腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)在肝門膽管癌診斷中的研究進(jìn)展

董晨光++王世明++蘇文博

[摘要] 肝門膽管癌是惡性度較高的腫瘤，已成為嚴(yán)重威脅人們生命和健康的惡性腫瘤。由于肝門膽管癌早期病變難以發(fā)現(xiàn)，且尚無有效的篩查方法，很多患者確診時(shí)已到中晚期，因此，早期診斷肝門膽管癌尤為重要。為提高肝門膽管癌的早期診斷率，降低漏診率，可以應(yīng)用多種血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)，同時(shí)在臨床治療中有助于療效評(píng)價(jià)及預(yù)后判斷。

[關(guān)鍵詞] 腫瘤標(biāo)志物；早期；肝門膽管癌；診斷

[中圖分類號(hào)] R735.8 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2015）02（b）-0017-03

Research progress on combined measurement of tumor markers in the diagnosis of hilar cholangiocarcinoma

DONG Chen-guang1 WANG Shi-ming2 SU Wen-bo1

1.Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China；2.Department of General Surgery，the First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

[Abstract] Hilar cholangiocarcinoma is high malignant degree of tumor，has become a serious threat to people′s lives and health of malignant tumor.Due to the hilar cholangiocarcinoma early lesion is difficult to find，and there is no effective screening method，many patients diagnosed when already to middle-late stage，so early diagnosis of hilar cholangiocarcinoma is particularly important.To improve the early diagnosis of hilar cholangiocarcinoma，reduce the rate of misdiagnosis，we can apply a variety of combined detection of serum tumor markers，while helping to evaluate the efficacy and prognosis in clinical treatment.

[Key words] Tumor marker；Early；Hilar cholangiocarcinoma；Diagnosis

WHO將肝門膽管癌定義為發(fā)生在肝總管分叉處的惡性腫瘤，又稱Klatskin瘤，是來源于膽管上皮侵襲性很強(qiáng)的惡性腫瘤，占肝膽惡性腫瘤的10%～20%[1]。經(jīng)研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，肝門膽管癌起病隱匿，腫瘤細(xì)胞可通過膽管周圍的淋巴血管等轉(zhuǎn)移到肝臟或肝十二指腸韌帶內(nèi)，雖然肝門膽管癌晚期影像學(xué)特征明顯，但早期臨床影像學(xué)特征很不明顯，甚至難以診斷[2]。對(duì)于沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移的肝門膽管癌進(jìn)行手術(shù)治療，將大大提高患者的生存率及生存質(zhì)量，所以提高肝門膽管癌的早期診斷率有助于提高患者的治療效果，目前在臨床上診斷除了B超、CT、MRI等影像學(xué)方法外，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的檢測(cè)尤為重要，因此常將腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)作為肝門膽管癌的診斷途徑，但是這些單一的腫瘤標(biāo)志物沒有較高的特異度與靈敏度，因此，聯(lián)合檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物將會(huì)是其診斷的重要途徑，且有積極的研究意義。

1 CA199和CEA的聯(lián)合檢測(cè)

CA199在胚胎期的合成主要在人體的膽道、胃腸、胰腺，而在成人期合成的量較少，且主要分布在膽道、胰腺等[3]，它是一種抗原物質(zhì)且與腺癌高度相關(guān)。臨床將CA199的檢測(cè)應(yīng)用于肝膽胰的惡變檢查中，且診斷地位日益增高，是目前臨床診斷消化道腫瘤較為理想、便捷與可靠的指標(biāo)，同時(shí)對(duì)膽管癌有較高的靈敏度和較好的診斷價(jià)值[4]。CEA是目前臨床上最常用的腫瘤標(biāo)志物之一，主要是由多糖構(gòu)成的糖蛋白，被認(rèn)為是一種廣譜的人類腫瘤相關(guān)抗原，且是消化系統(tǒng)腫瘤重要的常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)。從組織胚胎學(xué)水平上研究顯示，CEA既可以表達(dá)來源于內(nèi)胚層的腫瘤，又可以表達(dá)來源于外胚層的腫瘤，因此CEA不能用來定位診斷腫瘤[5-6]。

孫文德等[7]通過90例肝門膽管癌患者與91例同期膽道良性病變患者進(jìn)行血清腫瘤標(biāo)志物研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)于肝門膽管癌的診斷，兩組患者血清CAl99在肝門膽管癌中陽性率最高（86.67%）、靈敏度最好（93.98%），而CEA的特異度最好（94.60%）。國外的研究人員收集了400多例肝膽及胰腺疾病的患者，對(duì)其進(jìn)行CA199的檢測(cè)，再根據(jù)這些患者的臨床特征、影像學(xué)檢查及病理結(jié)果進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)檢測(cè)CA199對(duì)膽管癌沒有良好的診斷效果，誤診、漏診率均很高，且沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。國內(nèi)中山大學(xué)研究人員通過化學(xué)發(fā)光免疫法對(duì)膽管細(xì)胞癌和健康人的血CA199、CEA進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)健康人血中的CA199及CEA均低于腫瘤患者，而聯(lián)合檢測(cè)肝門膽管癌患者兩項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物的陽性率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單項(xiàng)檢測(cè)這兩項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物[9]。

在臨床上對(duì)于肝門膽管癌疾病的診斷，聯(lián)合這兩項(xiàng)指標(biāo)的檢測(cè)可以提高腫瘤檢測(cè)的準(zhǔn)確度、特異度和靈敏度，彌補(bǔ)單一指標(biāo)檢測(cè)的不足，進(jìn)而增加早期患者的檢出率，只有盡可能早期發(fā)現(xiàn)患者，才能有助于臨床醫(yī)師去提高患者生存率及生存質(zhì)量，降低死亡率。同時(shí)通過聯(lián)合檢測(cè)血清CA199、CEA的水平，可以為患者預(yù)后提供信息和診斷依據(jù)，選擇最佳的治療方案。CA199、CEA聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肝門膽管癌的早期診斷、鑒別及治療具有重要意義。

2 CA199、CA50的聯(lián)合檢測(cè)

CA50主要成分是唾液酸糖蛋白和唾液酸酯[10]，在人體的正常組織很罕見，主要存在于人體的糖脂、高分子蛋白中[11-12]。當(dāng)細(xì)胞發(fā)生非典型性增生時(shí)，其內(nèi)的糖激活酶激活途徑發(fā)生效應(yīng)，使細(xì)胞表面的糖基結(jié)構(gòu)改變，從而成為糖鏈抗原的標(biāo)志物。它是反映腫瘤存在的一種特異性物質(zhì)。

汪正廣等[13]聯(lián)合檢測(cè)34例經(jīng)手術(shù)和病理證實(shí)的膽管癌的患者與21例膽囊息肉患者血清CA199、CA50的水平，發(fā)現(xiàn)CA199和CA50靈敏度與特異度相對(duì)較高，靈敏度為80.15%和92%，特異度為72.34%和25%，從中可以看出，這兩種腫瘤標(biāo)志物在手術(shù)后已大大降低；在術(shù)后監(jiān)測(cè)的幾十例術(shù)后2周的患者，CA199和CA50都有不同程度的下降；有3例術(shù)后6個(gè)月復(fù)發(fā)的患者中CA199和CA50明顯升高，這將給臨床療效提供一個(gè)可以參考的指標(biāo)，且操作簡便，費(fèi)用較低，對(duì)臨床療效的判斷是一個(gè)積極而快捷的指導(dǎo)。

3 CA199、CA125、AFP、CEA的聯(lián)合檢測(cè)

癌抗原CA125屬于IgG類糖蛋白，自1981年首次發(fā)現(xiàn)以來備受關(guān)注[14]。雖然說CA125最早是從上皮性卵巢癌抗原檢測(cè)出來[15]，但目前已被廣泛應(yīng)用于婦科、呼吸科及眼科等領(lǐng)域。一般來說，人體內(nèi)有少量或微量的CA125，但當(dāng)機(jī)體收到炎癥或腫瘤等相關(guān)因素刺激時(shí)，其在血清中的含量會(huì)大幅升高。AFP是一種血清糖蛋白，由肝臟及卵黃囊在胚胎早期合成，胎兒在母體發(fā)育時(shí)達(dá)到高峰，出生后機(jī)體內(nèi)水平逐漸減少，甚至消失[16-17]。AFP是臨床上診斷肝癌最敏感、最特異的指標(biāo)，其靈敏度高達(dá)70%。AFP不僅診斷肝癌有較高價(jià)值，在其他惡性腫瘤中也可以升高。

對(duì)于血清CA199、CA125、AFP、CEA腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)，國內(nèi)學(xué)者通過對(duì)一定數(shù)量的膽管癌患者、良性膽道疾病患者及健康患者進(jìn)行了4種腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)研究[18]，發(fā)現(xiàn)膽囊癌患者血清中的4種標(biāo)志物較正常對(duì)照組高，而AFP、CEA、CA199的陽性表達(dá)較良性膽道疾病組高，4種腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)評(píng)價(jià)中，靈敏度最高的是CA199，特異度最高的是AFP。當(dāng)聯(lián)合檢測(cè)4種標(biāo)志物時(shí)發(fā)現(xiàn)，其靈敏度、特異度明顯高于單項(xiàng)檢測(cè)。聯(lián)合檢測(cè)血清CA199、CA125、AFP、CEA標(biāo)志物的評(píng)價(jià)效果優(yōu)于單項(xiàng)檢測(cè)，同時(shí)結(jié)合其發(fā)病者臨床表現(xiàn)、影像學(xué)資料等方法，既可以提高膽管癌早期診斷水平，又有助于選擇臨床治療方案及判斷預(yù)后。

4 CA242、CA199、CA125、CEA的聯(lián)合檢測(cè)

CA242是一種成分為唾液酸化抗原，在國內(nèi)研究中越來越廣泛[19]，最先在人結(jié)腸腺癌細(xì)胞株COLO 205免疫小鼠后獲得單克隆抗體被發(fā)現(xiàn)，人們對(duì)于CA242的抗原決定簇的化學(xué)結(jié)構(gòu)尚未研究清楚[20]。這種新型的腫瘤抗原屬于糖酯類類抗原，在健康人群中血清含量幾乎為零，但在腫瘤患者體內(nèi)含量會(huì)大大上升[21-22]。研究表明，膽管癌患者中血清CA242的含量較高，且膽汁淤積對(duì)其影響較小，因此檢測(cè)的靈敏度很高，臨床有較高的參考價(jià)值。

國內(nèi)學(xué)者蔣海兵[23]對(duì)68例經(jīng)病理診斷確診為膽管癌的患者進(jìn)行血清腫瘤標(biāo)志物CA199、CA242、CA125、CEA的單獨(dú)檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)，結(jié)果為患者血清CA199的陽性率為73.53%，CA242的陽性率為58.82%，CA125的陽性率為25.00%，CEA的陽性率為13.24%，從結(jié)果可以看出，單一檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物時(shí)，只有CA199較為敏感，并對(duì)膽管癌的診斷意義最大，其他3種標(biāo)志物不敏感。當(dāng)聯(lián)合檢測(cè)時(shí)其陽性率為80.89%，大大高于單一腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)。這4項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)，加上影像學(xué)檢查及臨床癥狀的體現(xiàn)，可以提高診斷的實(shí)用性和特異性。

5 結(jié)語

肝門膽管癌的臨床癥狀缺乏相應(yīng)的特異性鑒別方法，早期診斷相對(duì)比較困難，雖然醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查可以為臨床診斷提供價(jià)值，但臨床中診斷的金標(biāo)準(zhǔn)還是術(shù)后的病理學(xué)活檢結(jié)果[24-25]。對(duì)于肝門膽管癌患者的確診需要術(shù)后病理活檢，不僅診斷費(fèi)用高，而且存在創(chuàng)傷及痛苦。近年來，隨著檢驗(yàn)科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，診斷肝門膽管癌的腫瘤標(biāo)志物越來越多地被應(yīng)用于臨床研究，并且在檢測(cè)腫瘤時(shí)，聯(lián)合檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物較單一腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)對(duì)疾病早期診斷的準(zhǔn)確度、靈敏度將大大提高。對(duì)于術(shù)后患者，聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)加影像學(xué)診斷，可以對(duì)于術(shù)后疾病的檢測(cè)和治療提出更有意義的指導(dǎo)，同時(shí)將來可能通過基因工程改造，使這些腫瘤標(biāo)志物成為惡性腫瘤患者體內(nèi)的跟蹤器，用于靶向治療惡性腫瘤，所有這些都有待于進(jìn)一步研究和探討。

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（收稿日期：2014-11-28 本文編輯：李亞聰）