早產(chǎn)兒腦損傷相關(guān)因素研究進(jìn)展

文 靜 劉 玲

（貴陽醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽550003）

近20年早產(chǎn)兒成活率有了顯著提高，但其遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)傷殘如腦癱及神經(jīng)發(fā)育障礙等并未相應(yīng)減少，尤其是超低出生體質(zhì)量兒，其神經(jīng)系統(tǒng)傷殘風(fēng)險甚至有增加的趨勢，包括行顱腦影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)異常的患兒。本文就早產(chǎn)兒腦損傷（brain injury in premature infants，BIPI）的相關(guān)因素作一綜述，以助于臨床早期診斷早產(chǎn)兒腦損傷并改善早產(chǎn)兒預(yù)后，提高其生存質(zhì)量。

1 早產(chǎn)兒腦損傷

1.1 早產(chǎn)兒腦損傷的定義 中國醫(yī)師協(xié)會新生兒專業(yè)委員會組織國內(nèi)新生兒專家對早產(chǎn)兒腦損傷進(jìn)行了反復(fù)討論并達(dá)成共識［1］。根據(jù)此定義，BIPI包括腦 室 周 圍－腦 室 內(nèi) 出 血 （intraventricular－intraparenchymal haemorrhage，IVH－IPH）、出血后腦室擴(kuò)張與腦積水、腦室周圍白質(zhì)軟化（periventricular leukomalacia，PVL）與早產(chǎn)兒腦病、缺氧缺血性腦病（hypoxic－ischaemic encephalopathy，HIE）及出血或缺血性腦梗死等各種類型［2］，與以往認(rèn)為BIPI主要指IVH－IPH與PVL有明顯不同。但不包括遺傳代謝性紊亂所致的腦損害、低血糖腦病、膽紅素腦病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等特定中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

1.2 早產(chǎn)兒腦損傷的診斷 早產(chǎn)本身是腦損傷最主要的危險因素，因此，凡早產(chǎn)者均應(yīng)高度關(guān)注腦損傷的可能，尤其伴有其他高危因素者。臨床表現(xiàn)與腦損傷的程度可不平行，顱腦影像學(xué)和腦功能檢查為確診腦損傷必不可少的手段。顱腦影像學(xué)檢查正常，不能除外腦損傷，但如影像學(xué)檢查正常，則須有腦功能異常的證據(jù)，同樣腦功能正常也不能除外腦損傷，須有影像學(xué)的證據(jù)［3］。影像學(xué)對腦室周圍、腦室內(nèi)出血的診斷具有選擇性，可以明確出血的嚴(yán)重程度和演變過程，以及是否發(fā)生出血合并癥。超聲、CT、MRI對此也均有較高的診斷敏感性，對及時發(fā)現(xiàn)這種危及預(yù)后的腦實質(zhì)損害極其重要。

1.3 早產(chǎn)兒腦損傷的病史 早產(chǎn)兒易發(fā)生腦損傷最根本的原因是由于早產(chǎn)兒腦組織本身發(fā)育的不成熟性，如腦微血管床發(fā)育的不成熟性、血腦屏障的不成熟性及膠質(zhì)發(fā)育的不成熟性等。發(fā)育中的腦對缺氧缺血尤其敏感，缺氧缺血及其他高危因素的嚴(yán)重程度、作用強(qiáng)度、持續(xù)時間，以及腦選擇性缺血易損性和腦的不成熟性等，共同決定了腦損傷的范圍和程度，胎齡越小、出生體質(zhì)量越低，腦的成熟度越差，越容易發(fā)生腦損傷。

1.4 早產(chǎn)兒腦損傷的高危因素 早產(chǎn)兒腦損傷常見高危因素包括：（1）腦缺氧缺血與血流動力學(xué)紊亂、嚴(yán)重宮內(nèi)窘迫、出生時窒息、產(chǎn)房內(nèi)接受復(fù)蘇、高或低碳酸血癥、高乳酸血癥、循環(huán)衰竭與休克、呼吸衰竭（呼吸窘迫綜合征、胎糞吸入綜合征、持續(xù)性肺動脈高壓等）、機(jī)械通氣、血壓異常與低灌注、嚴(yán)重脫水、宮內(nèi)生長受限、嚴(yán)重或復(fù)雜先天性心臟病等。（2）宮內(nèi)和新生兒早期感染及炎癥反應(yīng)。（3）血液系統(tǒng)疾病，出凝血異常、紅細(xì)胞增多癥－高黏滯血癥、抗凝血酶缺乏、纖溶酶原缺乏等。（4）孕母圍生期合并癥、異常分娩史等。（5）產(chǎn)前未使用或未規(guī)范使用皮質(zhì)激素。（6）先天性腦血管發(fā)育畸形。（7）其他，如低體溫、高滲血癥（血漿滲透壓增加25～40mmol／L、持續(xù)4h以上，可導(dǎo)致腦細(xì)胞脫水、毛細(xì)血管擴(kuò)張及顱內(nèi)出血、高血糖（血糖＞33.6mmol／L時顱內(nèi)出血發(fā)生率顯著增加）、電解質(zhì)紊亂（如嚴(yán)重高鈉血癥與高滲血癥有關(guān)）、三胎及以上、出生體質(zhì)量＜750g和胎齡＜28～30周等。

2 早產(chǎn)兒腦損傷與宮內(nèi)感染

2.1 宮內(nèi)感染 宮內(nèi)感染主要表現(xiàn)為絨毛膜羊膜炎，但僅25%孕婦出現(xiàn)臨床征象，大多數(shù)則表現(xiàn)為亞臨床型或隱性感染［4］。宮內(nèi)感染可引起胎兒炎癥反應(yīng)，且胎齡不同，炎癥反應(yīng)效應(yīng)放大和相關(guān)組織損傷程度不同。胎齡30周以下的早產(chǎn)兒，其絨毛膜羊膜炎的發(fā)生率較胎齡34～36周早產(chǎn)兒明顯增加。胎兒對絨毛膜羊膜炎產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)在胎齡16周時僅5.3%，胎齡22周時則明顯增加，可達(dá)33.3%，提示炎癥導(dǎo)致的胎兒繼發(fā)性組織損傷存在易損期。

2.2 胎兒炎癥反應(yīng)綜合征 炎癥反應(yīng)是機(jī)體受到感染或損傷后所做出的保護(hù)性反應(yīng)。這種反應(yīng)受前炎癥細(xì)胞因子、單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的小分子糖蛋白調(diào)節(jié)。胎兒血漿白細(xì)胞介素－6（interleukin，IL－6）含量是新生兒發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的獨立危險因素，并首次定義FIRS，以臍血IL－6＞11pg／mL作為FIRS參 考 標(biāo) 準(zhǔn)。 腫 瘤 壞 死 因 子－α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）、IL－1β、IL－8、粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony－stimulating factor，G－CSF）、C反應(yīng)蛋白 （C－reaction protein，CRP）及前降鈣素（procalcitonin，PCT）也與FIRS有關(guān)。臍帶炎及絨毛膜羊膜炎是FIRS的組織病理學(xué)標(biāo)志。

2.3 宮內(nèi)感染與早產(chǎn) 宮內(nèi)感染與胎兒炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致早產(chǎn)及一系列早產(chǎn)合并癥的重要原因。胎盤病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，胎齡23～27周早產(chǎn)兒，43%有絨毛膜羊膜炎，19%有臍帶炎；胎齡在23～31周早產(chǎn)兒，51%有絨毛膜羊膜炎［5］。在宮內(nèi)上行性感染中，微生物到達(dá)蛻膜，刺激造成局部炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致IL－1β、IL－6、IL－8、TNF－α、G－CSF等前炎癥細(xì)胞因子以及血小板活化因子、前列腺素、白三烯、活性氧簇等炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，入侵的炎癥細(xì)胞也可產(chǎn)生大量前炎癥細(xì)胞因子，通過細(xì)胞間信息傳導(dǎo)，使母體及胎兒炎癥反應(yīng)進(jìn)一步放大，從而促發(fā)早產(chǎn)的發(fā)生［6］。

2.4 宮內(nèi)感染與早產(chǎn)兒腦損傷 Buhimschi等［7］發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)感染產(chǎn)婦羊水及新生兒臍血IL－6水平均升高，且感染程度越重，臍血IL－6水平越高，表明胎兒免疫系統(tǒng)啟動了對感染的免疫應(yīng)答，并且應(yīng)用臍血與羊水IL－6水平的比值可幫助判斷宮內(nèi)感染及胎兒免疫反應(yīng)的嚴(yán)重程度。有研究［8］報道，產(chǎn)前感染脂多糖（LPs）的小鼠胎兒腦組織中發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，而激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生IL－1β等細(xì)胞因子，并通過Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑，誘導(dǎo)NO介導(dǎo)的神經(jīng)毒性導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦損傷。潘廣賚等［9］通過測定胎盤病理及臍血細(xì)胞因子發(fā)現(xiàn)產(chǎn)婦患絨毛膜羊膜炎的早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生率明顯增高，臍血細(xì)胞因子IL－6、TNF－α、IL－10的水平較無腦損傷者顯著增高。宮內(nèi)感染致腦損傷的機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為孕母絨毛膜羊膜炎釋放的細(xì)胞因子與PVL、IVH－IPH等發(fā)病密切相關(guān)。

2.5 宮內(nèi)感染引起早產(chǎn)兒腦損傷的可能機(jī)制 早產(chǎn)兒腦損傷的主要形式之一是PVL。胎齡24～32周早產(chǎn)兒，腦白質(zhì)中主要細(xì)胞為前體少突膠質(zhì)細(xì)胞（pre－OLs）和不成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞，而pre－OLs為腦白質(zhì)損傷的主要靶細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞廣泛分布于腦室周圍白質(zhì)，該細(xì)胞的激活是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)志，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可以通過產(chǎn)生炎癥因子，如TNF－α、IL－1β、IFN－γ，活性氧／活性氮類（ROS／RNS）和谷氨酸鹽等，造成pre－OLs損傷，最終導(dǎo)致腦白質(zhì)損傷［10］。

3 早產(chǎn)兒腦損傷與其他相關(guān)因素

有研究表明，顱內(nèi)出血與早產(chǎn)兒缺血性腦損傷的發(fā)生密切相關(guān)。對1 061例早產(chǎn)兒進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，合并顱內(nèi)出血的早產(chǎn)兒PVL發(fā)生率明顯增加，尤其是Ⅲ、Ⅳ度顱內(nèi)出血是囊性PVL發(fā)生的高危因素。

出生后需機(jī)械通氣治療者出血性腦損傷和缺血性腦損傷發(fā)生比例明顯高于未行機(jī)械通氣的早產(chǎn)兒。多因素回歸分析顯示，機(jī)械通氣是出血性腦損傷和缺血性腦損傷發(fā)生的主要危險因素，其機(jī)制可能與機(jī)械通氣時腦血流動力學(xué)不穩(wěn)定有關(guān)。膿毒癥是出血性腦損傷和缺血性腦損傷共同的獨立危險因素。早產(chǎn)兒腦病由多因素造成，而缺氧缺血和感染是目前研究較多的兩大類主要因素。在缺氧鼠腦室周圍白質(zhì)的星形膠質(zhì)細(xì)胞中可見TNF－α和IL－1β表達(dá)上調(diào)，同時體外實驗發(fā)現(xiàn)TNF－α可以直接殺傷少突膠質(zhì)細(xì)胞。對192例胎齡＜30周的早產(chǎn)兒進(jìn)行的前瞻性臨床對照研究顯示，與對照組比較，發(fā)生過膿毒癥或壞死性小腸結(jié)腸炎的早產(chǎn)兒胎齡足月時的MRI檢查更易發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)異常。因此，對于小早產(chǎn)兒的腦室內(nèi)出血除考慮其自身的先天發(fā)育不足因素外，還應(yīng)考慮到膿毒癥的可能性。機(jī)械通氣治療可顯著增高早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生率，與腦血流動力學(xué)異常有關(guān)。窒息復(fù)蘇、出生后低氧血癥及無創(chuàng)呼吸機(jī)或機(jī)械通氣通過影響早產(chǎn)兒腦血流自主調(diào)節(jié)功能，可導(dǎo)致血流動力學(xué)紊亂，觸發(fā)或加重早產(chǎn)兒腦損傷。

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