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    酒精性肝纖維化中主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究

    2015-03-21 03:56:56姜艷紅張維東
    國(guó)際消化病雜志 2015年3期
    關(guān)鍵詞:乙醛信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活化

    姜艷紅 張維東

    酒精性肝?。ˋLD)是由于長(zhǎng)期大量飲酒導(dǎo)致的肝臟疾病。初期通常表現(xiàn)為脂肪肝,進(jìn)而可進(jìn)展為酒精性肝炎、酒精性肝纖維化(ALF)、酒精性肝硬化甚至可引起肝功能衰竭。ALD的進(jìn)展過程中,乙醇在體內(nèi)代謝通過多個(gè)環(huán)節(jié)產(chǎn)生氧自由基(ROS),ROS作用于生物膜磷脂中的多聚不飽和脂肪酸,引發(fā)脂質(zhì)過氧化形成過氧化脂(LPO),LPO可通過誘導(dǎo)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)而誘導(dǎo)HSC活化增殖。乙醛是乙醇的中間代謝物,能觸發(fā)多種復(fù)雜的反應(yīng),可以使細(xì)胞基質(zhì)分泌增多并激活HSC,從而導(dǎo)致ALF的發(fā)生。因ALF早期具有可逆轉(zhuǎn)的特點(diǎn),所以對(duì)發(fā)生機(jī)制的深入研究一直是近年來的熱點(diǎn)。

    研究表明,HSC的活化和增殖在肝纖維化的發(fā)生過程中起著關(guān)鍵作用[1],活化的HSC表達(dá)多種細(xì)胞外信號(hào)通路蛋白,產(chǎn)生以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)和細(xì)胞因子。HSC活化的標(biāo)志物包括平滑肌肌動(dòng)蛋白-α(α-SMA)、原膠原Ⅰ、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶-13(MMP-13)和組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)等。經(jīng)過乙醛處理后,膠原蛋白Ⅰ的合成增加,而在HSC中其降解減少,在肝臟中的膠原蛋白和膠原蛋白基因產(chǎn)生高效表達(dá)。有研究表明,早期依賴乙醛的反應(yīng)可引發(fā)后期的肝纖維化[2]。

    了解參與HSC活化增殖凋亡的相關(guān)細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可為逆轉(zhuǎn)ALF提供有效的靶向。本文簡(jiǎn)要綜述了ALF主要的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

    1 TGF-β/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

    TGF-β是一種參與細(xì)胞存活、增殖、分化、血管生成和傷口愈合應(yīng)答的多效性細(xì)胞因子[3-4]。在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)有 TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β1β2四個(gè)亞型。許多細(xì)胞表面都有TGF-β受體(TGF-βR)表達(dá),其具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型三種形式。TGF-βRⅠ、Ⅱ型均為糖蛋白,它們與 TGF-β1的親和力是與TGF-β2的親和力的10~80倍,Ⅲ型受體則是一種與 TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三者的親和力相近的蛋白聚糖,是TGF-β主要的受體,可能在TGF-β發(fā)揮生物學(xué)功能中起著重要作用。TGF-βRⅢ的主要配體是 TGF-β1和 TGF-β3。

    Smads蛋白家族在將TGF-β信號(hào)從細(xì)胞表面受體轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞核的過程中起著主要作用,在保守的結(jié)構(gòu)域MH1和MH2之間有中間連接區(qū)域。每個(gè)Smad蛋白介導(dǎo)不同的TGF-β家族成員的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。Smad2和Smad3參與TGF-β活化素信號(hào)途徑,Smad4的MH1結(jié)構(gòu)域具有轉(zhuǎn)錄激活和定位功能,而Smad6和Smad7是TGF-β/Smads信號(hào)通路的抑制分子。在Smad蛋白依賴的信號(hào)中,TGF-β1和Ras相關(guān)激酶使Smad2和Smad3差異磷酸化,從而建立羧基末端(C)、鏈接器(L)或雙重(L/C)磷酸化異構(gòu)體,磷酸化的Smad2、Smad3與Smad4基因移位到細(xì)胞核內(nèi),激活或抑制它們所調(diào)節(jié)的靶基因的轉(zhuǎn)錄。

    研究表明,細(xì)胞凋亡、免疫清除、表型逆轉(zhuǎn)和細(xì)胞衰老參與清除活化的HSC或抑制HSC激活,可以逆轉(zhuǎn)肝纖維化[5]。慢性肝病中TGF-β通過炎性反應(yīng)促進(jìn)纖維發(fā)生,是較有力的促進(jìn)因素[6-7]。HSC的激活和纖維化的進(jìn)展與 TGF-β1、TGF-βRⅡ、Smad3a、Smad3b等表達(dá)上調(diào)有關(guān)[8]。在小鼠和大鼠的HSC中采用細(xì)胞增殖和凋亡檢測(cè)以及RT-PCR、蛋白質(zhì)印跡法分析、免疫組化染色、流式細(xì)胞技術(shù)等方法,結(jié)果發(fā)現(xiàn)TGF-β1上調(diào)血小板衍生生長(zhǎng)因子-β(PDGF-β)受體mRNA的表達(dá)并明顯誘導(dǎo)HSC增殖,且依賴TGF-β1的HSC增殖是由過氧化氫酶抑制的過氧化氫作用的,即PDGF-β受體通過激活PI3K/AKT/P70(S6K)信號(hào)通路影響TGF-β1的作用并通過 ROS介導(dǎo)[9]。Tang等[10]體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),鱉甲提取肽(CTEP)可影響TGF-β1誘導(dǎo)的HSC,應(yīng)用MTS試驗(yàn)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)和免疫印跡法可知,Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原和TIMP-1的含量顯著被抑制,經(jīng)CTEP處理后Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、p-Smad3、TIMP-1和α-SMA的蛋白顯著降低,而Smad3蛋白的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示通過TGF-β1/Smads通路以及消除ECM能有效抑制培養(yǎng)的HSC-T6細(xì)胞的活化和增殖。在肝纖維化中TGF-β/Smads信號(hào)通路的作用機(jī)制已較明確,而此通路在ALF中同樣發(fā)揮著重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn)乙醛可以使HSC中的TGF-β信號(hào)通路激活,TGF-β1抑制肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞增殖,促進(jìn)Ⅰ型膠原蛋白及纖維黏連素增加,導(dǎo)致HSC增殖并轉(zhuǎn)分化,而TGF-β信號(hào)可以通過下調(diào)乙醇脫氫酶1增加肝臟脂質(zhì)的堆積[11]。也有研究發(fā)現(xiàn),TGF-β1可以作用于ROS生成和鈣內(nèi)流,而這兩者是調(diào)節(jié)HSC的活化劑。TGF-β1介導(dǎo)氧化應(yīng)激引起HSC的轉(zhuǎn)分化,為ECM沉積和疤痕收縮做好準(zhǔn)備,致使ECM和Ⅰ型膠原蛋白產(chǎn)生。從桑黃菌絲體中分離出的一種視黃酸衍生物可下調(diào)TGF-β1/PDGF刺激的HSCT6細(xì)胞中ROS生成和鈣內(nèi)流,逆轉(zhuǎn)早期肝纖維化[12-13]。Smad7是TGF-β信號(hào)通路的細(xì)胞內(nèi)的負(fù)調(diào)節(jié)物,在乙醇引起的肝損傷過程中,調(diào)控脂肪生成和炎性反應(yīng)發(fā)生的關(guān)鍵基因表達(dá)上調(diào),肌成纖維細(xì)胞中TGF-β能傳遞引起纖維化的pSmad2 L/C與促有絲分裂的pSmad3 L信號(hào),因?yàn)镾mad7不能被pSmad3 L信號(hào)途徑誘導(dǎo),Smad7缺失加劇,缺乏Smad7的肝細(xì)胞里TGF-β誘導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化加快且乙醇脫氫酶表達(dá)顯著降低,缺少Smad7可能導(dǎo)致 ALF加速[14-15]。

    2 Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

    Wnt是一類通過自分泌或旁分泌發(fā)揮作用的糖蛋白,目前研究發(fā)現(xiàn)主要有 Wnt1、Wnt3a、Wnt5a、Wnt7a等19種蛋白。其信號(hào)通路的核心蛋白為一種多功能的蛋白質(zhì)β-連環(huán)蛋白(β-catenin),在細(xì)胞連接處與鈣黏素相互作用而形成粘合帶。游離的β-catenin能進(jìn)入細(xì)胞核參與基因表達(dá)。β-catenin降解復(fù)合體主要由結(jié)腸腺瘤性息肉?。ˋPC)基因蛋白、糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)、支架蛋白Axin組成。Wnt信號(hào)通路包括Wnt經(jīng)典信號(hào)通路和Wnt非經(jīng)典信號(hào)通路。經(jīng)典途徑受到激活后,胞外的 Wnt蛋白與其細(xì)胞表面受體Frizzled以及LRP跨膜受體結(jié)合成復(fù)合體,通過活化的蓬亂蛋白(Disheveled,又稱Dsh或Dvl)激活下游因子GSK-3β結(jié)合蛋白(GBP),GBP識(shí)別并抑制GSK-3β的活性,從而影響β-catenin絲氨酸及蘇氨酸的磷酸化及降解,阻止β-catenin降解復(fù)合體的形成,導(dǎo)致β-catenin在胞漿內(nèi)蓄積并進(jìn)入核內(nèi),與轉(zhuǎn)錄因子LEF/TCF結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物,激活某些特定基因的表達(dá)[16-18]。

    Wnt/β-catenin信號(hào)通路與TGF-β信號(hào)通路、miRNA之間在參與肺纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化和腎纖維化等各器官相關(guān)的致病作用中存在著信號(hào)串話[19]。激活HSC后,Wnt信號(hào)途徑中某些元素被上調(diào)[20]。但是此通路在ALF中的作用機(jī)制目前還未被完全闡明。有研究發(fā)現(xiàn),在ALF中利用肌成纖維細(xì)胞基于Cre-loxP的遺傳標(biāo)志物,在肝纖維化復(fù)原過程中,半數(shù)肌成纖維細(xì)胞逃避凋亡,下調(diào)形成纖維化的基因,并獲得一個(gè)類似的表型,但不同于靜止態(tài)的HSC,在促纖維化刺激中能更迅速地重新活化成肌纖維母細(xì)胞,并且強(qiáng)有力地促進(jìn)肝纖維化的形成[21]?;罨腍SC內(nèi)β-catenin的表達(dá)水平是靜止態(tài)HSC的5~7倍,當(dāng)β-catenin的作用受到阻斷時(shí)HSC的活性也被抑制,而乙醛刺激大鼠的HSC使β-catenin表達(dá)明顯增加。Sept4蛋白只在靜止態(tài)的HSC內(nèi)表達(dá),HSC通過損失Sept4蛋白后促纖維化轉(zhuǎn)化,在某種程度上由于DKK2和同系物的表達(dá)減少,解除了經(jīng)典Wnt通路的抑制,而DKK2的單苷酸多態(tài)性(SNP)與乙醇損害相關(guān)[22-23]。在 體 外 培 養(yǎng) 的 HSC 中,TGF-β1 通 過(ERK1/2)/GSK-3軸促進(jìn)β-catenin的表達(dá)并增加β-catenin的蛋白穩(wěn)定性,經(jīng)由β-catenin通路下調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPARγ)的表達(dá)活性而達(dá)到增加α1膠原蛋白的水平[24]。在大鼠的酒精性肝病模型中,研究發(fā)現(xiàn)增加肝細(xì)胞的增殖,視黃醇及視黃酸存儲(chǔ)耗竭,β-catenin和磷酸化的GSK-3β胞質(zhì)和核表達(dá)增加,Wnt7a mRNA和幾種β-catenin的目標(biāo)蛋白包括谷氨酰胺合成酶、細(xì)胞周期蛋白D1、Wnt1誘導(dǎo)的信號(hào)通路蛋白及基質(zhì)金屬蛋白酶7的表達(dá)顯著上調(diào)。以上研究表明在乙醇引起的慢性肝臟疾病中,Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可被激活[25]。但也有研究發(fā)現(xiàn),乙醛引起的α2Ⅰ型膠原蛋白mRNA和Wnt蛋白的表達(dá)水平是獨(dú)立的,因?yàn)镈KK1沒有阻止這些誘導(dǎo)。β-catenin的小抑制RNA顯著下調(diào)新鮮分離的HSC中致纖維化基因的表達(dá),在核氧化還原蛋白過度表達(dá)的HSC中β-catenin的核移位受抑制,乙醛增加磷酸化的GSK-3β蛋白并刺激β-catenin的核移位,還增加了細(xì)胞內(nèi)的活性氧水平。穩(wěn)定的β-catenin移位至細(xì)胞核內(nèi),調(diào)節(jié)致纖維發(fā)生的通路基因[26]。因此,需深入了解 Wnt/β-catenin信號(hào)通路的作用機(jī)制,為有效逆轉(zhuǎn)ALF提供治療靶點(diǎn)。

    3 NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

    核轉(zhuǎn) 錄 因 子-κB(NF-κB)家 族 由 NF-κB1、NF-κB2、cRel、Rel-A和 Rel-B組成。這些蛋白質(zhì)任意兩者之間可以形成同源或異源二聚體,二聚化后形成有活性的NF-κB,但其中Rel-B只能與NF-κB1或者NF-κB2有效結(jié)合。它們都有一個(gè)Rel同源結(jié)構(gòu)域,是由300個(gè)氨基酸組成的氨基末端。IκB是NF-κB的強(qiáng)抑制蛋白,有IκBα、IκBβ、IκBγ、IκBδ、IκBε五個(gè)抑制分子。它們都有兩個(gè)N末端絲氨酸殘基、多個(gè)與降解有關(guān)的C端脯-谷-絲-蘇序列和錨蛋白重復(fù)序列,Rel同源區(qū)調(diào)控錨蛋白重復(fù)序列與NF-κB的相互作用。在未受刺激的細(xì)胞中NF-κB二聚體通過與細(xì)胞質(zhì)中IκBα、IκBβ、IκBε三個(gè)抑制因子其中之一結(jié)合而呈現(xiàn)無活性狀態(tài)。各種信號(hào)通過使IκB蛋白磷酸化、泛素化,進(jìn)而被蛋白酶體降解的方式來活化NF-κB,活化的NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與DNA結(jié)合來誘導(dǎo)靶基因的轉(zhuǎn)錄。NF-κB在炎性反應(yīng)、免疫應(yīng)答、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡和腫瘤等重要生理病理過程中發(fā)揮著重要作用。NF-κB能夠被脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物、內(nèi)毒素等激活,調(diào)節(jié)包括結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)等多種基因的表達(dá),從而呈現(xiàn)NF-κB的核轉(zhuǎn)位活性,促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生分化,參與肝纖維化的形成。

    許多細(xì)胞因子在基因水平上都受到NF-κB的調(diào)控,在腫瘤壞死因子(TNF)和白細(xì)胞介素(IL)等細(xì)胞因子的啟動(dòng)子上都有NF-κB的結(jié)合位點(diǎn)。在病毒性肝炎、酒精性肝病、肝纖維化、肝臟腫瘤等多種肝臟損傷及疾病中都伴有NF-κB活性的改變。當(dāng)細(xì)胞受到氧化應(yīng)激、免疫刺激劑、細(xì)菌病毒、乙醇、氧自由基和細(xì)胞因子等刺激時(shí),被激活的NF-κB和磷酸化的IκB-α含量增高,通過影響炎性因子TNF-α、IL-6的表達(dá)和分泌啟動(dòng)免疫炎性反應(yīng)等多種損傷基因的轉(zhuǎn)錄,增強(qiáng)翻譯過程,參與肝損傷的發(fā)生發(fā)展。NF-κB2可以促進(jìn)ECM增多并積聚,導(dǎo)致HSC活化,實(shí)驗(yàn)證明NF-κB活化和CTGF與ALF的嚴(yán)重程度有密切關(guān)系。孫屹峰等[27]用參芪扶正注射液治療乙醇灌胃誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠,發(fā)現(xiàn)其能顯著降低肝纖維化大鼠NF-κB及CTGF mRNA的表達(dá),降低肝纖維化的進(jìn)展程度。提示抑制NF-κB的活化,下調(diào)CTGF的表達(dá)可以防治并逆轉(zhuǎn)肝纖維化。紫鉚通過NF-κB、JNK、p38促分裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)通路介導(dǎo)乙醇誘導(dǎo)的HSC的細(xì)胞內(nèi)信號(hào),可抑制由乙醇或乙醛誘導(dǎo)的ROS產(chǎn)生和HSC的遷移,從而減少乙醇的毒性,下調(diào)TGF-β、TIMP-1和TIMP-2的表達(dá),降低 MMP-2的活性,增加MMP-13的活性,抑制p38 MAPK和JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活,并顯著抑制NF-κB的抑制劑IκB和Smad3的磷酸化[28]。小鼠酒精性肝細(xì)胞損傷過程中,NF-κB通路被激活,且NF-κB、炎性因子、趨化因子等多種因子表達(dá)增高,NF-κB的激活促進(jìn)HSC的增殖,減少HSC的凋亡,并且可以促進(jìn)膠原蛋白的生成,引起肝組織發(fā)生炎性反應(yīng)、纖維化、壞死和凋亡[29]。而乙醛處理HSC后胞質(zhì)中IκB的含量顯著下降,乙醛可以使IκB降解,使其對(duì)NF-κB的抑制降低,促進(jìn) NF-κB的核轉(zhuǎn)移。但究竟是 HSC的活化影響了NF-κB,還是NF-κB的激活介導(dǎo)了HSC的活化,迄今為止還沒有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

    4 小結(jié)

    綜上所述,HSC活化、增殖和凋亡所涉及的調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)繁多,TGF-β/Smads通路、Wnt/β-catenin通路和NF-κB通路彼此之間聯(lián)系錯(cuò)綜復(fù)雜,共同介導(dǎo)著ALF的發(fā)生發(fā)展,了解掌握彼此的關(guān)聯(lián)對(duì)逆轉(zhuǎn)纖維化有著至關(guān)重要的作用。以酒精性肝病傳統(tǒng)治療為基礎(chǔ),通過干預(yù)各信號(hào)介導(dǎo)途徑,建立干預(yù)HSC激活凋亡的分子治療靶點(diǎn)可以有效達(dá)到治療目的。然而,各個(gè)通路的作用機(jī)制及其相互聯(lián)系目前尚不明確,需要更深入的研究剖析在HSC中的多條信號(hào)通路發(fā)揮的作用和聯(lián)系,才能有望徹底逆轉(zhuǎn)肝纖維化。

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    29 Dou X,Li S,Wang Z,et al.Inhibition of NF-κB activation by

    4-hydroxynonenal contributes to liver injury in a mouse model of alcoholic liver disease.Am J Pathol,2012,181:1702-1710.

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