糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)藥物治療進(jìn)展

郭星榮++吳標(biāo)良

【關(guān)鍵詞】 糖尿病腎?。话l(fā)病機(jī)制；藥物治療

中圖分類號(hào)：R587.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.10031383.2014.06.024

患糖尿病（diabetes mellitus，DM）的病人逐年增多，DM患者發(fā)生各種并發(fā)癥也逐漸增多，其中糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是常見的慢性并發(fā)癥之一，DM、DN成為日益被關(guān)注的公共健康問(wèn)題。DN嚴(yán)重影響患者壽命，給個(gè)人和社會(huì)造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，DN是歐美國(guó)家終末期腎?。‥SRD）的首位原因，而在我們國(guó)家由DN所導(dǎo)致的ESRD患者以每年8%～10%的速度遞增，但DN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，具體機(jī)制至今仍未闡明，且DN治療難度大、效果不佳，筆者擬對(duì)糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制及其相關(guān)治療藥物進(jìn)行綜述。

1 多元醇代謝通路及醛糖還原酶抑制劑

生理情況下，多元醇通路被抑制，持續(xù)的高血糖狀態(tài)使腎小球內(nèi)多元醇代謝通路激活，多元醇通路的限速酶是活化醛糖還原酶（aldosereductase，AR）。正常情況下，AR 與葡萄糖幾乎沒(méi)有親和力，多元醇通路不被激活。AR在持續(xù)的高糖環(huán)境中被激活，促使體內(nèi)的葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，山梨醇大量聚集及還原劑（NADPH）缺失[1]；同時(shí)還會(huì)導(dǎo)致Na+K+ ATP酶的活性降低、細(xì)胞內(nèi)肌醇濃度下降，細(xì)胞受損；促進(jìn)晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGES）及纖維連接蛋白（FN）的增加以及加重腎小球的氧化反應(yīng)。這一系列的變化將不同程度地加重DN腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化[2]。經(jīng)過(guò)檢測(cè)外周血單核細(xì)胞AR mRNA的水平發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于健康對(duì)照組，糖尿病病人體內(nèi)該水平明顯升高，證實(shí)了AR 在DN 形成中所起的作用。醛糖還原酶抑制劑（aldosereductase inhibition，ARI）可抑制醛糖還原酶，阻斷多元醇代謝通路，減緩或阻斷DN的發(fā)生[3]。依帕司他是AR抑制劑的代表藥物，通過(guò)以下途徑起治療效應(yīng)：減少山梨醇的形成；抑制多元醇代謝通路，減少炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激。基礎(chǔ)和臨床研究證實(shí)，依帕司他不僅可以減少蛋白尿的產(chǎn)生、降低血壓，同時(shí)可抑制腎小球基底膜負(fù)電荷丟失，防止系膜擴(kuò)張，抑制腎小球基底膜變厚[4]。目前多元醇代謝通路機(jī)制是糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制中研究較為清楚的，相關(guān)藥物治療也有明顯的療效。

2 磷脂肌醇信號(hào)途徑（PKC）及PKC抑制劑

PKC有多種亞型，是絲氨酸/蘇氨酸相關(guān)蛋白激酶中的一種，其在DN發(fā)生、發(fā)展中起信號(hào)傳導(dǎo)作用， 體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，對(duì)糖尿病腎病、心血管等并發(fā)癥起重要作用的是PKC中PKCα及PKCβⅡ蛋白兩種亞型的激活，可直接或間接地改變血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性[5]。持續(xù)高糖環(huán)境，促使細(xì)胞內(nèi)NADH/HAD﹢比例顯著增高、二酯酰甘油（DAG）合成增加，NADH/HAD﹢比例、DAG的變化均可造成PKC活化。PKC激活通過(guò)以下三種途徑起損害作用：首先內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性受到抑制，催化產(chǎn)生一氧化氮明顯減少，從而導(dǎo)致血管收縮功能障礙；其次激活核因子KB（NFKB）并啟動(dòng)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）mRNA轉(zhuǎn)錄、基質(zhì)合成增多；最后通過(guò)增加血管黏附分子、血管內(nèi)皮因子的表達(dá)，從而使血管通透性增加，導(dǎo)致腎臟損害。甲磺酸水合物是一種PKCB亞型特異性抑制劑，實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，PKCB基因的敲除可使DM動(dòng)物免受腎臟肥大、ECM沉積、腎小球高濾過(guò)、TGFβ1、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）和活性氧生成所造成的危害[6]。目前研究發(fā)現(xiàn)，與糖尿病腎病相關(guān)主要是PKC中的PKCα及PKCβⅡ蛋白兩種亞型，但絲氨酸/蘇氨酸相關(guān)蛋白激酶種類及其亞型繁多，是否有其他亞型參與尚待進(jìn)一步研究。

3 晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGES）及AGES抑制劑、AGES受體抑制劑

持續(xù)高糖環(huán)境下，大量的葡萄糖聚集與脂類、蛋白質(zhì)、核酸等發(fā)生生物化學(xué)反應(yīng)，AGES是該非酶性生化反應(yīng)的產(chǎn)物[7]。慢性高糖環(huán)境下，蛋白質(zhì)氨基酸上的氨基和葡萄糖分子酮基結(jié)合，迅速形成schiff堿基，schiff堿基經(jīng)過(guò)重組，形成具有可逆性的糖蛋白加合物，即amadori產(chǎn)物。amadori產(chǎn)物與其他游離氨基酸基團(tuán)結(jié)合，最終形成AGES。AGE主要通過(guò)腎臟清除，故AGES聚集時(shí)首先是腎臟損害，AGES與系膜細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球上皮細(xì)胞上的AGES受體（RAGE）結(jié)合，可改變細(xì)胞內(nèi)的一些信號(hào)分子，如激活通路PKC、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、Ras等，使NFKB活性增加，并激活TGFβ1、細(xì)胞間黏附分子、內(nèi)皮因子、腫瘤壞死因子（TNF）等多種細(xì)胞因子，導(dǎo)致纖維蛋白合成增加，加重腎小球硬化，腎小球系膜細(xì)胞增生、肥大。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也已證實(shí)，糖尿病動(dòng)物的腎臟中發(fā)現(xiàn)有大量的AGES，同時(shí)發(fā)現(xiàn)腎小球基底膜增厚、腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化、系膜細(xì)胞肥大等DN典型的病理改變[8]。吡哆胺能抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物，能清除脂質(zhì)類和葡萄糖降解產(chǎn)物，防止amadori產(chǎn)物降解，具有活性氧的作用。國(guó)外DM動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，吡哆胺能防止腎小球肥厚及系膜基質(zhì)細(xì)胞擴(kuò)張，改善腎小管間質(zhì)纖維化和腎小球硬化，從而減少尿蛋白[9]。根據(jù)晚期糖基化終末產(chǎn)物產(chǎn)生的機(jī)理，始終把血糖控制在目標(biāo)范圍是改善糖尿病及糖尿病腎病最基本的治療措施之一。

4 氧化應(yīng)激及抗氧化治療

目前，多數(shù)學(xué)者研究認(rèn)為氧化應(yīng)激也參與DN的發(fā)生、發(fā)展。氧化應(yīng)激可造成明顯的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[10]，應(yīng)激條件下可形成大量的氧自由基，大量的氧自由基蓄積可引起組織損傷。高糖環(huán)境下， SOD活力下降、氧自由基產(chǎn)生過(guò)多、ROS聚集可導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。糖尿病患者的血糖和游離脂肪酸水平均升高，葡萄糖患者自身的氧化、抗氧化能力減弱，是氧化應(yīng)激發(fā)生的主要原因。研究證實(shí)，血糖升高的水平與氧化應(yīng)激的程度密切相關(guān)[11]。高糖環(huán)境可激活氧化應(yīng)激機(jī)制，通過(guò)葡萄糖自身氧化、AGES生成增多、蛋白質(zhì)非酶糖基化、多元醇通路激活等機(jī)制使氧自由基大量產(chǎn)生；氧自由基的清除需要抗氧化酶的糖基化反應(yīng)，使抗氧化酶生成減少且活性大大降低，氧自由基不能被有效清除，最終導(dǎo)致腎小球的基底膜增厚及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，腎小球系膜細(xì)胞外基質(zhì)大量堆積。α硫辛酸是一種強(qiáng)抗氧化劑，其通過(guò)下調(diào)聚ADP核糖多聚酶而抑制細(xì)胞凋亡。陳艷等人[12]在鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的DM，SD大鼠身上使用α硫辛酸治療8周，發(fā)現(xiàn)該藥能夠明顯改善大鼠的肌酐、尿素氮、尿清蛋白排泄率。硫辛酸、維生素C、維生素E等是我們臨床常用的抗氧化劑，可改善糖尿病腎病且未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

5 腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）及其抑制劑

高糖狀態(tài)下，腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)活性增強(qiáng)，腎小球出球小動(dòng)脈收縮，腎內(nèi)跨膜壓增高；腎小球內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加、基底膜濾過(guò)屏障負(fù)電荷減少，尿蛋白排泄增多；高糖刺激轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子大量生成，最終導(dǎo)致腎小球纖維化；促進(jìn)NFKB表達(dá)、足突狀細(xì)胞凋亡；腎近曲小管內(nèi)Na+K+ATP酶產(chǎn)生增多但Na+K+ATP酶活性喪失[13]。因此，抑制RAAS成為延緩DN發(fā)生、發(fā)展的一種有效手段。ARBS和ACEI是兩種RAAS抑制劑，前者通過(guò)阻斷ANGⅡ與AT1受體相結(jié)合，后者通過(guò)抑制ACE使ANGⅠ轉(zhuǎn)變?yōu)锳NGⅡ而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。李群苑等[14]通過(guò)臨床研究79例DN患者，分別使用苯那普利、纈沙坦治療2個(gè)月，患者的尿白蛋白、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、尿素氮（BUN）、血肌酐（SCR）較對(duì)照組明顯降低。說(shuō)明ARBS聯(lián)合ACEI治療，降低蛋白尿、血壓、血肌酐的效果更加顯著。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)活性增強(qiáng)也是高血壓發(fā)病機(jī)制之一，故對(duì)于糖尿病、糖尿病腎病合并高血壓的患者來(lái)說(shuō)應(yīng)首選ARBS和ACEI類藥物。

6 Rhoassociated Kinases

近年來(lái)，多項(xiàng)研究顯示Rho相關(guān)激酶在血流動(dòng)力學(xué)紊亂、腎纖維化、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)等方面參與了DN的發(fā)病機(jī)制[15～18]，對(duì)于Rho相關(guān)激酶（ROCK）信號(hào)通路參與DN的發(fā)生機(jī)制的報(bào)道越來(lái)越多。腎臟細(xì)胞內(nèi)Rho/ROCK信號(hào)通路在持續(xù)高糖狀態(tài)下被激活，轉(zhuǎn)錄因子NFKB表達(dá)增多且活性明顯增強(qiáng)，使多種基因的表達(dá)量增高，致使FN、TNFα、CTGF生成增多，最終導(dǎo)致腎小球纖維化、炎癥反應(yīng)加重，使用Rho相關(guān)激酶信號(hào)通路抑制劑可明顯改善DN的發(fā)生、發(fā)展，Rho相關(guān)激酶信號(hào)通路參與了DN發(fā)病機(jī)制[19]。法舒地爾是一種Rho相關(guān)激酶抑制劑，抑制Rho/ROCK信號(hào)通路，減少各種細(xì)胞因子生成以及減輕炎癥反應(yīng)，起到對(duì)DN的保護(hù)作用。Vasantha等[20]使用辛伐他汀和法舒地爾治療bd/bd DM小鼠，發(fā)現(xiàn)其能明顯改善腎小球?yàn)V過(guò)率、腎小球Ⅳ型膠原的堆積、尿清蛋白排泄，并進(jìn)一步證實(shí)該ROCK抑制劑的腎臟保護(hù)作用直接與其抑制Rho/ROCK活性有關(guān)。他汀類藥物是一類被學(xué)者們稱為“神奇”的藥物，不僅具有調(diào)脂作用，還可通過(guò)多重機(jī)制起到DN保護(hù)作用：調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)、減輕炎癥反應(yīng)、抑制Rho ROCK信號(hào)通路較少ECMⅣ型膠原的堆積。Natria等[21]發(fā)現(xiàn)，使用阿托伐他汀治療有動(dòng)脈粥樣硬化的患者能降低ROCK活性、抑制Rho/ROCK途徑，進(jìn)一步證實(shí)此作用非阿托伐他汀調(diào)脂后的效應(yīng)，DM晚期患者多合并腎動(dòng)脈硬化，提示阿托伐他汀可通過(guò)以上機(jī)理起到腎臟保護(hù)作用。他汀類調(diào)脂藥物通過(guò)抑制Rho/ROCK活性、減輕炎癥反應(yīng)等機(jī)理改善糖尿病腎病，對(duì)于糖尿病、糖尿病各種并發(fā)癥的病人來(lái)說(shuō)該藥還具有調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、改善胰島素抵抗、降低血壓、抑制纖維蛋白的產(chǎn)生和血栓形成、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能等。

7 TSCMTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路及相關(guān)免疫抑制劑

研究表明，TSCMTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路與DN發(fā)生有關(guān)，MTOR在接受胰島素、營(yíng)養(yǎng)信號(hào)（如氨基酸、葡萄糖）、胰島素樣生長(zhǎng)因子后激活TSCMTOR信號(hào)通路，MTOR激活后通過(guò)其下游底物，使胰島素敏感性下降、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)增多、腎小球系膜細(xì)胞肥大等改變[22]。雷帕霉素（RPM）可通過(guò)抑制MTOR信號(hào)通路改善DN的病理變化，抑制層粘連蛋白及Ⅳ膠原合成、減少TGFβ1產(chǎn)生，提高DM大鼠的胰島素敏感性、抑制腎小球系膜增殖[23]。Llberas等[24]使用低劑量RPM治療糖尿病大鼠后發(fā)現(xiàn)DM大鼠的肌酐清除率明顯升高，尿蛋白排泄率恢復(fù)正常。雖然有研究表明免疫抑制劑可以改善糖尿病腎病，但在臨床應(yīng)用時(shí)我們應(yīng)權(quán)衡利弊，因?yàn)槊庖咭种苿┛梢种茩C(jī)體的免疫系統(tǒng)，有可能增加糖尿病腎病病人各種感染等相關(guān)不良反應(yīng)。

8 炎癥反應(yīng)

2006年，學(xué)者Hotmamisligil在Nature 發(fā)表的一篇文章指出，代謝性炎癥是一種代謝引發(fā)慢性低度炎癥，營(yíng)養(yǎng)物和代謝過(guò)剩觸發(fā)了代謝性炎癥。近年來(lái)，炎癥反應(yīng)成為DN發(fā)病機(jī)制研究的熱點(diǎn)。炎癥過(guò)程在DN的發(fā)病機(jī)制中占據(jù)重要地位，黏附分子、炎癥趨化因子和致炎因子在DN的發(fā)生中扮演重要的角色[25]。TNFα等炎癥因子被認(rèn)為通過(guò)致細(xì)胞毒性、凋亡、壞死和內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加、改變腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變、增強(qiáng)Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡等機(jī)制參與DN的發(fā)生、發(fā)展。有研究人員報(bào)道了糖尿病動(dòng)物模型中運(yùn)用免疫抑制劑存在潛在有益抗炎效應(yīng)[26]。另一種免疫抑制劑嗎替麥考酚酯雖然不能改變鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的血壓水平、腎小球動(dòng)力學(xué)、血糖水平，但能減少其尿白蛋白、減輕腎小球巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和腎小球硬化[26]。ACEI、ARB、他汀類藥物、噻唑烷二酮類藥物等幾種常用在糖尿病病人身上的藥物也具有抗炎效應(yīng)。噻唑烷二酮類不僅能改善胰島素敏感性，還能刺激過(guò)氧化物酶體增殖子激活受體γ。使用吡格列酮可改善鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠尿的白蛋白排泄，減少巨噬細(xì)胞的腎小球浸潤(rùn)以及NFκB的活化，說(shuō)明吡格列酮通過(guò)抑制炎癥效應(yīng)起到腎臟保護(hù)的作用，而與降血糖效應(yīng)無(wú)關(guān)[27]。宋薇等人[28]觀察結(jié)果顯示阿托伐他汀可以改善早期糖尿病腎病患者血清hsCRP、TNFα、IL6、IL1等炎癥指標(biāo)及減少尿微量白蛋白排泄量。李曉冰等[29]使用中藥加味當(dāng)歸芍藥散治療糖尿病早期腎臟病變，結(jié)果顯示厄貝沙坦聯(lián)合加味當(dāng)歸芍藥散方能明顯降低早期DN 患者IL6、TNFα、IL18水平，與單用厄貝沙坦治療效果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為中藥加味方可通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)起到腎臟保護(hù)作用。蘭珍[30]探討丹參川芎嗪治療早期糖尿病腎病的臨床效果及對(duì)炎性因子的影響，結(jié)果提示丹參川芎嗪能減少尿蛋白，改善腎功能，同時(shí)能明顯降低血清中IL6、IL18、TNFα水平，提示該藥通過(guò)降低炎癥因子水平對(duì)DN起保護(hù)作用。目前研究最熱門的糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制之一就是有關(guān)炎癥反應(yīng)機(jī)制，相信在這方面的研究會(huì)不斷有所突破和進(jìn)展。

9 結(jié)語(yǔ)

DM、DN已經(jīng)成為全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，DN是晚期DM患者致殘、致死的主要原因，DN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及的因素繁多，具體機(jī)制不明確，故對(duì)其長(zhǎng)期、持續(xù)的研究將對(duì)臨床防治DN產(chǎn)生重要的意義。

參 考 文 獻(xiàn)

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（編輯：梁明佩）