訴結(jié)果大致一致。龍金華等[21]對化療前后正常組織進(jìn)行劑量學(xué)分析,結(jié)果顯示誘導(dǎo)化療后腦干、脊髓、眼球高劑量范圍較化療前縮小,從而減少了放療副反應(yīng)。但以上實(shí)驗(yàn)均為小樣本實(shí)驗(yàn),并且僅僅從劑量學(xué)層面上分析放療治療過程中相關(guān)副反應(yīng),或者在理論層面上預(yù)測獲得的試驗(yàn)結(jié)果,且缺乏長期隨訪結(jié)果,并未獲得實(shí)際副反應(yīng)及生存率的結(jié)果,所以我們在治療過程中使用誘導(dǎo)化療后GTV采取何種方式仍缺乏詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明其合理性,需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 GTV與TMN分期及預(yù)后

關(guān)于鼻咽癌的預(yù)后因素中,TMN分期作為最重要的預(yù)后因素為人們所認(rèn)可,近年來隨著GTV的更加精確化,使得鼻咽癌的GTV體積是否作為鼻咽癌的一個獨(dú)立的預(yù)后因素成為研究的焦點(diǎn)。Lee CC等[26]研究顯示在2D-CRT中GTV體積與鼻咽癌的預(yù)后成正相關(guān),Guo R[25]等研究了經(jīng)UICC/AJCC 7th分期為各個期別的694例鼻咽癌患者,結(jié)果顯示:T1患者的GTVnx=9.9 cm3,T2患者的GTVnx=15.8 cm3,T3患者的GTVnx=27.4 cm3,T4患者的GTVnx=63.3 cm3,其GTVnx的體積隨T分期的增高而增高(P＜0.001)。COX風(fēng)險比例模型單因素分析顯示GTVnx是DFS、OS、LRFS和DMFS的預(yù)后相關(guān)因素(P＜0.05),同時多因素分析顯示GTVnx與上述生存率呈負(fù)相關(guān)。并且得出以GTVnx=19 cm3為節(jié)點(diǎn),GTVnx大于19 cm3者5年DFS、OS、LRFS和DMFS明顯較小于19 cm3低,并且亞組分析亦顯示同T分期中較大GTVnx與小GTVnx預(yù)后明顯差異。ROC曲線結(jié)果表明GTV合并T分期在預(yù)測鼻咽癌預(yù)后方面更合理。

目前有研究顯示GTV通過其最大直徑更能直觀的顯示腫瘤的浸潤范圍,并且在TMN分期及預(yù)后中扮演著重要的角色[27]。Wu Z等[23]的采取IMRT治療鼻咽癌,其GTV與預(yù)后關(guān)系的研究中顯示:GTV體積隨T分期而增加,COX風(fēng)險比例模型單因素分析顯示GTV為LRFS和DMFS的預(yù)后相關(guān)因素(P＜0.001),同時多因素分析顯示GTV及T分期與上述生存率呈負(fù)相關(guān),這與Guo R[25]等研究相符。ROC曲線結(jié)果顯示GTV為48 cm3、25 cm3分別為不同的T分期、相同N分期患者治療局控失敗及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的節(jié)點(diǎn)。不同GTV(大于或小于48 cm3)5年無局部失敗率分別為98%和77.9%(P＜0.01),不同GTV(大于或小于25 cm3)5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為93.6%和67.1%(P＜0.01)。并且在亞組分析中顯示,T分期、N分期及GTV均無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)(P＜0.01)。同時以25 cm3及48 cm3分別為界將入組患者分為6組進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示其在相同N分期不同GTV體積下5年OS具有明顯差異(P＜0.001)。從而認(rèn)為GTV、T分期、N分期均與預(yù)后關(guān)系密切,可作為一個標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行鼻咽癌分期。因此Wu Z等[24]進(jìn)行了鼻咽癌2002 UICC/AJCC分期與GTV體積關(guān)系的研究。其結(jié)果顯示大致與先前研究相符:GTV體積與T分期、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。同時通過COX風(fēng)險比例分級顯示:GTV、N分期為患者預(yù)后的無益預(yù)后因子。因此GTV可以與T分期、N分期一樣對于為鼻咽癌的預(yù)后有著重要的作用,理論上可以作為鼻咽癌預(yù)后的一個預(yù)測因子。

綜上所述,在鼻咽癌的放療過程中,基于良好影像技術(shù)支持的情況下GTV的準(zhǔn)確勾畫對于鼻咽癌的預(yù)后關(guān)系密切,故在以后的研究中需要更多大樣本臨床試驗(yàn)來獲得詢證醫(yī)學(xué)證據(jù),為鼻咽癌的治療提供更多的個體化方案。

1 Lin S,Pan J,Han L,et al.Nasopharyngeal carcinoma treated with reduced-volume intensity-modulated radiation therapy:report on the 3-year outcome of a prospective series[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2009,75(4):1071-1078.

2 Palazzi M,Orlandi E,Bossi P,et al.Further improvement in outcomes of nasopharyngeal carcinoma with optimize d radiotherapy and induction plus concomitant chemotherapy:an update of the Milan experience[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2009,74(3):774-780.

3 Tham IW,Hee SW,Yeo RM,et al.Treatment of nasopharyngeal carcinoma usingintensity-modulated radiotherapy-the National Cancer Centre Singapore experience[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2009,75(5):1481-1486.

4 Xiao WW,Huang SM,Han F,et al.Local control,survival,and late toxicities of locally advanced nasopharyngeal carcinoma treated by simultaneous modulated accelerated radiotherapy combined with cisplatin concurrent chemotherapy:long term results of a phase 2 study[J].Cancer,2011,117(9):1874-1883.

5 Lee N,Harris J,Garden AS,et al.Intensity-modulated radiation therapy with or without chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma:Radiation therapy oncology group phase II trial 0225[J].J Clin Oncol,2009,27(22):3684-3690.

6 Wong FC,Ng AW,Lee VH,et al.Whole-field simultaneous integrated-boost intensity-modulated radiotherapy for patients with nasopharyngeal carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,76 (1):138-145.

7 Su SF,Han F,Zhao C,et al.Long-term outcomes of early-stage nasopharyngeal carcinoma patients treated with intensity-modulated radiotherapy alone[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012,82(1): 327-333.

8 Ng WT,Lee MC,Hung WM,et al.Clinical outcomes and patterns of failure after intensity-modulated radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,79(2):420-428.

9 ICRU Report50:Prescribing recording and reporting photon beam therapy[M].International Commission on Radiation Units and Measurements,1993.

10 ICRU Report62:Prescribing recording and reporting photon beam therapy(supplement to ICRU report 50)[M].International Commission on Radiation Units and Measurements,1999.

11 King AD,Bhatia KS.Magnetic resonance imaging staging of nasopharyngeal cacinama in the head and neck[J].World J Radiol, 2010,2(5):159-165.

12 Emami B,Sethi A,Petruzzelli GJ.Influence of MRI on target volume delineation and MRI planning in nasopharyngeal carcinoma[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2003,57(2):481-488.

13林勤,吳華,朱鷺超,等.FDG PET-CT與MRI在鼻咽癌原發(fā)灶靶區(qū)勾畫中的對比研究[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志,2012,21(6):492 -496.

14 Lin Q,Yang R,Sun L,et al.Biological response of nasopharyngeal carcinoma to radiation therapy:a pilot study of using serial 18FFDG PET/CT scans[J].Cancer Invest,2012,30(7):528-536.

15中國鼻咽癌臨床分期工作委員會.2010鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療靶區(qū)及劑量設(shè)計指引專家共識[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志,2011,20(4):267 -269.

16 Lee AW,Tung SY,Chua DT,et al.Randomized trial of radiotherapy plus concurrent-adjuvant chemotherapy vs radiotherapy alone for regionally advanced nasopharyngeal carcinoma[J].J Natl Cancer Inst,2010,102(15):1188-1198.

17 Hui EP,Ma BB,Leung SF,et al.Randomized phase II trial of concurrentcisplatin-radiotherapy with or without neoadjuvant docetaxel and cisplatin in advanced nasopharyngeal carcinoma[J].J Clin Oncol,2009,27(2):242-249.

18 Fountzilas G,Ciuleanu E,Bobos M,et al.Induction chemotherapy followed by concomitant radiotherapy and weekly cisplatin versus the same concomitant chemoradiotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma:A randomized phase II study conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group(HeCOG)with biomarker evaluation[J].Ann Oncol,2012,23(2):427-435.

19余湛,羅偉,周琦超,等.誘導(dǎo)化療后局部晚期鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療腫瘤靶區(qū)勾畫方式改變對劑量分布和臨床療效的影響[J].癌癥,2009, 28(11):1132-1137.

20楊紅茹,吳敬波,吳虹,等.誘導(dǎo)化療對鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療靶區(qū)和劑量分布的影響研究[J].中國腫瘤臨床與康復(fù),2011,18(4):323-327.

21龍金華,董事,金風(fēng),等.局部晚期鼻咽癌誘導(dǎo)化療后靶區(qū)勾畫探討[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志,2012,21(5):417-420.

22 Salama JK,Haddad RI,Kies MS,et al.Clinical practice guidance for radiotherapy planning after induction chemotherapy in locoregionally advanced head-and-neck cancer[J].Int Radiat Oncol Biol Phys,2009,75(3):725-733.

23 Wu Z,Zeng RF,Su Y,et al.Prognostic significance of tumor volume in patients with nasopharyngeal carcinoma undergoing intensity-modulated radiation therapy[J].Head Neck,2013,35(5):689-694.

24 Wu Z,Zeng RF,Su Y,et al.Correlation between nasopharyngeal carcinoma tumor volume and the 2002 International Union Against Cancer tumor classification system[J].Radiat Oncol,2013,8:87-87.

25 Guo R,Sun Y,Yu XL,et al.Is primary tumor volume still a prognostic factor in intensity modulated radiation therapy for nasopharyngeal carcinoma?[J].Radiat Oncol,2012,104(3):294-299.

26 Lee CC,Chu ST,Ho HC,et al.Primary tumor volume calculation as a predictive factor of prognosis in nasopharyngeal carcinoma[J]. Acta Otolaryngol,2008,128(1):93-97.

27 Shen C,Lu JJ,Gu Y,et al.Prognostic impact of primary tumor volume in patients with nasopharyngeal carcinoma treated by definitive radiation therapy[J].Laryngoscope,2008,118(7):1206-1210.

Research progress of GTVnx IMRT in nasopharyngeal carcinoma

Yang Mi,Fu Xi,Pan Rong-qiang,Zhang Xin-ping,Pu Ting,Tang Zu-ge
(Department of Oncology,Nanchong Central Hospital,Sichuan Nanchong 637000)

2015-8-12)

楊蜜,女,住院醫(yī)師,主要從事腫瘤綜合治療,Email:229237805@qq.com。