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    IL-18在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中作用的研究進(jìn)展

    2015-03-21 00:48:25鄭召嶺
    貴州醫(yī)藥 2015年6期
    關(guān)鍵詞:滑膜類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

    鄭召嶺

    (山東省立醫(yī)院集團(tuán)東營(yíng)醫(yī)院中醫(yī)科,山東 東營(yíng)257091)

    類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種慢性、致畸性多關(guān)節(jié)炎癥,導(dǎo)致患者殘疾,降低生活質(zhì)量。白細(xì)胞介素-18(interleukin,IL-18)是近來(lái)發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子,研究發(fā)現(xiàn)RA患者高表達(dá)IL-18,而且在促Thl反應(yīng)及促炎性損傷方面具有重要作用,本文就其研究進(jìn)展綜述如下。

    1 IL-18的生物學(xué)特性

    IL-18,原名IFN-γ誘導(dǎo)因子,可誘導(dǎo) Th1反應(yīng),在各種過(guò)敏性疾病、腫瘤、自身免疫性疾病及感染性疾病中起免疫調(diào)節(jié)作用。IL-18有轉(zhuǎn)化酶(1CE)的酶切位點(diǎn)天冬氨酸殘基(AsP)。ICE選擇性地切割 AsP-X 位點(diǎn),使IL-18前體 ProIL-18)成為具生物活性的157個(gè)氨基酸殘基的成熟蛋白。選擇性ICE抑制因子能同時(shí)阻斷脂多糖(LPS)誘導(dǎo)人單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β和IFN-γ,ICE缺陷鼠缺乏LPS誘導(dǎo)生成IFN的能力,說(shuō)明ICE在IL-18前體加工成熟過(guò)程中有重要作用[1]。IL-18分布廣泛,包括胰、肝、腎、骨骼肌、肺、腎上腺皮質(zhì)、垂體、骨、軟骨和滑膜等組織,在單核巨噬細(xì)胞中高度表達(dá),而在T、B細(xì)胞中幾乎不表達(dá)。在炎癥應(yīng)答時(shí),單核巨噬細(xì)胞是其主要產(chǎn)生細(xì)胞。研究表明其主要生物學(xué)活性有:(1)促進(jìn)Thl細(xì)胞增殖,IL-18能使新生CD4+T細(xì)胞分化為Thl細(xì)胞,但I(xiàn)L-18本身不能誘導(dǎo)新生CD4+T細(xì)胞分化為Thl細(xì)胞。IL-18只是在IL-12誘導(dǎo)新生CD4+T細(xì)胞分化為Thl細(xì)胞時(shí)起加強(qiáng)作用;(2)IL-18促進(jìn)FasL介導(dǎo)的 Thl、CTL細(xì)胞的細(xì)胞毒作用;(3)IL-18增強(qiáng) NK 細(xì)胞活性,促進(jìn)FasL介導(dǎo)的NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用;(4)抗感染作用;(5)抗腫瘤作用;(6)發(fā)揮致炎因子作用[2]。

    2 IL-18與RA

    IL-18,作為新的白介素家族成員,在眾多先天和后天免疫反應(yīng)中占據(jù)了重要作用,近年來(lái),有大量的研究證實(shí)IL-18在RA發(fā)病機(jī)理中的具有重要作用。

    2.1 IL-18在 RA 中的表達(dá) 任敏等[3]探討 Toll樣受體4(TLR4)在RA患者外周血單核細(xì)胞表面的表達(dá)及其與IL-18變化的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)TLR4在RA患者外周血CDl4+單核細(xì)胞表曲表達(dá)上調(diào)且與血清IL-18的水平呈正相關(guān),而與疾病活動(dòng)評(píng)分呈負(fù)相關(guān),表明TLR4可能通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥因子間接參與了RA的發(fā)病過(guò)程,且與疾病活動(dòng)度相關(guān)。國(guó)內(nèi)有學(xué)者[4-7]經(jīng)過(guò)大量研究也證實(shí)RA患者的血清IL-18的含量明顯升高,通過(guò)誘導(dǎo)其它炎癥因子和炎癥介質(zhì),在RA的發(fā)病過(guò)程中起到了重要作用,通過(guò)抑制IL-18的高表達(dá)能夠減輕炎癥反應(yīng)。

    2.2 IL-18與血管新生 血管生成是RA滑膜炎發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病理過(guò)程,由多種細(xì)胞因子、趨化細(xì)胞因子、粘附分子、生長(zhǎng)因子等介導(dǎo)。AminMA等[8]研究RA滑膜成纖維細(xì)胞IL-18與血管內(nèi)皮生長(zhǎng) 因 子 (vascular endothelial growthfactor,VEGF)、單核細(xì)胞趨化性蛋白-1(monocytechemotactic proteinl,MCP-1)、間質(zhì)生長(zhǎng)因子-1α(stromal cell-derivedfactorl,SDF-1α)等血管新生因子的關(guān)系,并探討其可能的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。發(fā)現(xiàn)IL-18能夠顯著增加 VEGF、SDF-1α和 MCP-1的生成,并具有明顯的時(shí)效關(guān)系,IL-18誘導(dǎo)的SDF-10增量依賴于c-Jun氨基端激酶(JNK)、促分裂原活化蛋白激酶β38(MAPK)、磷脂酰肌醇激酶(P13K)、核轉(zhuǎn)錄因子(NF-KB)和蛋白激酶-β(PKC-β),而誘導(dǎo) MCP-1的產(chǎn)生則與PKC-α及JNK、P13K、NF-κcB有關(guān),IL-18誘導(dǎo) VEGF主要依賴于JNK-2、PKC-α、NF-κB通路,并具有時(shí)效關(guān)系。上述研究表明,IL-18在誘導(dǎo) RA 滑膜 MCP-1、SDF-1α、VEGF等血管新生因子中具有獨(dú)特的作用,并通過(guò)不同的信號(hào)途徑。有學(xué)者[9]也證實(shí)RA患者血清和關(guān)節(jié)液IL-18和VEGF水平顯著高于骨關(guān)節(jié)炎(OA)對(duì)照組,IL-18能夠明顯增加VEGF的表達(dá),并呈量效關(guān)系,與之相比TNF-α和IFN-β誘導(dǎo)VEGF的作用較弱。

    2.3 1L-18與細(xì)胞因子 IL-18在RA患者中的免疫作用,OA組1L-18水平較RA組明顯降低,血清淀粉樣蛋白-A(serum amyloidA,SAA)則未檢測(cè)到;SAAmRNA在RA患者組可以檢測(cè)到,盡管滑膜細(xì)胞構(gòu)成性表達(dá)的SAA4mRNA未檢測(cè)到,有研究還發(fā)現(xiàn)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制劑可以逆轉(zhuǎn)IL-18的作用。核因子-KB受體活化因子配體(receptor activator of NF-KBligand,RANKL)是 TNF家族的新成員,在破骨細(xì)胞的激活、存活中起到了重要作用,研究表明,RANKL在RA骨破壞和重建中具有重要作用[10]。DaiSM 等[11]認(rèn)為IL-18在 RA 的發(fā)病中具有極為重要的作用,T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞侵入滑膜和滑液是IL-18在RA發(fā)揮作用的細(xì)胞靶點(diǎn),同樣樹突狀細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞也成為IL-18的細(xì)胞調(diào)停者。在RA中,IL-18主要通過(guò)激活T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子、化學(xué)增活素、黏附分子、RANKL發(fā)揮作用,使慢性炎癥過(guò)程持續(xù)發(fā)展,從而導(dǎo)致骨和軟骨破壞。體外實(shí)驗(yàn)研究[12]證實(shí)IL-18升高是RA患者滑膜成纖維細(xì)胞的骨質(zhì)破壞的重要調(diào)節(jié)因子,其機(jī)制可能與激活RANKL有關(guān)。有薈萃文獻(xiàn)報(bào)道[13]發(fā)現(xiàn),疾病活動(dòng)度高的RA患者具有較高的血清和滑膜IL-18水平,且與28個(gè)關(guān)節(jié)的活動(dòng)指數(shù)相關(guān)。顯示IL-18等炎癥因子水平完全可以代表疾病活動(dòng)指數(shù),為臨床觀察病情提供了新的參照物。

    2.4 IL-18與細(xì)胞凋亡 IL-18能夠增強(qiáng)Fas-FasL系統(tǒng)介導(dǎo)的Thl、NK、CTL細(xì)胞的細(xì)胞毒作用,IL-18z直接作用于Thl等細(xì)胞,增強(qiáng)Fast表達(dá),增強(qiáng)FasL介導(dǎo)細(xì)胞毒作用,啟動(dòng)細(xì)胞凋亡[14]。sfas、sFasL、II-18與 RA 的發(fā)病過(guò)程有關(guān),IL-18與細(xì)胞凋亡有明顯關(guān)系。

    3 IL-18與藥物治療

    由于IL-18在RA病人的關(guān)節(jié)炎癥發(fā)生發(fā)展中有重要作用,以IL-18為靶目標(biāo)的治療研究開始成為一個(gè)新的熱點(diǎn)[15]。

    3.1 來(lái)氟米特 有研究來(lái)氟米特臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的可能機(jī)制。發(fā)現(xiàn)能夠反映類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎免疫活動(dòng)狀況的IL-12、IL-18在來(lái)氟米特治療組顯著低于對(duì)照組,治療組治療后血清及滑膜水平低于治療前,而對(duì)照組觀察前后變化無(wú)差異。表明來(lái)氟米特緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者癥狀,可能與降低血清及滑膜的IL-12、IL-18水平有關(guān)。

    3.2 雷公藤甲素 崔勇等[16]觀察雷公藤甲素對(duì)體外培養(yǎng)的滑膜成纖維細(xì)胞在IL-18的刺激下合成、釋放IL-8的影響。發(fā)現(xiàn)經(jīng)IL-18刺激后,IL-8的合成、分泌明顯增加;雷公藤甲素預(yù)處理后,IL-18的刺激作用大大下降,與單純IL-8刺激組相比,具有顯著性差異。從而認(rèn)為IL-18可以誘導(dǎo)骨關(guān)節(jié)滑膜成纖維細(xì)胞合成、分泌IL-8,雷公藤甲素能對(duì)其有抑制作用。

    3.3 風(fēng)仙花根 風(fēng)仙花屬植物在中國(guó)被廣泛用于治療風(fēng)濕性疾病,有學(xué)者用風(fēng)仙花根提取物治療膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠模型(CIA),發(fā)現(xiàn)可以降低胸腺和脾臟的重量指數(shù),下調(diào)血清IgG,、INF-γ、IL-18水平,上調(diào)IL-10水平。表明風(fēng)仙花根提取物具有良好的免疫調(diào)節(jié)劑作用,對(duì)CIA大鼠模型有突出的治療作用,有望成為新的抗風(fēng)濕植物藥[17]。

    3.4 姜黃 姜黃作為常用的活血化瘀中藥,多年來(lái)被用于RA的治療,具有療效確切,性價(jià)比高,毒副作用少等優(yōu)點(diǎn)。ChoML等發(fā)現(xiàn)姜黃具有AP-1特效抑制劑的作用,并用其來(lái)干預(yù)RA患者,發(fā)現(xiàn)可以抑制IL-18誘導(dǎo)的VEGF表達(dá),從而減輕RA患者滑膜局部的血管新生,改善慢性炎癥進(jìn)程。

    3.5 紫草素 紫草素是從中藥紫草的根部提取的一類脂溶性很強(qiáng)的萘醌類色素,在腫瘤及某些自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病等疾癇中具有免疫調(diào)節(jié)作用,代巧妹等[18]研究發(fā)現(xiàn)紫草素可以通過(guò)抑制IL-18,提高IL-10水平發(fā)揮對(duì)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎小鼠的治療作用。雖然,以IL-18為阻斷目標(biāo)的藥物治療顯示了良好效果,但是RA患者發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,涉及到眾多炎性細(xì)胞因子,而且當(dāng)前的研究以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主,缺乏大樣本的臨床研究。值得注意的是,作為民族產(chǎn)業(yè)的中藥及中藥提取物在目前的研究中顯示了較好的效果,加之中藥具有療效可靠、價(jià)格便宜、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn),必將在未來(lái)的研究中占有重要地位。

    [1] 吳榮榮,齊春會(huì),周文霞,等.一種新的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的潛在靶點(diǎn):IL-18[J].2006,15(23):2002-2004.

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