局部晚期乳腺癌經(jīng)內(nèi)乳動脈置管新輔助化療47例臨床研究

陳金輝，焦喜林，王振全，吳勁松，苗玲玲，蔣志斌

·論著·

局部晚期乳腺癌經(jīng)內(nèi)乳動脈置管新輔助化療47例臨床研究

陳金輝，焦喜林，王振全，吳勁松，苗玲玲，蔣志斌

目的 探討內(nèi)乳動脈置管給藥新輔助化療對局部晚期乳腺癌的臨床療效及安全性。方法 選擇不宜一期手術(shù)、臨床分期Ⅲa～Ⅲc期的局部晚期乳腺癌患者92例為研究對象，隨機分為研究組(n=47)和對照組(n=45)，研究組采取患側(cè)內(nèi)乳動脈置管、微量泵給藥，對照組采取周圍靜脈給藥，進行新輔助化療，化療方案為FEC方案：環(huán)磷酰胺500 mg/m2，D1；表柔比星100 mg/m2，D1；氟尿嘧啶500 mg/m2，D1、4。21 d為1個周期。2～4個周期后視情況行乳腺癌根治術(shù)。術(shù)后對兩組新輔助化療療效、毒性反應(yīng)及預(yù)后進行分級評估。結(jié)果 研究組部分緩解率和總有效率均高于對照組(P<0.05)，經(jīng)2個周期治療即可接受手術(shù)者比例研究組明顯高于對照組(P<0.05)。2組毒性反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。隨訪1年，研究組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低于對照組、無瘤生存率高于對照組(P<0.05)。結(jié)論 與靜脈給藥相比，局部晚期乳腺癌經(jīng)內(nèi)乳動脈置管新輔助化療效果更好，待手術(shù)時間短，且不增加藥物毒性反應(yīng)，是臨床優(yōu)選的給藥途徑。

局部晚期乳腺癌；內(nèi)乳動脈；置管；新輔助化療

隨著臨床對乳腺癌是一種全身性疾病的認(rèn)識的轉(zhuǎn)變，其治療模式亦從以往的單純注重手術(shù)治療轉(zhuǎn)向全身綜合治療，其中新輔助化療(neo-adjuvant chemotherapy， NCT)的治療方式越來越被臨床廣泛接受[1]。該方法基本被認(rèn)可應(yīng)用于以往認(rèn)為無法手術(shù)或者有保乳期望但因腫瘤太大無法行保乳手術(shù)的患者[2]，尤其對于局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cancer， LABC)即局部腫瘤大而未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者意義重大：可能使原本不可手術(shù)的患者重新爭取到手術(shù)切除的機會，提高生存率，甚至可能得到保乳治療的機會。因此近年來臨床已將NCT列為LABC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一[3]。既往NCT的治療手段多數(shù)為靜脈給藥化療。10余年來，筆者所在醫(yī)院針對LABC采取內(nèi)乳動脈置管、微量泵給藥的途徑進行區(qū)域性NCT，取得了較好的臨床效果[4]。本文通過與常規(guī)周圍靜脈給藥途徑對比回顧分析經(jīng)內(nèi)乳動脈置管給藥NCT對LABC的臨床療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 對象與分組 選擇2002年5月—2014年6月解放軍白求恩國際和平醫(yī)院收治的92例臨床認(rèn)為不宜一期手術(shù)、臨床分期Ⅲa～Ⅲc期的LABC為研究對象，均為女性；年齡42～63(50.8±9.2)歲；未絕經(jīng)53例，絕經(jīng)后39例。所有患者經(jīng)空芯針穿刺活檢病理檢查確診為乳腺癌，其中浸潤性導(dǎo)管癌69例，浸潤性小葉癌10例，浸潤性導(dǎo)管癌伴浸潤性小葉癌8例，其他類型5例；TNM分期為T3～4N0～3M0；ER陽性69例，ER陰性23例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能不全、精神疾病和造血系統(tǒng)疾病等不能耐受治療者；②接受過放、化療及內(nèi)分泌治療者；③腫瘤患者生存質(zhì)量(Karnofsky)評分[5]<70分者。將92例按治療方法不同隨機分為內(nèi)乳動脈置管NCT組(研究組)47例和周圍靜脈NCT組(對照組)45例。研究組年齡43～63(49.3±8.9)歲；浸潤性導(dǎo)管癌36例，浸潤性小葉癌5例，浸潤性導(dǎo)管癌伴小葉癌4例，其他類型2例；對照組年齡42～63(51.2±9.1)歲；浸潤性導(dǎo)管癌36例，浸潤性小葉癌4例，浸潤性導(dǎo)管癌伴小葉癌3例，其他類型2例。兩組年齡、病理類型等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 內(nèi)乳動脈置管：研究組在局麻或硬膜外麻醉下，于患側(cè)劍突旁2 cm肋弓下做縱向切口，長4 cm，打開腹直肌前鞘，由中線向外側(cè)翻開腹直肌，在腹直肌與后鞘之間尋找腹壁上動脈，結(jié)扎遠(yuǎn)端，向近心端插入硬膜外導(dǎo)管10～15 cm，注入亞甲藍(lán)溶液觀察體表染色區(qū)域，調(diào)整并確定置管深度，以患側(cè)乳腺區(qū)及腋窩染色為宜。固定導(dǎo)管，縫合切口。以肝素封管防止導(dǎo)管堵塞。

1.2.2 新輔助化療方案 兩組均采用FEC方案：環(huán)磷酰胺500 mg/m2，D1；表柔比星100 mg/m2，D1；氟尿嘧啶500 mg/m2，D1、4。21 d為1個周期。研究組為經(jīng)內(nèi)乳動脈置管微量泵持續(xù)泵入，對照組為靜脈滴注。其間適當(dāng)給予保肝、對癥治療并監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能。2～4個周期后行手術(shù)治療，手術(shù)方式包括乳腺癌改良根治術(shù)或標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)，根據(jù)腫物侵犯深度及患者意愿決定?；熀蟆⑿g(shù)后對NCT療效、毒性反應(yīng)進行分級評估，并按照浸潤性乳腺癌繼續(xù)完成輔助放、化療及內(nèi)分泌治療。隨訪1年對預(yù)后進行評估。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 化療后原發(fā)病灶的療效根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(UICC)實體瘤通用療效評定標(biāo)準(zhǔn)[6]進行評估，其中腫瘤病灶體積通過臨床查體及B超進行雙徑測量。完全緩解(CR)：化療后腫瘤病灶完全消失；部分緩解(PR)：腫塊體積縮小>50%；疾病穩(wěn)定(SD)：化療后腫瘤體積縮小≤50%或增大<25%；疾病進展(PD)：腫瘤體積增大>25%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?OR)率=CR率+PR率。病理完全緩解(pCR)為手術(shù)標(biāo)本中無腫瘤病灶殘留或僅有原位癌殘留。

1.4 毒性反應(yīng)評估 按照WHO抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度[7]。分別觀察記錄兩組毒性反應(yīng)如胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞下降、外周靜脈炎、過敏性皮疹、脫發(fā)及心臟毒性等發(fā)生情況，計算發(fā)生率。

1.5 預(yù)后評估 隨訪1年評價兩組復(fù)發(fā)率及生存率。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，計數(shù)資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，α=0.05為檢驗水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 研究組PR率、OR率較對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而CR率、pCR率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。研究組、對照組經(jīng)2個周期治療即可接受手術(shù)的患者比例為48.94%(23/47)、24.44%(11/45)，研究組明顯高于對照組(P<0.05)。研究組有1例、對照組有2例因病情進展未能如期行改良根治術(shù)，改行以紫杉類藥物為主的全身化療。

2.2 毒性反應(yīng)評估 兩組主要毒性反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)及脫發(fā)，均以Ⅰ、Ⅱ度為主，無Ⅳ度患者，骨髓抑制以白細(xì)胞減少為主，消化道反應(yīng)以惡心、嘔吐為主，未出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)及肝腎功能損害。兩組均未出現(xiàn)明顯心臟毒性病例，均未出現(xiàn)因嚴(yán)重毒性反應(yīng)而中斷治療情況。兩組毒性反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表1 兩組局部晚期乳腺癌患者行新輔助化療后臨床效果比較

注：研究組采用經(jīng)內(nèi)乳動脈置管給藥，對照組采用周圍靜脈滴注給藥

表2 兩組局部晚期乳腺癌患者行新輔助化療后毒性反應(yīng)發(fā)生情況比較

注：研究組采用經(jīng)內(nèi)乳動脈置管給藥，對照組采用周圍靜脈滴注給藥

2.3 預(yù)后評估 隨訪1年，兩組均未發(fā)生胸壁局部復(fù)發(fā)。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(主要為骨和肺)率研究組為10.64%(5/47)、對照組為17.78%(8/45)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.584，P=0.0325)；無瘤生存率研究組為89.36%(42/47)、對照組為82.22%(37/45)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.176，P=0.0147)。

3 討論

LABC是浸潤性乳腺癌的特殊階段，其定義至目前為止尚未有明確的標(biāo)準(zhǔn)，一般是指臨床和影像學(xué)初步評估顯示疾病進展僅限于乳腺和區(qū)域淋巴結(jié)內(nèi)，主要是指原發(fā)病灶直徑大于5 cm(T3)或有皮膚和胸壁粘連固定(T4)和(或)區(qū)域的腋窩淋巴結(jié)互相融合(N2)或同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N3)的乳腺癌。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期上主要是指IIIa期和IIIb期的乳腺癌[8]。與早期乳腺癌相比，LABC患者局部復(fù)發(fā)和發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險性均顯著增高。治療困難及預(yù)后不良仍是LABC臨床亟待解決的棘手問題。

Frei于1982年提出NCT概念后，NCT已被廣泛用于臨床實踐，并已成為乳腺癌全身治療的一個重要組成部分。對于局部晚期乳腺癌的病變來說，NCT使局部腫瘤縮小易于切除，使不可切除的病變成為可切除的病變，不僅顯著提高了腫瘤局部治療的效果，而且通過全身化療使已存在的周身亞臨床轉(zhuǎn)移灶得以控制，使患者的生存狀況有所改善，因而備受乳腺腫瘤學(xué)界的關(guān)注。

惡性腫瘤行化療的最終目的是殺滅或抑制腫瘤細(xì)胞，這是通過在癌灶內(nèi)達到和維持一定的有效藥物濃度所產(chǎn)生的化學(xué)作用來實現(xiàn)的。臨床影響化療效果的因素很多，腫瘤的異質(zhì)性、化療藥物的選擇及使用是否得當(dāng)、化療藥物的耐藥性以及患者的個體差異等。其中，藥物的選擇及正確使用是保證治療效果的重要環(huán)節(jié)。要達到較好的化療效果，不僅需要腫瘤細(xì)胞對所選的藥物敏感，化療藥物在癌灶或靶組織器官中的濃度也要足夠高、作用時間要足夠長。因此，如何使現(xiàn)有的治療方法發(fā)揮更大的治療效應(yīng)，除了劑量強度是當(dāng)前腫瘤臨床研究的熱點外，給藥途徑也是一個值得探討的問題。乳腺癌NCT的給藥途徑多以周圍靜脈給藥的全身化療為主。這就存在一個問題，抗腫瘤藥物經(jīng)過體循環(huán)及首過消除后到達相對較大的LABC腫瘤內(nèi)部，濃度將會大打折扣，長時間低效的化療又可能導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生耐藥甚或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，可能會直接影響NCT的效果。

為此筆者所在科室設(shè)計了內(nèi)乳動脈置管的給藥方式，進行區(qū)域性NCT，取得了較周圍靜脈給藥更好的臨床效果。本研究結(jié)果顯示，此種給藥方式的有效率更高，術(shù)前需要的化療周期更短，毒性反應(yīng)與周圍靜脈給藥基本相當(dāng)，分析可能的機制有以下幾點：①內(nèi)乳動脈是乳腺癌瘤體主要的供血血管之一，是一個既能直接給藥又便于置管操作的血管。內(nèi)乳動脈通常單獨發(fā)自鎖骨下動脈，偶爾與甲狀頸干、肩胛動脈、甲狀腺動脈或肋頸動脈干共同發(fā)自鎖骨下動脈。沿著胸鎖關(guān)節(jié)及各肋骨、肋軟骨背面下行，大約在第6肋間隙與第7肋軟骨頭后延續(xù)為腹壁上動脈，其前穿支供應(yīng)并營養(yǎng)胸壁和部分乳腺。有研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌瘤體的供血有67%(20%～95%)來自內(nèi)乳動脈[9]。但也有研究認(rèn)為，乳腺癌的供血主要由胸外側(cè)動脈完成，其次才是內(nèi)乳動脈和肩胛下動脈[10]。盡管乳腺癌血供復(fù)雜，不能一概而論，但內(nèi)乳動脈肯定是乳腺腫瘤主要供血血管之一。此外，乳腺癌為富血供腫瘤，特別是LABC的供血尤為豐富，各供血分支廣泛吻合，最終形成供應(yīng)瘤體的血管網(wǎng)。因此無論從哪個主要血管給藥，均可在此血管網(wǎng)覆蓋范圍的組織內(nèi)形成相當(dāng)高的血藥濃度及組織藥物濃度。而且在上段腹直肌后找到腹壁上動脈后很容易向內(nèi)乳動脈內(nèi)置入給藥導(dǎo)管，因此能夠為區(qū)域性化療提供一個直接的給藥途徑。②內(nèi)乳動脈置管NCT在腫瘤局部提供了更高的組織藥物濃度。在進行化療過程中，對腫瘤細(xì)胞能有效殺傷的化學(xué)藥物透過腫瘤中毛細(xì)血管進入其內(nèi)部，在達到該藥物的最小有效濃度后才能產(chǎn)生藥效。而細(xì)胞周期非特異性細(xì)胞毒藥物對癌細(xì)胞的殺傷力在一定范圍內(nèi)呈濃度依賴性。比如現(xiàn)行一線治療方案中應(yīng)用最為廣泛的蒽環(huán)類藥物表柔比星，具有抗腫瘤譜廣、療效高的特點，其局部藥物濃度增加1倍殺滅細(xì)胞數(shù)可增加10倍左右[11]。但用藥總量累加到一定數(shù)量后將會出現(xiàn)心臟毒性，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重后果，因而限制了該類藥物在臨床的使用[12]。此時通過周圍靜脈給藥以提高劑量的方式增加療效將承擔(dān)巨大風(fēng)險。但對于血供豐富的LABC瘤體，采取供血血管直接給藥方式，即使不增加劑量也能大大提高靶器官藥物濃度，而且不增加化療的毒性反應(yīng)，比常規(guī)的靜脈化療有明顯的優(yōu)勢。③內(nèi)乳動脈置管后藥物的持續(xù)泵入增加了化療藥物進入腫瘤的動力和作用時間。如果腫瘤組織能夠維持足夠長時間有效藥物濃度水平，則化學(xué)藥物就有充分的時間來對腫瘤細(xì)胞進行殺傷。在腫瘤中由于流體間質(zhì)壓較高，腫瘤間質(zhì)中的對流效應(yīng)可以忽略，藥物主要是通過擴散來進行輸運[13]。生物力學(xué)研究表明，實體腫瘤組織中缺乏功能性淋巴管吸收從毛細(xì)血管滲出的流體，滲出的流體在間質(zhì)內(nèi)大量積聚，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部間質(zhì)壓整體上升，而在腫瘤邊緣與正常組織相連處間質(zhì)壓則急劇下降，這種間質(zhì)壓分布是藥物傳遞屏障的主要原因[14]。但是當(dāng)藥物持續(xù)注入引起的血管內(nèi)壓強階躍升高時，可形成較大的跨壁壓差推動藥物從血管內(nèi)滲出向腫瘤內(nèi)部擴散，也延緩了藥物的回吸收。而大部分細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物的作用為時間依賴型，如氟尿嘧啶特異性作用于細(xì)胞S期[15]，半衰期僅10～15 min，常規(guī)靜脈給藥后很快降解，難以維持長久的血藥濃度和組織藥物濃度，單純增加濃度的效果不明顯。本研究采取在內(nèi)乳動脈置管后采用微量注射泵將藥物持續(xù)泵入，在腫瘤周圍形成了較長時間的血管高壓，增大了藥物入瘤的動力，也延長了其在腫瘤內(nèi)部停留的時間，這一點對提高療效非常重要。④提高了殺滅腫瘤的效率。雖然有少部分患者NCT治療過程中取得了pCR，但是LABC前期治療的目的絕非追求pCR，而是短期內(nèi)迅速控制腫瘤進展并降期，爭取早日采取根治性外科手術(shù)，畢竟外科手術(shù)治療是減少腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移最重要的手段，因此NCT的效率很重要。腫瘤干細(xì)胞的理論認(rèn)為，它們是腫瘤組織內(nèi)數(shù)量較少的一群細(xì)胞[16]，多處于G0期，而大多數(shù)細(xì)胞毒藥物治療癌癥的靶點都是處于S、M或G2期的細(xì)胞，因此干細(xì)胞可以逃避藥物的殺傷作用，在化學(xué)藥物的作用之后存活下來，繼續(xù)生長、繁殖，產(chǎn)生下一代腫瘤細(xì)胞，而成為腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源[17]。因此，在腫瘤耐藥細(xì)胞成為主體而失去控制之前能夠得到根治性切除至關(guān)重要。本研究中采用經(jīng)內(nèi)乳動脈置管給藥NCT的研究組能夠明顯加快腫瘤降期的速度，縮短待手術(shù)時間，比采用周圍靜脈滴注給藥NCT的對照組更有效，從而使LABC患者生存受益。

綜上所述，對于LABC，經(jīng)內(nèi)乳動脈置管NCT比傳統(tǒng)的靜脈給藥NCT療效更好，待手術(shù)時間較短，且不增加藥物毒性反應(yīng)，是臨床優(yōu)選的治療途徑。

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Clinical Research of Neoadjuvant Chemotherapy with the Internal Mammary Artery Catheter in Treatment of 47 Patients with Locally Advanced Breast Cancer

CHEN Jin-hui, JIAO Xi-lin, WANG Zhen-quan, WU Jin-song, MIAO Ling-ling, JIANG Zhi-bin

(The Second Department of General Surgery， Bethune International Peace Hospital of PLA， Shijiazhuang 050082， China)

Objective To study the curative effect and safety of neoadjuvant chemotherapy with the internal mammary artery catheter in treatment of locally advanced breast cancer patients. Methods A total of 92 locally advanced breast cancer patients with Ⅲa-Ⅲc phase, who were not suitable for one-stage operation, were randomly divided into treatment group (n=47) and control group (n=45). The treatment group was given neoadjuvant chemotherapy with internal mammary artery catheter in the affected side by micro pump injection, while the control group was given neoadjuvant chemotherapy through peripheral vein administration. FEC chemotherapy plan was Cyclophosphamide 500 mg/m2， D1, Epirubicin 100 mg/m2， D1 and Fluorouracil 500 mg/m2， D1， 4. A Cycle was 21 d. Whether the radical mastectomy could be performed or not depended on the patient's condition after chemotherapy for 2-4 cycles. The curative effect， toxic reaction and prognosis of neoadjuvant chemotherapy after the surgery in the two groups were given grading evaluation. Results The partial remission and total effective rates in treatment group were higher than those in control group (P<0.05). The ratio of operation ability after 2 cycles of treatment in the treatment group was significantly higher than that in the control group (P<0.05). There was no significant difference in incidence rate of toxic reaction in the two groups (P>0.05). In the treatment group, the rate of distant metastasis was lower, and tumor free survival rate was higher than those the control group with one year of follow-up (P<0.05). Conclusion Compared with those by peripheral vein administration, the neoadjuvant chemotherapy with internal mammary artery catheter has better curative effect, shorter waiting time for operation without increasing the toxic reaction of drugs, and therefore it is the preferred method for locally advanced breast cancer patients in clinical practice.

Locally advanced breast cancer； Internal mammary artery； Catheter； Neoadjuvant chemotherapy

050082 石家莊，解放軍白求恩國際和平醫(yī)院普外二科

R737.9

A

2095-140X(2015)08-0029-04

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.08.008

2015-03-06 修回時間：2015-04-10)