ERCP術(shù)后胰腺炎相關(guān)因素的研究進展

吳嘉釧 夏 璐 王 偉 龔 彪

目前，內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）已廣泛用于胰膽管疾病的診斷與治療。ERCP術(shù)后胰腺炎（PEP）作為ERCP術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)病率在診斷性及治療性ERCP中分別為0.4%～1.5%及1.6%～5.4%［1］，在高危人群中甚至超過20%［2］。PEP容易引起胰腺壞死及全身多器官衰竭，嚴重者可致死。因此，識別PEP的危險因素有重要的臨床意義，不但可避免不必要的操作，還可采取保護性措施進行預(yù)防。本文就此領(lǐng)域研究進展作一綜述。

1 PEP的診斷

根據(jù)Cotton標準［3］：ERCP術(shù)后出現(xiàn)腹痛等急性胰腺炎癥狀伴血淀粉酶超過正常上限3倍以上，持續(xù)24 h以上者，可診斷為PEP。其嚴重程度多由住院時間長短來評估：輕度為2～3 d，中度為4～10 d，重度為10 d以上。發(fā)生胰腺壞死、穿孔或需要手術(shù)治療者，均診斷為重度PEP。此外，也可根據(jù)發(fā)生局部并發(fā)癥或其他器官衰竭的程度來評估PEP的嚴重程度。除極少數(shù)重度患者外，PEP一般預(yù)后較好。ERCP術(shù)后早期血清淀粉酶大幅度升高對PEP的診斷有一定意義。Testoni等［4］的研究表明，在術(shù)后早期血清淀粉酶升高5倍以上的患者相對于只升高3～5倍的患者，白細胞計數(shù)增加更明顯，影像學證據(jù)更有助于明確胰腺炎診斷。

2 PEP發(fā)生機制

PEP發(fā)生機制尚不完全清楚。ERCP手術(shù)操作過程中對胰膽管系統(tǒng)的多種損傷，如插管導致的乳頭機械性損傷、離子造影劑的化學損傷、造影劑注入過多導致的液體靜態(tài)壓改變損傷、電刀切開的熱損傷等，均會影響胰液引流，從而激活某些因子引起胰腺組織損傷。還有一種觀點認為，腸道細菌進入胰腺，導致胰腺感染，從而發(fā)生炎性反應(yīng)。無論何種方式，炎性反應(yīng)途徑一旦啟動，胰膽管內(nèi)蛋白水解酶隨后被激活，引起胰腺組織自身消化，削弱腺泡分泌，促進合成大量趨化因子和促炎細胞因子，放大炎性反應(yīng)效應(yīng)，最終引起PEP［5］。

3 PEP的危險因素與預(yù)防

3.1 與患者本身相關(guān)的危險因素

3.1.1 一般資料相關(guān)因素 性別差異可能是PEP的一個重要危險因素。Masci等［6］提出，女性PEP的發(fā)病率約為男性的2倍（RR＝2.23，95%CI：1.75～2.84），且發(fā)生重度或致死性PEP者多為女性。但也有研究發(fā)現(xiàn)性別與PEP發(fā)生風險大小無關(guān)［4，7］。造成兩個迥然不同結(jié)果可能與Oddi括約肌功能失調(diào)（SOD）有關(guān)，SOD患者基本為女性。此外，F(xiàn)ukatsu等［8］的研究顯示，女性與插管困難有一定相關(guān)性，插管困難可引起十二指腸乳頭充血水腫，從而增加PEP的發(fā)病率。Vihervaara等［9］則認為男性與女性在插管困難方面的差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.061）。

此外，年齡低于55～60歲，更容易發(fā)生PEP［4，10-12］，這可能與年輕患者胰酶分泌活動較老年患者活躍有關(guān)。DiMagno等［13］的一項含6 050例患者的研究發(fā)現(xiàn)，年齡是PEP發(fā)生風險增加的一個相關(guān)因素，但不同年齡患者在PEP嚴重程度方面的差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.835）。

還有研究提示，近期飲酒及有飲酒史、吸煙史可能使PEP發(fā)病率增加2～3倍［14］。但也有研究發(fā)現(xiàn)，近期吸煙是PEP的一個保護因素，能降低PEP發(fā)病率［13］。原因可能是初始吸煙減少了胰腺血流，促進胰腺炎的發(fā)展，而吸煙有一定劑量依賴性，超過一定劑量后，尼古丁有可能激發(fā)了抗炎效應(yīng)，反而減輕了炎性反應(yīng)。

3.1.2 病史相關(guān)因素 SOD是目前較被認同的一個PEP的高危因素，常見于膽囊切除術(shù)后女性患者，主要臨床表現(xiàn)為右上腹痛。SOD患者發(fā)生PEP的風險是正常人的3倍，發(fā)病率為10%～30%，具體機制未明確［10］。有學者提出Oddi括約肌測壓（SOM）是導致SOD患者PEP發(fā)病率高的真正原因。然而Freeman等［10］的研究顯示，在疑似SOD者中，治療性或非測壓診斷性的ERCP具有同樣高的風險。根據(jù)Hogan-Geenen分類，SOD分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。Ⅰ型包括膽胰源性腹痛、肝功能異常及膽總管擴張（≥12 mm）；Ⅱ型除膽胰源性腹痛外，伴肝功能異?；蚰懣偣軘U張；Ⅲ型僅有膽胰源性腹痛［15］。Beltz等［7］對147例SOD患者進行 Oddi括約肌切開并預(yù)防性放置胰管支架，發(fā)現(xiàn)Ⅲ型SOD患者的PEP發(fā)病率約為Ⅰ型的8倍（OR＝6.7，P＝0.05）、為Ⅱ型的2倍多（OR＝1.8；P＝0.16），而Ⅰ型、Ⅱ型患者的PEP發(fā)病率差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.28）。急性胰腺炎病史也是PEP的高危因素，OR值范圍在2～3.4，PEP發(fā)病率為正常人的8倍［4，6，10，12］。有趣的 是，慢 性 胰 腺 炎 卻 是 PEP 的 一個保護因素（OR＝5.4），原因可能與胰腺萎縮，胰酶分泌減少有關(guān)［10］。此外，膽紅素正常也是PEP的高危因素［10，14，16］。胰腺分裂患者，當行背側(cè)胰管插管時，PEP發(fā)病率將增至8.2%［16］。

危險因素具有累積效應(yīng)，危險因素越多，其PEP發(fā)病的可能性就越大［10］。因此，嚴格把握ERCP指征，慎重篩選患者，是預(yù)防PEP的一個重要措施。如術(shù)前評估提示患者可能無法從ERCP獲益或獲益較小，應(yīng)盡量避免ERCP，如診斷性ERCP可考慮改為核磁共振胰膽管成像（MRCP）或超聲內(nèi)鏡（EUS）檢查以替代。

3.2 操作相關(guān)危險因素

3.2.1 插管困難及預(yù)切開 一般認為從導管接觸十二指腸乳頭至全膽管樹顯影耗時5 min以上［9］，或?qū)Ч芟蚰懣偣芎鸵裙軆?nèi)插管超過8次才獲得成功者［12］，為插管困難。對患者進行多次插管，易損傷壺腹部、引起壺腹部黏膜水腫，胰液流出受阻，從而增加PEP發(fā)病風險。另外，胰管插管及胰管注入造影劑也會對胰腺本身及胰腺外分泌功能產(chǎn)生一定影響。研究顯示，10次以上的壺腹部插管者發(fā)生PEP的風險將增加15倍，插管次數(shù)少于3次者較插管次數(shù)多于10次者PEP發(fā)病率明顯降低（P＜0.000 1）［4］。

預(yù)切開為多次插管失敗后采用的一項替代技術(shù)。SOD患者可直接行膽管或胰管括約肌切開［17］。預(yù)切開患者PEP發(fā)病風險是其他患者的3倍［4，10，18］。預(yù)切開前行多次插管對膽管的損傷及預(yù)切開時針狀刀對十二指腸乳頭的損傷，均易引起PEP。研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)切開前插管次數(shù)少于10次者PEP發(fā)病率為7.6%，而插管10次以上且最終沒

有選擇預(yù)切開的患者發(fā)病率為15.4%，盡管發(fā)病率相差較大，但兩者差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.3）［4］。因此，預(yù)切開是否為PEP危險因素仍然存在爭議。有meta分析顯示，相對于傳統(tǒng)的插管方法，若對插管困難者直接行十二指腸乳頭預(yù)切開，PEP發(fā)病率將降低 （RR＝0.36，95%CI：0.15～0.87，P＝0.02）［19］。另有文獻報道，持續(xù)插管后行十二指腸乳頭切開者的PEP發(fā)病率為盡早行十二指腸乳頭預(yù)切開者的2倍（兩者發(fā)病率分別為5.3%、2.5%）［20］。由此推測，盡早行預(yù)切開能避免多次插管、預(yù)防十二指腸乳頭及胰膽管系統(tǒng)創(chuàng)傷、降低PEP發(fā)病率。因此，預(yù)切開是相對安全的，有經(jīng)驗的醫(yī)師在遇到插管困難時應(yīng)盡早行十二指腸乳頭預(yù)切開，以預(yù)防PEP發(fā)生。

3.2.2 內(nèi)鏡下十二指腸乳頭球囊擴張術(shù) 內(nèi)鏡下十二指腸乳頭球囊擴張術(shù)（EPBD）可部分替代內(nèi)鏡下括約肌切開術(shù)（EST）用于膽管取石，以保護膽道括約肌部分功能，減少出血和穿孔等并發(fā)癥的發(fā)生，是凝血功能異常患者行ERCP診療的理想選擇。但多項臨床研究顯示，EPBD使PEP發(fā)病率增加了4倍［10，21-24］。Disario等［25］對 EPBD 與 EST 的短期并發(fā)癥進行了對比，發(fā)現(xiàn)EPBD與EST術(shù)后胰腺炎發(fā)生率分別為15.4%和0.8%（P＜0.001）。EPBD導致PEP的機制尚不清楚，其中一種可能機制是球囊對十二指腸乳頭或胰管開口的壓迫致使十二指腸乳頭周圍水腫或Oddi括約肌痙攣，從而導致胰液流出受阻、胰腺水腫，從而引起PEP。一項前瞻性研究更深入地對比了2種EPBD擴張時間對PEP的影響，結(jié)果顯示5 min組相對于1 min組發(fā)生PEP的風險較低（P＝0.038）；多因素回歸分析也得到相同結(jié)果，較長時間的EPBD可降低PEP的發(fā)病率（P＝0.035）［26］。

3.2.3 手術(shù)者與醫(yī)院規(guī)模 手術(shù)者水平及醫(yī)院規(guī)?？赡苡绊慐RCP的效果和PEP發(fā)病率。據(jù)文獻報道，大、小規(guī)模醫(yī)療中心的PEP發(fā)病率存在明顯差異，大規(guī)模醫(yī)院發(fā)生的PEP病例數(shù)較少［27］；由經(jīng)驗豐富的專家（每年ERCP操作例數(shù)＞40例）進行ERCP操作的患者PEP發(fā)病率較低［28］。然而一項含3 635例患者的大型多中心前瞻性研究中顯示，大規(guī)模醫(yī)院的平均PEP發(fā)病率為3.9%，小規(guī)模醫(yī)院為3.1%，兩者差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.379）。有研究顯示，ERCP操作者為專家的患者PEP發(fā)病率3.8%，非專家為5.5%，盡管后者比前者高1／3，但兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.345）［4］。然而，這項研究結(jié)果并不完全可信，因為危重患者或小規(guī)模醫(yī)院手術(shù)失敗的患者多會集中到大規(guī)模醫(yī)療中心就醫(yī)，大醫(yī)院患者的手術(shù)難度明顯較小醫(yī)院要

高，因此不排除這些混雜因素影響了研究結(jié)果。

3.2.4 其他危險因素 胰管內(nèi)注射造影劑也是PEP的一個危險因素。Masci等［11］發(fā)現(xiàn)胰管內(nèi)注射造影劑后，PEP發(fā)病率增加了1.6%。Iorgulescu等［29］的一項大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)，多于1次的胰管內(nèi)注射造影劑（OR＝2.28）及膽管清理失?。∣R＝3.2）都可以使PEP發(fā)病風險增加。另有研究認為，膽管內(nèi)超聲（IDUS）也可能會增加PEP發(fā)病率（HR＝2.41）［30］。

4 PEP保護因素

4.1 植入胰管支架

鑒于PEP發(fā)生機制可能與器械損傷十二指腸乳頭或Oddi括約肌而引起胰液排泄障礙有關(guān)，因此理論上減輕胰管阻塞可以降低PEP的發(fā)病率。植入胰管支架預(yù)防PEP是目前臨床研究的熱點，小直徑（3～5F）、短的（3～5 cm）、只帶有一個外置皮瓣或單豬尾的支架應(yīng)用較多。研究發(fā)現(xiàn)，植入胰管支架的患者輕度～中度PEP發(fā)病率為7%，未放置支架的患者PEP發(fā)病率高達19% （P＝0.001）［31］。對高?；颊撸ㄈ鐗馗共壳虚_、胰腺括約肌切開、SOD等）預(yù)防性放置胰管支架可以降低PEP發(fā)病率［32-33］。

成功植入胰管支架有利于預(yù)防PEP，但若失敗會否增加PEP的發(fā)病率？一項回顧性研究調(diào)查了225例治療性ERCP患者的臨床資料，222例患者成功放置胰管支架；成功植入支架患者中，14.4%發(fā)生輕度～中度PEP；3例植入支架失敗患者中有2例發(fā)生重度PEP［34］。由此可見，胰管支架植入失敗可能較未植入支架更易發(fā)生嚴重的PEP。

4.2 導絲引導下插管

相對于傳統(tǒng)的造影劑插管，導絲引導下插管可以避免無效胰腺顯影及盲目插管，減少十二指腸乳頭受損，是預(yù)防PEP的有效方法。研究發(fā)現(xiàn)，相對于傳統(tǒng)造影劑插管，導絲引導下插管能減少輕度PEP發(fā)病率，但在中度～重度PEP發(fā)病率中兩者差異卻無統(tǒng)計學意義［35］。另有文獻報道，導絲引導下插管在深膽管插管（DBC）中成功率為97%，PEP發(fā)病率僅為1%［36］。但近年一項前瞻性多中心研究發(fā)現(xiàn)，163例導絲插管患者與159例傳統(tǒng)插管的患者的PEP發(fā)病率分別為6.1%、6.3%，差異無統(tǒng)計學差異［37］。目前較常見的還有雙導絲插管，即一根導絲進入胰管的同時，另一根導絲進行DBC。Tanaka等［38］比較了導絲引導下插管及雙導絲插管，發(fā)現(xiàn)兩者均可降低插管難度，PEP發(fā)病率分別為7.3%、10.5%，差異無統(tǒng)計學意義。

4.3 藥物預(yù)防

藥物預(yù)防PEP的研究已有很多年，但得到的數(shù)據(jù)多數(shù)來源于一般人群，有一定的局限性。Fluhr等［39］的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射硫酸鎂能有效預(yù)防PEP，且給藥簡單，禁忌證、并發(fā)癥較少，有很大的臨床應(yīng)用潛力。Akbar等［40］比較了單用非類固醇類抗炎藥（NSAID）、單純植入胰管支架及聯(lián)用兩者的患者的PEP發(fā)病率，發(fā)現(xiàn)單用NSAID者比單純植入支架者更優(yōu)于預(yù)防PEP，聯(lián)用者與單用NSAID者、單純植入支架者在預(yù)防PEP發(fā)生方面差異無統(tǒng)計學意義。

4 結(jié)語

目前，ERCP術(shù)后并發(fā)癥尤其是PEP，仍是困擾臨床醫(yī)生的一大問題。診斷方面，對于有PEP高風險的患者，應(yīng)盡可能使用無創(chuàng)檢查方式，如MRCP等。但在治療方面，ERCP的地位依然無法取代，因此識別PEP危險因素，避免不必要的操作，同時采取預(yù)防性措施，才能有效減少PEP的發(fā)病率。

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