高原低氧環(huán)境—腦卒中特殊危險(xiǎn)因素

王婷婷　侯明

摘要：目前腦血管病公認(rèn)的危險(xiǎn)因素有：高血壓、糖尿病、血脂異常、高同型半胱氨酸血癥等，近年來(lái)仍有不少學(xué)者提出了一些尚未得到普遍認(rèn)識(shí)的危險(xiǎn)因素。眾所周知，血流動(dòng)力學(xué)改變與腦卒中發(fā)生有密切相關(guān)性，本文旨在低氧環(huán)境對(duì)血液粘稠改變做一綜述，進(jìn)一步討論低氧環(huán)境與腦卒中的關(guān)系，對(duì)高原地區(qū)腦卒中患者的預(yù)防和治療提供新的策略。

關(guān)鍵詞：高原低氧環(huán)境；腦卒中；危險(xiǎn)因素；綜述

腦卒中是指由急性腦循環(huán)障礙所致的局限或全面性腦功能缺損綜合征或急性腦血管病事件。對(duì)青海省近些年的腦卒中患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，腦卒中占腦血管疾病的發(fā)病比例增加，由1998～2003年統(tǒng)計(jì)77.2%，2003～2007 年比例上升93.02%。青海位于青藏高原東北部，久居高海拔低氧環(huán)境的居民血液粘稠較內(nèi)地有明顯不同，成為其腦卒中發(fā)生的重要原因之一。

1低氧對(duì)紅細(xì)胞影響的病理生理基礎(chǔ)和誘發(fā)因素

隨著海拔高度的逐漸升高，機(jī)體在高原慢性缺氧情況下發(fā)生了一系列的適應(yīng)性改變，青海省人群紅細(xì)胞、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積的平均值明顯高于內(nèi)地[1]。紅細(xì)胞的可變性是微循環(huán)有效灌注的必要條件，紅細(xì)胞增多時(shí)導(dǎo)致血液通過(guò)毛細(xì)血管的速度減慢，加重了血液瘀滯狀態(tài)。這種變形能力的降低所引起的血液流變學(xué)的改變使全血高切黏度的增加[2]。同時(shí)使外周血管阻力增加。高原低氧是導(dǎo)致紅細(xì)胞增多的基本原因，目前已經(jīng)闡明的紅細(xì)胞增多相關(guān)機(jī)理包括以下幾個(gè)方面。

1.1低氧血癥的代償 由于高海拔低氧環(huán)境，使久居高原地區(qū)人民出現(xiàn)肺泡通氣不足，致使二氧化碳分壓（carbon dioxide partial pressure，PaCO2）上升，PaO2、SaO2降低，形成低氧高碳酸的動(dòng)脈血[3]；刺激肺小動(dòng)脈平滑肌增生及肺動(dòng)脈壓感受器耐受，形成肺動(dòng)脈高壓，使"終末前肺小動(dòng)脈"開(kāi)放，產(chǎn)生肺內(nèi)動(dòng)靜脈分流，使血氧濃度進(jìn)一步下降，刺激RBC代償性增生。

1.2 EPO-骨髓EPO受體系統(tǒng)的反應(yīng) 促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）是一種調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成的多肽類(lèi)激素，主要來(lái)源于腎皮質(zhì)內(nèi)腎小管周?chē)?xì)胞。久居高原低氧環(huán)境，腎臟因持續(xù)低氧激活磷脂酶和增加環(huán)1磷鳥(niǎo)腺苷，磷脂酶進(jìn)一步刺激前列腺素（前列環(huán)素和前列腺素E2）分泌，激活蛋白激酶；蛋白激酶和環(huán)1磷鳥(niǎo)腺苷在水解酶加磷氧基作用下合成EPO。EPO調(diào)節(jié)骨髓多向造血干細(xì)胞向紅系增殖、分化、成熟，使血液中的Hb含量升高，從而提高機(jī)體攜氧的能力以適應(yīng)低氧環(huán)境。

低氧對(duì)紅細(xì)胞的影響機(jī)制非常復(fù)雜，目前仍未能完全明了。總體而言，由于高原機(jī)體低PaO2、低SaO2、高PaCO2、高碳酸血癥等引發(fā)細(xì)胞內(nèi)超微病理變化，刺激低氧誘導(dǎo)因子、部分炎癥因子和EPO的高表達(dá)，誘發(fā)造血干細(xì)胞增殖、分化，致使血液中Hb、RBC、HCT升高，滿(mǎn)足組織器官耗氧，以適應(yīng)對(duì)外界低氧低壓環(huán)境的代償平衡，引發(fā)組織器官的病理生理退變，并進(jìn)一步引起機(jī)體各系統(tǒng)損傷。

2低氧對(duì)血小板影響的病理生理基礎(chǔ)和誘發(fā)因素

血小板功能改對(duì)缺血性腦梗塞發(fā)展過(guò)程中具有十分重要的意義。血小板的功能與血栓形成、血管收縮等密切相關(guān)，其功能完全取決于黏附、聚集、變形與釋放等生理活性。報(bào)道平原人PLT人群均值多在（170～200）×109/L[4-5]，而高原居民人在海拔2800 m的均值已小于170×109/L，揭示其為低氧習(xí)服所致。有研究認(rèn)為，進(jìn)駐高原后缺氧引起血小板活化，這種血小板激活是血栓形成的基礎(chǔ)和條件。

但目前對(duì)低氧血小板激活機(jī)制不是很清楚，相關(guān)機(jī)理包括以下幾個(gè)方面：

2.1長(zhǎng)期高原缺氧，血管收縮，血管內(nèi)皮損傷，從而促進(jìn)血小板聚集和特異蛋白的釋放。血小板體內(nèi)激活對(duì)人體會(huì)造成一系列損害。諸如改變凝血機(jī)制，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)；易造成動(dòng)脈血栓。TXB2為血栓素A2（TXA2）的降解產(chǎn)物，具有強(qiáng)烈的縮血管作用。高原TXB2升高的關(guān)鍵因素是在于慢性缺氧促進(jìn)血小板變形、崩解，從而產(chǎn)生大量的TXA2后降解為T(mén)XB2，引起血壓升高。

2.2除低氧使骨髓巨核細(xì)胞質(zhì)的改變和量的減少外，與血紅蛋白、紅細(xì)胞 增多使脾臟貯留破壞過(guò)多的連帶、以及使血黏度增高消耗了大量的血小板及凝血因子有關(guān)。因此，血小板減少與血紅蛋白的增多有共同的低氧致病因素，同時(shí)紅細(xì)胞增多對(duì)PLT的損害有關(guān)。

盡管高原缺氧誘導(dǎo)血栓形成的機(jī)制十分復(fù)雜，但缺氧嚴(yán)重影響血小板反應(yīng)素與血小板凝血酶敏感蛋白，進(jìn)而改變了凝血狀態(tài)?？梢?jiàn)，探討缺氧狀態(tài)下血小板激活的病理生理機(jī)制，對(duì)預(yù)防高原缺氧時(shí)病理性血栓形成有著重要意義。

3低氧對(duì)白細(xì)胞影響的病理生理基礎(chǔ)和誘發(fā)因素

白細(xì)胞對(duì)機(jī)體的免疫等方面有影響，但低氧對(duì)白細(xì)胞的影響未進(jìn)行深入相關(guān)研究，有實(shí)驗(yàn)表明，肝臟缺血期間，肝竇內(nèi)血流完全中斷，再灌注5～10 min，幾乎所有的肝竇血流恢復(fù)，隨之肝竇淤血，微血管內(nèi)血流變慢，白細(xì)胞、血小板和紅細(xì)胞形成微血栓。急性暴露后白細(xì)胞總數(shù)等指標(biāo)的變化呈現(xiàn)增加的趨勢(shì)，可能主要是機(jī)體的一種應(yīng)激反應(yīng)。

4低氧對(duì)血液其他成分影響的病理生理基礎(chǔ)和誘發(fā)因素

長(zhǎng)期慢性缺氧對(duì)機(jī)體血漿中的一些成分進(jìn)行干預(yù)，深入地研究，對(duì)預(yù)防和治療低氧相關(guān)性疾病具有重要的意義。

4.1低氧對(duì)腺苷的影響 長(zhǎng)時(shí)間慢性低氧誘導(dǎo)的腺苷水平升高可能導(dǎo)致腺苷受體的過(guò)度表達(dá)和（或）腺苷受體敏感性下調(diào)，對(duì)組織及細(xì)胞具有一定的毒性作用。長(zhǎng)時(shí)間低氧時(shí)腺苷的減少亦可激活低親和力的血管A1受體，使cAMP生成減少[6]在一定程度上抑制了血管松弛，加劇慢性低氧引起的血管收縮以及血管壁重構(gòu)。腺苷作為一種血管活性物質(zhì)，在低氧中的重要性逐漸才被認(rèn)識(shí)[7]。

4.2低氧對(duì)凝血因子影響 組織因子（BF）即凝血因子，機(jī)體內(nèi)活性最強(qiáng)的促凝物質(zhì)之一。組織因子在高原紅細(xì)胞增多癥患者體內(nèi)過(guò)高表達(dá)有可能促進(jìn)血管增生，改善缺氧，延緩高原紅細(xì)胞增多癥的發(fā)展，它可能是機(jī)體缺氧時(shí)的代償性保護(hù)機(jī)制之一。組織因子在機(jī)體缺氧的不同階段，兩方面影響的程度不一致。組織因子在缺氧早期即代償缺氧階段可能是以促進(jìn)血管增生作用為主；在缺氧失代償階段發(fā)生時(shí)，組織因子可以促發(fā)凝血反應(yīng)，呈血栓前狀態(tài)，可能同時(shí)有促進(jìn)高原紅細(xì)胞增多癥發(fā)展作用。

4.3低氧對(duì)細(xì)胞因子的影響 5-羥色胺（5-HT）可引起血管平滑肌細(xì)胞的增生和肥大， 參與血管重建；血栓素（TXA2）是引起血管收縮的主要血管活性物質(zhì)。是非常有效的血管收縮劑。研究發(fā)現(xiàn)低氧性肺動(dòng)脈高壓患者的肺動(dòng)脈壓力與血漿5-HT 及TXA2平呈正相關(guān)變 化[8]。也有研究表明慢性缺氧環(huán)境下神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)主要表現(xiàn)為腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，體液中血管緊張素II、內(nèi)皮素-1 和5-羥色胺等細(xì)胞因子增多。

5 討論

青海省地處特殊的高原低氧環(huán)境，機(jī)體出現(xiàn)代償性紅細(xì)胞增多、紅細(xì)胞壓積升高及血小板聚集等一系列生理改變，與機(jī)體血液黏滯性增加密切相關(guān)。高血壓又是腦血管病最重要的、獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。血液黏滯度增加、血流緩慢、紅細(xì)胞和血小板聚集容易形成血栓，同時(shí)心臟做功增加，收縮壓升高。腺苷、凝血因子、細(xì)胞因子等對(duì)高原高血壓的發(fā)生也都有促進(jìn)作用。高原缺氧環(huán)境導(dǎo)致血液黏度相對(duì)平原地區(qū)增高，高血壓發(fā)病率高，故心腦血管疾病發(fā)病率也較高。

目前無(wú)論是對(duì)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素還是新型的危險(xiǎn)因素，對(duì)腦卒中的重視程度仍然遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。青海省位于青藏高原東北部，據(jù)目前文獻(xiàn)所知，無(wú)論青藏高原還是我國(guó)其它高原地區(qū)并沒(méi)有對(duì)高原地區(qū)特殊腦血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行大量數(shù)據(jù)搜集調(diào)查 ，其發(fā)生確實(shí)與高原低氧環(huán)境相關(guān)性，但青海仍是個(gè)多種民族聚集的地域，除了目前共識(shí)的高血壓、高血脂，糖尿病等相關(guān)危險(xiǎn)因素，與不同的風(fēng)俗習(xí)慣、信仰、文化程度等都可能對(duì)急性腦血管病的發(fā)生也有影響。各種危險(xiǎn)因素之間錯(cuò)綜復(fù)雜， 與腦卒中的發(fā)生有不可分離的關(guān)系，如果我們能進(jìn)行多因素相關(guān)性分析，對(duì)我省及其它高原地區(qū)腦血管的防治定會(huì)有積極作用。

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