瑞替普酶局部溶栓治療尿毒癥患者動(dòng)靜脈內(nèi)瘺血栓觀察

廖 琪,黃江燕,董 力,李閃悅,黃海燕,李 紅,羅雅丹,鄒貴勉

·論著·

瑞替普酶局部溶栓治療尿毒癥患者動(dòng)靜脈內(nèi)瘺血栓觀察

廖 琪,黃江燕,董 力,李閃悅,黃海燕,李 紅,羅雅丹,鄒貴勉

目的 觀察瑞替普酶局部溶栓治療尿毒癥患者動(dòng)靜脈內(nèi)瘺血栓的效果及安全性。方法 選擇2015年1—5月在解放軍181醫(yī)院全軍器官移植與透析治療中心維持性血液透析時(shí)因動(dòng)靜脈內(nèi)瘺血栓形成導(dǎo)致內(nèi)瘺失去功能的患者12例，共行13次溶栓。用7#頭皮針由向心方向注入瑞替普酶，首劑給予5～10 mg，后依據(jù)體重計(jì)算給藥速度并持續(xù)泵注。觀察溶栓效果，統(tǒng)計(jì)瑞替普酶用量。溶栓治療前后檢測凝血酶原時(shí)間(PT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、部分促凝血酶原激酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(FIB)。注射瑞替普酶24 h內(nèi)觀察并發(fā)癥發(fā)生情況。結(jié)果 本組瑞替普酶用量為(14.2±4.29)mg,溶通病例輸注時(shí)間為(2.43±0.94)h，溶栓成功率為76.9%(10/13)，所有溶栓成功患者于第2天在血液透析中使用動(dòng)靜脈瘺；治療前后PT、INR、APTT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，TT、FIB差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。本組出現(xiàn)牙齦出血1例、穿刺點(diǎn)滲血2例，均予局部加壓止血同時(shí)減少瑞替普酶輸注量處理后出血停止，未見消化道出血及腦出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。結(jié)論 瑞替普酶局部溶栓治療血液透析患者動(dòng)靜脈內(nèi)瘺血栓安全、有效，有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

尿毒癥;動(dòng)靜脈瘺；血栓形成; 瑞替普酶；血栓溶解療法

在尿毒癥患者血液透析中最常見的并發(fā)癥是動(dòng)靜脈內(nèi)瘺血栓形成,其發(fā)生率占透析患者的14%～36%[1]。內(nèi)瘺血栓的治療方法有藥物溶栓法、Fogarty導(dǎo)管取栓法、手術(shù)切開取栓法[2]，后兩種方法價(jià)格昂貴，對血管損傷大，技術(shù)要求高，難以普及；藥物溶栓法普遍使用尿激酶，尿激酶用量較大時(shí)可并發(fā)肺栓塞、腦栓塞、周圍動(dòng)脈栓塞和嚴(yán)重出血[3]。臨床一直在探討有無更高效、安全的溶栓藥物。解放軍181醫(yī)院采用瑞替普酶溶栓治療因尿毒癥行血液透析患者動(dòng)靜脈內(nèi)瘺血栓，效果滿意，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1—5月在解放軍181醫(yī)院全軍器官移植與透析治療中心因動(dòng)靜脈內(nèi)瘺血栓形成導(dǎo)致內(nèi)瘺失去功能的血液透析患者12例，男7例，女5例；年齡28～64歲(51.50±9.99)歲；內(nèi)瘺使用時(shí)間1～132個(gè)月，中位時(shí)間35.08個(gè)月。血栓形成時(shí)間3～129 h，中位時(shí)間24.64 h。內(nèi)瘺吻合方式:橈動(dòng)脈-頭靜脈端端縫合10例，橈動(dòng)脈-頭靜脈端側(cè)縫合2例。血栓形成位置：瘺口、頭靜脈1例，瘺口2例,橈動(dòng)脈、瘺口、頭靜脈均有5例，頭靜脈5例。原發(fā)?。郝阅I小球腎炎10例，多囊腎1例，梗阻性腎病1例。所有患者近期內(nèi)均未行重大手術(shù)，無明顯出血，無嚴(yán)重高血壓。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),入選對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 內(nèi)瘺溶栓法：用7#頭皮針由向心方向注入，插入動(dòng)脈6例次，進(jìn)入動(dòng)靜脈內(nèi)瘺的靜脈段2例次，直接進(jìn)入血栓5例次。瑞替普酶(山東阿華生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：18 mg/支，批號：S20070023)首劑給予5～10 mg，后持續(xù)泵注[端側(cè)吻合予0.08 mg/(kg·h)，端端吻合予0.06 mg/(kg·h)]。當(dāng)內(nèi)瘺處出現(xiàn)血管雜音和震顫后，為鞏固效果并防止溶通后再次形成血栓，繼續(xù)泵注完畢整支藥物。如果溶栓過程中出現(xiàn)局部出血時(shí)，瑞替普酶每小時(shí)輸注量減少50%。血栓溶通后皮下注射低分子量肝素5000 U/12 h，3天后改用低分子量肝素5000 U/24 h，共計(jì)7 d。

1.2.2 內(nèi)瘺溶通及失敗標(biāo)準(zhǔn)[4]：溶通標(biāo)準(zhǔn)：溶栓后內(nèi)瘺處聽診聞及雜音，可觸及震顫，超聲檢查示內(nèi)瘺有連續(xù)血流通過，血液透析血流量在200 ml/min以上。溶栓失敗標(biāo)準(zhǔn)：內(nèi)瘺無血流通過或部分溶通但血流量不足以進(jìn)行血液透析，須行內(nèi)瘺重建術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo) 溶栓治療中每30 min聽診內(nèi)瘺血管雜音情況，觀察血栓有無變軟。觀察內(nèi)瘺栓塞的時(shí)間、溶通時(shí)間、瑞替普酶用量等。溶栓治療前后行血管超聲觀察內(nèi)瘺血管血流情況。所有患者均監(jiān)測心率、血壓，治療前后查血常規(guī)、凝血酶原時(shí)間(PT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、部分促凝血酶原激酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(FIB)。注射瑞替普酶24 h內(nèi)觀察內(nèi)瘺局部有無腫脹、皮下血腫、穿刺點(diǎn)出血，有無牙齦出血、鼻衄及內(nèi)臟出血等并發(fā)癥。

2 結(jié)果

2.1 溶栓效果 本組進(jìn)行了13例次溶栓，有10例次溶通，溶通率為76.9%，3例次溶栓失敗。溶通病例在1.3～4.0(2.43±0.94)h溶通。瑞替普酶用量8～20(14.2±4.29)mg。2例次溶栓失敗為溶通后因穿刺點(diǎn)出血局部壓迫過度再次栓塞，第2天進(jìn)行深靜脈置管建立臨時(shí)血管通路，1個(gè)月后行內(nèi)瘺再造成形術(shù);1例次為血栓形成5 d因血栓機(jī)化失敗，后置入帶隧道和滌綸套的中心靜脈導(dǎo)管。溶栓成功患者均于第2日行血液透析治療，流量均能達(dá)到230～250 ml/min。溶栓前后行血管超聲檢查內(nèi)瘺血管血流，溶栓前內(nèi)瘺吻合口血流量幾乎為0，溶栓后血流量(1097.60±630.09)ml/min。隨訪1～5個(gè)月，結(jié)果顯示，1例溶通后2個(gè)月因低血壓再次栓塞,經(jīng)B超檢查無內(nèi)瘺狹窄,再次溶栓成功。其余溶栓成功患者內(nèi)瘺目前均能正常使用,第1例溶栓成功患者現(xiàn)已正常使用5個(gè)月。

2.2 治療前后監(jiān)測指標(biāo)變化 本組治療前后PT、INR、APTT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，TT、FIB差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

表1 尿毒癥動(dòng)靜脈內(nèi)瘺血栓患者瑞替普酶局部溶栓治療前后出、凝血相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 并發(fā)癥發(fā)生情況 本組1例出現(xiàn)牙齦出血，為使用瑞替普酶劑量最大(20 mg)者，2例出現(xiàn)穿刺點(diǎn)滲血，均予局部加壓止血，同時(shí)瑞替普酶輸注量每小時(shí)減少50%,3例經(jīng)處理后出血均停止。無皮下血腫、消化道出血及其他重要臟器出血。

3 討論

在血液透析中發(fā)生內(nèi)瘺血栓最常用的治療方法是藥物溶栓，目前應(yīng)用最廣泛的溶栓藥物為尿激酶。尿激酶是一代溶栓劑，為纖維蛋白溶解劑，不具有纖維蛋白特異性，且可能引起變態(tài)反應(yīng)，溶栓效果不佳且出血風(fēng)險(xiǎn)較高[5-6]。近來陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)道局部應(yīng)用尿激酶溶栓治療動(dòng)靜脈內(nèi)瘺血栓形成，用量較大，多在25～50萬單位，其成功率在80%左右，如栓塞在36 h內(nèi)，溶通率可達(dá)96.9%[7-8]。但其出血風(fēng)險(xiǎn)高，據(jù)早期文獻(xiàn)報(bào)道高達(dá)85%[9]。

瑞替普酶為三代溶栓藥物，是二代溶栓劑阿替普酶的一種變異體，是通過阿替普酶基因多位點(diǎn)定點(diǎn)誘變而生成的，體內(nèi)的半衰期延長，對纖維蛋白特異性強(qiáng)，強(qiáng)化了對纖維酶原活化劑抑制物的耐受性，使得藥物的治療能力在一定程度上得以大幅提升[10-11]。本組經(jīng)皮動(dòng)脈或靜脈穿刺局部使用瑞替普酶治療動(dòng)靜脈瘺血栓，可直接注入血栓部位，局部濃度高，治療效果好，且用量小，本組用量為(14.2±4.29)mg，對全身影響小，安全性高。

既往強(qiáng)調(diào)尿激酶溶栓應(yīng)在血栓形成6 h內(nèi)，本研究應(yīng)用瑞替普酶溶栓10例次溶通患者中栓塞時(shí)間在24 h以內(nèi)7例次，占70%，有3例次栓塞時(shí)間超過24 h，最長129 h。有資料表明，瑞替普酶在急性心肌梗死的治療中，溶通率與血栓形成的時(shí)間有關(guān)[12]，建議內(nèi)瘺溶栓的時(shí)間選擇在24 h以內(nèi)，栓塞時(shí)間越短，成功率越高。

本療法并發(fā)癥較少，以局部出血為主[13]，無消化道出血及腦出血等嚴(yán)重出血，亦無其他并發(fā)癥。溶栓治療前后應(yīng)檢測出、凝血相關(guān)指標(biāo)。本組溶栓治療前后PT、INR、APTT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1999年10月全國血栓與止血會議制定了溶栓治療可能發(fā)生出血的指標(biāo)，將FIB含量<1.0 g/L定為提示繼發(fā)出血的危險(xiǎn)指標(biāo)，并列為首先指標(biāo)[14]。提示溶栓治療有效的指標(biāo)中有FIB，較治療前明顯下降，一般降為1.2～1.5 g/L為宜，TT是同時(shí)測定的正常對照值的1.5～2.5倍[14]。與治療前比較，本組溶栓治療后FIB顯著下降、TT顯著延長，與國外報(bào)道結(jié)果[15]不同,機(jī)制有待研究。

總之，瑞替普酶溶栓成功率高，避免了再通手術(shù)，患者痛苦較少，同時(shí)節(jié)約了患者的血管資源,而且溶栓后不間斷透析。瑞替普酶溶局部栓治療尿毒癥患者動(dòng)靜脈瘺血栓，檢索國內(nèi)相關(guān)數(shù)據(jù)庫未見報(bào)道，經(jīng)本研究證實(shí)該方法安全、有效。

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Observation of Local Application of Reteplase in Treatment of Thrombosis for Uremic Patients with Arteriovenous Fistula

LIAO Qi, HUAMG Jiang-yan, DONG LI, LI Shan-yue, HUNAG Hai-yan, LI Hong, LUO Ya-dan， ZOU Gui-mian

(Department of Nephrology Center of Organ Transplantation and Dialysis of PLA Key Laboratory of Metabolic Diseases Research of Guangxi, 181 Hospital of PLA, Guilin, Guangxi 541002, China)

Objective To observe the effect and safety of local application of Reteplase in treatment of thrombosis for uremic patients with arteriovenous fistula (AVF). Methods A total of 12 defuctionalization of internal fistula patients were induced by thrombosis of arteriovenous fistula during maintenance hemodialysis from January to May 2015, and 13 times of thromboses were given. Reteplase was infused by a scalp heedle with 5-10 mg initial dosage, and then was continuously infused by a pump with the speed after calculating the body weight (kg). The thrombolysis effect was observed, and the Reteplase doses were calculated. The levels of prothrombin time (PT), international normalized ratio (INR), activated partial thromboplastin time (APTT), thrombin time (TT) and fibrinogen (FIB) before and after the thrombolysis treatment were detected, and the incidence rate of complications within 24 h after injection was observed. Results The mean drug dose of Reteplase was (14.2±4.29)mg, and the mean infusion time of successful thrombolysis was (2.43±0.94) h. The successful rate of thrombolysis was 76.9%(10/13), and all successful patients underwent dialysis by AVF on the 2ndd after thrombolysis. There were no statistical differences in PT, INR and APTT levels before and after the treatment (P>0.05), but there were statistical differences in TT and FIB levels before and after the treatment (P<0.01). There were 1 patient with gingival bleeding and 2 patients with localized bleeding at the puncture sites. The bleeding was controlled by local pressure and Reteplase dose reduction. No severe complications such as alimentary tract hemorrhage or cerebral hemorrhage were found. Conclusion Local application of Reteplase in treatment of thrombosis for uremic patients with arteriovenous fistula is safe and effective.

Uremia; Arteriovenous fistula; Thrombosis; Reteplase; Thrombolytic therapy

廣西重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)項(xiàng)目(14-045-41);廣西衛(wèi)生廳自籌經(jīng)費(fèi)科研課題(Z2013789)

541002 桂林，解放軍181醫(yī)院腎臟科 全軍器官移植與透析治療中心 廣西代謝性疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

鄒貴勉,zougm2004@126.com

R692.5； R453.9

A

2095-140X(2015)08-0006-03

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.08.002

2015-06-11 修回時(shí)間：2015-06-30)