長鏈非編碼RNA與婦科惡性腫瘤的相關(guān)性研究

尚春亮，姚書忠

·綜述·

長鏈非編碼RNA與婦科惡性腫瘤的相關(guān)性研究

尚春亮，姚書忠△

近年來，曾經(jīng)被認為是基因組轉(zhuǎn)錄“噪音”的長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）得到了學(xué)者們的廣泛關(guān)注。lncRNA是一類長度超過200個核苷酸（nt）的RNA，其本身并不編碼蛋白，但其與生物信息學(xué)功能有著密切的聯(lián)系，涉及表觀遺傳調(diào)控、細胞周期調(diào)控、mRNA降解、腫瘤耐藥等多個方面，對腫瘤的發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移、診斷及預(yù)后均起著至關(guān)重要的作用。同時，其在與激素以及P53信號通路的作用機制之間也有著一定的關(guān)系。學(xué)者們借助多種分子生物學(xué)研究方法，不斷地對lncRNA功能及其分子調(diào)控機制進行解析，發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞與正常組織來源細胞間lncRNA表達譜存在明顯差異。而且，lncRNA的異常表達與多種惡性疾病的發(fā)生息息相關(guān)。lncRNA與婦科腫瘤相關(guān)性的研究為婦科惡性腫瘤的診斷和治療提供了一個新思路。

RNA；宮頸腫瘤；卵巢腫瘤；子宮內(nèi)膜腫瘤；后成說，遺傳；基因，p53Corresponding author：YAO Shu-zhong，E-mail：yszlfy@163.com

【Abstract】In recent years，the long non-coding RNA （lncRNA）were thought to be the"noise"of genome transcription obtained the widespread attention.lncRNAs are broadly defined as RNA molecules greater than 200 nt in length and do not encode proteins by themselves.But they have a close connection with the bioinformatics function，involving in epigenetic regulation，cell cycle，mRNA degradation，tumour drug resistance and other aspects.They play a critical role in the formation，development，erosion and metastasis of tumor，as well as diagnosis and prognosis of disease.At the same time，lncRNAs have certain connections with the hormones and the P53 signaling pathway.With the aid of various molecular biology methods，we continue to parse the function and molecular regulation mechanism of lncRNAs，and significant differences of lncRNA expression have been found between tumor cells and the corresponding normal tissue.Moreover，abnormal expression of lncRNA is closely related to a variety of malignant disease.The correlation between lncRNA and gynecological tumors provides a new perspective for the diagnosis and treatment of gynecological malignant tumor.

【Keywords】RNA；Uterine cervical neoplasms；Ovarian neoplasms；Endometrial neoplasms；Epigenesis，genetic；Genes，p53

（J Int Obstet Gynecol，2015，42：79-82）

長鏈非編碼RNA（longnon-codingRNA，lncRNA）是長度大于200個核苷酸（nt）的非編碼RNA。許多已標(biāo)識的lncRNA通過RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄而來并經(jīng)多聚腺苷酸化，但其缺乏重要的開放閱讀框，不能編碼蛋白質(zhì)［1］。與其他非編碼RNA相比較，lncRNA具有“三多”的特點，即類型多、作用模式多和數(shù)量多。其保守性相對較差，極易受到進化壓力的影響。lncRNA是一個寬泛的定義，包括不同類型的RNA轉(zhuǎn)錄物、enhancer RNAs、核仁小分子RNA（snoRNA）、長鏈基因間非編碼RNA（large intergenic non-codingRNA，lincRNA）、反義長鏈非編碼RNA。根據(jù)lncRNA的分子功能可將其分為信號分子（signal molecule）、誘餌分子 （decoy molecule）、引導(dǎo)分子（guide molecule）和骨架分子（scaffold molecule）4類［2］。研究表明，lncRNA的功能涉及基因調(diào)控的各個方面，包括劑量補償效應(yīng)（dosage compensation effect）、基因印跡、表觀遺傳調(diào)控、核質(zhì)轉(zhuǎn)運、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、mRNA的剪切和翻譯。借此，lncRNA參與到細胞增殖、凋亡、分化、保持多能性等一系列廣泛的生物進程中。在此過程中，其既可以抑制蛋白編碼基因的表達，亦可活化某些蛋白編碼基因表達［3-4］。目前，越來越多的證據(jù)證明lncRNA、微小RNA（miRNA）、mRNA之間存在相互作用關(guān)系。這種基因網(wǎng)絡(luò)的建立也幫助我們更深入研究lncRNA的功能及作用通路開辟新的視角。

大量研究表明，lncRNA具有不同的亞細胞定位，所起作用各不相同。通常lncRNA可以定位在核內(nèi)或細胞質(zhì)中，有些lncRNA表現(xiàn)出獨特的定位模式，并因此分類出新的亞細胞區(qū)室，同時也有很多l(xiāng)ncRNA僅在組織分化發(fā)育的特定階段表達，并具有明顯的組織細胞特異性［5］。隨著全基因組分析技術(shù)的發(fā)展，越來越多的證據(jù)揭示了lncRNA的各種生物學(xué)調(diào)控功能，一些異常表達的lncRNA也與婦科惡性腫瘤產(chǎn)生了密切的聯(lián)系并且多以lncRNA上調(diào)為主?，F(xiàn)就lncRNA在婦科相關(guān)腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的作用進行綜述。

1　lncRNA在子宮頸癌中的表達

子宮頸癌的發(fā)生是一個由癌前病變發(fā)展至浸潤癌的多步驟癌變過程。然而，宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）進展為宮頸癌的機制現(xiàn)在仍不清楚。研究表明，在CIN組織中發(fā)現(xiàn)有許多差異性表達的lncRNA。Gibb等［6］利用由宮頸組織樣本建立起來的長序列基因表達分析（long serial analyses of gene expression，LSAGE）系統(tǒng)，提供了第一個宮頸組織lncRNA表達譜。他們通過對研究數(shù)據(jù)的分析認為，CIN不同分級的區(qū)別可能由差異性表達的lncRNA調(diào)控，并且有部分lncRNA在CIN中具有相同的功能，可以通過對這些差異性表達lncRNA的篩選以及分子功能的研究，進一步明確癌變進程的發(fā)展。在近期的一份研究中，F(xiàn)eigenberg等［7］將視點放在了H19基因的表達及其作用機制上，并在體外實驗中取得了較為欣喜的結(jié)果。H19基因的編碼產(chǎn)物是目前公認的lncRNA，在多種癌癥中發(fā)揮重要作用。Feigenberg等［7］通過對CINⅢ的研究發(fā)現(xiàn)，H19基因僅在病變區(qū)域的宮頸上皮內(nèi)表達，同時對宮頸癌組織進行的逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）也表明有H19基因的表達。另外，他們還進行了體外實驗并發(fā)現(xiàn)，利用H19-白喉毒素A（DTA）表達載體轉(zhuǎn)染的所有癌變細胞株的生長都受到了抑制。這一結(jié)果提示了一個針對體外宮頸癌細胞選擇性殺滅的有效的新方法。

Guo等［8］經(jīng)RNA干擾途徑對哺乳動物的轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌轉(zhuǎn)錄本 1（metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）在人宮頸癌細胞株CaSki中的作用進行了研究。最初發(fā)現(xiàn)MALAT1在非小細胞肺癌中有高表達并可促進癌細胞轉(zhuǎn)移，為長約7 kb的非編碼RNA。Guo等［8］發(fā)現(xiàn)抑制MALAT1的表達后，Bcl-2和Bcl-xl的表達下降而Bax的表達增加，并借此調(diào)控CaSki細胞的增殖和侵襲。進一步研究表明，MALAT1表達抑制可致細胞周期停滯于G0/G1期，從而使得細胞活力下降。

近期的一項研究發(fā)現(xiàn)，lincRNA通過與核不均一核糖核蛋白相互作用，抑制P53信號通路下游基因的表達。而P53作為抑癌基因，在各種應(yīng)激情況下調(diào)控細胞周期進程和細胞凋亡過程［9-10］。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，包括lincRNA-p21在內(nèi)的許多l(xiāng)ncRNAs，例如HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA（HOTAIR）、MALAT1、生長停滯特異性轉(zhuǎn)錄本5（GAS5）、母系印跡基因3（MEG3）、INK4位點反義非編碼RNA（ANRIL）和細胞周期素D1（CCND1）在DNA損傷誘導(dǎo)的子宮頸癌HeLa細胞凋亡中存在差異性表達［11］。經(jīng)博來霉素處理過的HeLa細胞中，HOTAIR表達下降了約50％，MALAT1下降了約62.5％。而lincRNA-p21、ncRNA-CCND1 和MEG3的表達則顯著上調(diào)。同時還發(fā)現(xiàn)ANRIL和GAS5只在經(jīng)射線處理的HeLa細胞中明顯上調(diào)。此項研究為進一步闡明lncRNA在宮頸癌細胞凋亡中的功能機制奠定了基礎(chǔ)，并有利于學(xué)者們對腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的各種通路機制進行合理的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系構(gòu)建。

MEG3作為腫瘤抑制基因的代表，是一種可在許多正常組織中表達的lncRNA。Qin等［12］對18例子宮頸癌及其鄰近無瘤組織樣本進行分析，發(fā)現(xiàn)無瘤組織中MEG3具有較高表達水平而在癌組織中則明顯降低。體外實驗表明，MEG3的異位表達可抑制子宮頸癌細胞株HeLa和C-33A的增殖，同時MEG3的敲除促進了高分化宮頸癌HCC94細胞株的生長。進一步研究證實，MEG3的高表達可導(dǎo)致細胞周期G2/M停滯及細胞凋亡。因此，MEG3也有望應(yīng)用于宮頸癌的臨床治療之中。

從宮頸癌的病因?qū)W角度看，人乳頭瘤病毒（HPV）感染是已明確的因素，然而lncRNA與HPV之間的作用機制尚未可知。最近的一些研究表明，病毒利用lncRNA調(diào)節(jié)宿主和（或）病毒基因表達，達到維持利于病毒潛伏或復(fù)制的目的［13］。一些lncRNA在病毒感染過程中幫助病毒逃避抗病毒免疫監(jiān)視，輔助病毒成功復(fù)制，而這些都可作為新型抗病毒藥物的潛在靶標(biāo)，也為進一步研究HPV提供了方向。

2　lncRNA在卵巢癌中的表達

隨著lncRNA研究成果的不斷出現(xiàn)，其在卵巢癌中的作用機制也逐漸進入了學(xué)者們的視野。Liu等［14］對具有不同轉(zhuǎn)移潛能的人上皮性卵巢癌中差異表達的lncRNA進行了識別鑒定，并選用同源SKOV3和SKOV3.ip1兩種細胞株進行研究，其中后者具有較高的轉(zhuǎn)移浸潤能力。該研究通過基因芯片技術(shù)檢測到4 956種lncRNAs，并發(fā)現(xiàn)相較SKOV3細胞株，具有高轉(zhuǎn)移能力的SKOV3.ip1細胞株有約583種lncRNAs表達增加，578種lncRNAs表達下降。進一步的選擇性證實研究表明，H19和MALAT1等lncRNAs在高轉(zhuǎn)移能力的SKOV3.ip1細胞株中表達顯著下降。這說明，H19和MALAT1對卵巢癌的轉(zhuǎn)移侵襲可能具有抑制性作用。早在20世紀(jì)90年代，Tanos等［15］對不同分期級別的漿液性卵巢癌、黏液性卵巢癌中的H19表達情況進行檢測。有研究借助原位雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn)，H19在不同分級的大部分漿液性卵巢癌中的表達呈陽性，而在黏液性卵巢癌中的表達僅局限于基質(zhì)。因此，H19可用于卵巢癌的分類和分級，并有可能成為輔助診斷的腫瘤標(biāo)記物。

HOTAIR來源于HOXC基因座，是首個被發(fā)現(xiàn)具有反式轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用的lncRNA，具有調(diào)節(jié)基因表觀遺傳學(xué)沉默的作用。崔玲等［16］借助RT-PCR方法檢測到HOTAIR在卵巢癌組織中的表達，并提示HOTAIR mRNA在低度分化的卵巢癌組織中的表達明顯高于低-中度分化、中-高度分化及高度分化的卵巢癌組織。這一結(jié)果表明HOTAIR可能與卵巢癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)。因此，HOTAIR有望成為卵巢癌基因治療的靶點。

一直以來學(xué)者們都認為雌激素（E2）信號通路參與了上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）的發(fā)生、發(fā)展過程，但是其具體的作用機制并不明確。鑒于此，Qiu等［17］結(jié)合lncRNA的研究背景發(fā)現(xiàn)，lncRNA在EOC進展的雌激素調(diào)節(jié)中具有潛在作用。其研究結(jié)果表明，在雌激素受體α（ER-α）陽性的EOC SKOV3細胞株中，有115種lncRNAs顯著性特異表達。經(jīng)體外實驗證實，所選取lncRNAs中的TC0101441的高表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性，并進一步揭示了TC0101441敲除后，通過對基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）和MMP-3的調(diào)節(jié)，在一定程度上破壞了雌激素介導(dǎo)的EOC細胞的轉(zhuǎn)移和浸潤。這一研究也為設(shè)計靶向藥物提供了方向。

應(yīng)激誘導(dǎo)長鏈非編碼轉(zhuǎn)錄物5（longstress-induced non-coding transcript 5，LSINCT5）是長約2.6 kb的應(yīng)激反應(yīng)性lncRNA。Silva等［18］研究發(fā)現(xiàn)其在卵巢癌和乳腺癌中表達顯著升高。敲除卵巢癌細胞株OVCAR5中的LSINCT5可導(dǎo)致細胞增殖能力下降，同時lncRNA——核副斑點包裝轉(zhuǎn)錄本1（nuclear paraspeckle assembly transcript 1，NEAT1）和趨化因子受體4（CXCR4）基因的表達也隨之明顯下調(diào)。研究證實，CXCR4可作為癌癥轉(zhuǎn)移和浸潤相關(guān)的標(biāo)記物，但LSINCT5在卵巢癌中的具體作用機制還有待進一步摸索。

類固醇受體RNA激活物（steroid receptor RNA activator，SRA）可共激活多種人類性激素受體，是長約0.87 kb的lncRNA。Hussein-Fikret等［19］選取卵巢黏液性囊腺瘤、漿液性囊腺瘤、卵巢顆粒細胞瘤以及正常卵巢組織樣本進行SRA表達分析，發(fā)現(xiàn)卵巢漿液性囊腺瘤中SRA的表達水平較其他腫瘤類型及正常組織顯著增加。同時他們進一步推測SRA的高表達對卵巢漿液性囊腺瘤發(fā)病機制的探索十分重要，并提出雌激素特異性受體拮抗劑可能對這一類腫瘤不太有效，因為SRA的高表達可能提供一種拮抗激動劑。

X染色體失活特異轉(zhuǎn)錄子（inactiveXchromosomespecific transcripts，XIST）是一類介導(dǎo)表觀遺傳學(xué)中X染色體失活的經(jīng)典lncRNA。Huang等［20］發(fā)現(xiàn)XIST在復(fù)發(fā)性卵巢癌中的表達水平較原發(fā)性卵巢癌有顯著下調(diào)，并證實其表達水平和卵巢癌細胞株對紫杉醇的敏感性之間具有顯著相關(guān)性。進一步對21例卵巢癌術(shù)后化療患者的復(fù)發(fā)和XIST的表達情況間的對比分析顯示，XIST的表達與化療敏感度呈正相關(guān)。這一研究結(jié)果提示，XIST的表達可能成為卵巢癌患者化療反應(yīng)的潛在標(biāo)記物。

3　lncRNA在子宮內(nèi)膜癌中的表達

近年來，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增高的趨勢，但其病因仍不明確。對lncRNA在子宮內(nèi)膜癌中的研究也相對較少。有研究表明，正常的子宮內(nèi)膜上皮中H19基因不表達，然而在其間質(zhì)細胞、不典型增生的子宮內(nèi)膜以及子宮內(nèi)膜癌中均有H19基因的表達，并且與子宮內(nèi)膜癌的組織學(xué)分級相關(guān)［21-22］。該研究還發(fā)現(xiàn)H19基因的表達水平與腫瘤轉(zhuǎn)移、子宮肌層浸潤顯著相關(guān)，并可能受雌孕激素濃度、局部微環(huán)境、子宮內(nèi)膜上皮分泌因子等因素的影響，但無論上皮細胞的P53是野生型還是突變型，H19基因都不受P53調(diào)控。這些研究發(fā)現(xiàn)有可能幫助學(xué)者們找到新型子宮內(nèi)膜癌病理學(xué)標(biāo)記物，并表明不典型增生的子宮內(nèi)膜中H19基因的表達量可能是其進展為子宮內(nèi)膜癌的預(yù)測指標(biāo)。

人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten，PTEN） 與其非編碼假基因PTENP1在其他類型癌癥中的相互調(diào)控機制已有報道，發(fā)現(xiàn)PTENP1可以通過與PTEN mRNA競爭結(jié)合miRNAs從而調(diào)控PTEN mRNA的功能，進而在一定程度上發(fā)揮抑制癌細胞生長的作用［23］。Ioffe等［24］證實，在正常子宮內(nèi)膜和子宮內(nèi)膜癌樣本中均可檢測到PTEN和PTENP1的表達，且兩樣本中PTENP1的表達水平與PTEN呈正相關(guān)。但由于子宮內(nèi)膜癌組織樣本量（61例）相對較小，PTENP1陽性組與PTENP1陰性組之間的PTEN基因表達差異并沒有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，PTENP1在子宮內(nèi)膜癌中的功能機制還需要更深層次的研究。

4　總結(jié)與展望

借助新一代測序技術(shù)及生物信息學(xué)技術(shù)的發(fā)展，學(xué)者們對lncRNA的探索取得了初步成果，但針對發(fā)揮重要生物學(xué)作用的lncRNA高級結(jié)構(gòu)的研究仍存在技術(shù)瓶頸。目前，婦科惡性腫瘤在預(yù)防、診斷、治療以及特異性標(biāo)記物的選擇方面均缺乏專一、有效且具有較好臨床意義的新方法、新手段，而lncRNA的功能及其部分作用機制的發(fā)現(xiàn)為婦科惡性腫瘤研究帶來了新突破。當(dāng)然，除了繼續(xù)尋找與婦科惡性腫瘤相關(guān)的lncRNA以外，其通過哪些通路調(diào)節(jié)婦科腫瘤的發(fā)生以及與mRNA、microRNA等之間基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的建構(gòu)關(guān)系等尚待進一步研究和闡明。同時，lncRNA是否參與體內(nèi)HPV等致癌病毒DNA的轉(zhuǎn)錄及其與宿主DNA的整合過程都是期待解決的問題。lncRNA的神秘面紗終究會隨著技術(shù)的進步和深層研究的不斷開展而逐層揭開。

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Correlation Study between Long Non-Coding RNA and Gynecological Malignant Tumor

SHANG Chun-liang，YAO Shuzhong.
Department of Obstetrics and Gynecology，The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Guangzhou 510080，China

2014-06-18）

［本文編輯王昕］

中山大學(xué)5010研究計劃項目（2007010）

510080中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科

姚書忠，E-mail：YAO Shu-zhong，E-mail：yszlfy@163.com

△審校者