子宮內(nèi)膜干細(xì)胞研究進(jìn)展

張瑞秀，張煒

·綜述·

子宮內(nèi)膜干細(xì)胞研究進(jìn)展

張瑞秀，張煒△

子宮內(nèi)膜干細(xì)胞是一種成體干細(xì)胞，具有自我更新、多向分化和高度增殖的潛能。目前大量研究已證實(shí)子宮內(nèi)膜中存在干細(xì)胞樣細(xì)胞，從而使子宮內(nèi)膜具有很強(qiáng)的再生能力；同時(shí)，研究還顯示子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的功能和生存環(huán)境異?？赡芘c子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜癌等婦科疾病有關(guān)。雖然子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的生物學(xué)特性和功能仍需進(jìn)一步的研究來闡述和證實(shí)，但其子宮內(nèi)膜再生和分化為其他組織的潛能已得到越來越多的關(guān)注，并可能成為子宮內(nèi)膜過薄和內(nèi)膜病變患者進(jìn)行內(nèi)膜修復(fù)替代治療的手段；同時(shí)可為子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜癌等提供新的研究思路。

子宮內(nèi)膜；成體干細(xì)胞；間質(zhì)干細(xì)胞；再生

【Abstract】The functional layer of the human endometrium is a highly regenerative tissue undergoing monthly cycles of growth，differentiation and shedding during a menstrual cycle under the influence of hormones.This dramatic regeneration capacity showed that adult stem cells reside in the basal layer.Now it has become apparent that stem cells may reside in both functional and basal layers and their abnormal function their surrounding niche may be involved in the initiation and progression of gynaecological diseases such as endometriosis and endometrial cancer.Although more researches are needed to explain and confirm the biological characters and their functions，human endometrial stem cells have gained more and more attention in the field of endometrial regeneration and other tissues regenerating.Endometrial stem cell research may ultimately provide new therapies for disorders of thin dysfunctional endometrium and endometrial diseases and increase our understanding of endometriosis and endometrial cancer.

【Keywords】Endometrium；Adult stem cells；Mesenchymal stem cells；Regeneration

（J Int Obstet Gynecol，2015，42：45-48）

子宮內(nèi)膜是一個(gè)高度再生組織，其功能層在體內(nèi)激素的作用下，發(fā)生周期性增殖、分泌和脫落性變化。基底層在月經(jīng)后再生并修復(fù)子宮內(nèi)膜創(chuàng)面，重新形成完整的子宮內(nèi)膜功能層。這種驚人的再生能力提示子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的存在。目前的研究已證實(shí)這一觀點(diǎn)，并進(jìn)一步提示內(nèi)膜干細(xì)胞有上皮和基質(zhì)兩種類型，可能存在于功能層和基底層，并可隨月經(jīng)排出。子宮內(nèi)膜干細(xì)胞在內(nèi)膜增生修復(fù)、組織分化等方面的特性使其受到越來越多的關(guān)注。

1　子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的分離鑒定及其生物學(xué)特性

早在1978年就有研究提出子宮內(nèi)膜功能層增生修復(fù)可能是由于子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的作用［1］，隨后進(jìn)行的一系列臨床和基礎(chǔ)研究均證實(shí)了這一假說。

1.1克隆形成能力和分化潛能Chan等［2］最先通過對(duì)子宮內(nèi)膜上皮和基質(zhì)細(xì)胞克隆形成能力的鑒定證實(shí)了子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的存在。研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)細(xì)胞較上皮細(xì)胞更易形成克隆，兩者均可形成大、小集落，形成克隆的子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞可傳代超過30次，顯示出極高的增殖能力；該研究還發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的克隆形成能力在月經(jīng)周期的不同階段并無(wú)明顯變化，這提示子宮內(nèi)膜干細(xì)胞可能存在于一定的微環(huán)境中，在這個(gè)特定的微環(huán)境中，干細(xì)胞處于相對(duì)靜止的靜息狀態(tài)。干細(xì)胞的特性還包括細(xì)胞的多向分化潛能。上皮細(xì)胞集落可在體外形成腺體樣結(jié)構(gòu)，基質(zhì)細(xì)胞克隆具有很強(qiáng)的分化能力，可誘導(dǎo)分化成平滑肌細(xì)胞、脂細(xì)胞、成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞。這些研究提示子宮內(nèi)膜中存在上皮和基質(zhì)兩種類型的干細(xì)胞。

1.2子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的分離及鑒定研究人員通過流式細(xì)胞儀分析包括人類在內(nèi)的多種哺乳動(dòng)物組織內(nèi)被Hoechst33342染色的細(xì)胞，其中能夠排除染料而不被染色的細(xì)胞亞群為側(cè)群（side population，SP）細(xì)胞。這種方法已經(jīng)應(yīng)用于多種組織的干細(xì)胞分離，包括骨髓、肝臟、乳腺、腎臟和皮膚等。最近這種方法也被用于子宮內(nèi)膜組織中。從子宮內(nèi)膜中分離出的SP細(xì)胞無(wú)論是在體外還是在免疫缺陷鼠體內(nèi)都具有增殖期長(zhǎng)、能分化為成熟腺上皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的潛能。Tsuji等［3］對(duì)人子宮內(nèi)膜SP細(xì)胞進(jìn)行了進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)SP細(xì)胞是混合性的，包括上皮、內(nèi)皮和間質(zhì)細(xì)胞。從新鮮子宮內(nèi)膜組織分離出的SP細(xì)胞具有成體干細(xì)胞相對(duì)靜止的特性，大多數(shù)處于細(xì)胞周期的靜息期G0期，克隆形成能力較低。而經(jīng)過培養(yǎng)的SP細(xì)胞克隆形成能力顯著增強(qiáng)，主要處于G1、G1/M/S期。

經(jīng)血也已被證實(shí)是成體干細(xì)胞的一個(gè)來源。通過該途徑收集的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）與骨髓來源的MSC有類似的培養(yǎng)方法。體外培養(yǎng)的經(jīng)血MSC具有成纖維細(xì)胞的形態(tài)、很高的增殖能力并能維持穩(wěn)定的核型，且具有端粒酶活性，表達(dá)人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT），具有子宮內(nèi)膜干細(xì)胞（eMSC）相同的標(biāo)記物。經(jīng)血來源的MSC（menMSC）分化范圍很廣，可以分化為心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞等。同骨髓來源的MSC一樣，menMSC也具有較低的免疫原性，將其接種到免疫活性小鼠后，只表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ（MHCⅠ）類分子，不表達(dá)MHCⅡ類分子，具有免疫調(diào)節(jié)功能。目前通過經(jīng)血收集到具有克隆形成能力和分化潛能的MSC，還未發(fā)現(xiàn)具有克隆能力和分化潛能的上皮細(xì)胞，這提示上皮祖細(xì)胞可能只存在于基底層，且并不在月經(jīng)期間脫落。而子宮內(nèi)膜MSC在月經(jīng)期間隨子宮內(nèi)膜碎片脫落排出提示其可能與子宮內(nèi)膜異位癥有關(guān)［4］。但目前對(duì)從子宮內(nèi)膜獲取的MSC和menMSC是否有差別還不明確。

1.3鼠子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的標(biāo)記滯留細(xì)胞（labelretaining cell，LRC） LRC技術(shù)的原理是利用溴脫氧尿苷（BrdU）與內(nèi)源性胸腺嘧啶核苷競(jìng)爭(zhēng)，摻入到單鏈DNA核苷酸序列中，從而在細(xì)胞增殖期將BrdU標(biāo)記到細(xì)胞中。Chan等［5］利用此技術(shù)標(biāo)記小鼠，BrdU標(biāo)記的子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞主要存在于腔上皮、內(nèi)膜肌層交界和血管旁等部位。他們對(duì)LRCs的特性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞LRCs和大多數(shù)間質(zhì)LRCs（84％）并不表達(dá)雌激素受體α（ER-α），并發(fā)現(xiàn)其分布在血管周圍，特別是鄰近子宮內(nèi)膜和肌層連接處。而且，一些內(nèi)膜LRCs表達(dá)c-kit和Oct-4等多分化潛能標(biāo)記物。雖然小鼠子宮內(nèi)膜和人的子宮內(nèi)膜具有相似的結(jié)構(gòu)，但由于LRC技術(shù)尚不能應(yīng)用于人體，人體內(nèi)子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的定位尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2　子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的來源

有研究認(rèn)為子宮內(nèi)膜干細(xì)胞可能是胎兒干細(xì)胞遺留的產(chǎn)物，即部分胎兒上皮和MSC遺留在子宮內(nèi)膜使組織循環(huán)更新［6］。自從人胚胎干細(xì)胞被分離以來，對(duì)其定向分化、用于再生醫(yī)學(xué)的研究就從未停止。

已證實(shí)骨髓來源干細(xì)胞參與血循環(huán)，內(nèi)膜干細(xì)胞極可能來源于骨髓干細(xì)胞。盡管血循環(huán)中骨髓來源的干細(xì)胞數(shù)量很小，卻仍然在許多器官中歸巢增殖。在接受人類白細(xì)胞抗原（HLA）非匹配骨髓移植的4例婦女中，有0.2％～52％的子宮內(nèi)膜上皮、基質(zhì)和血管細(xì)胞中存在供體骨髓來源的細(xì)胞，但其在子宮內(nèi)膜細(xì)胞中出現(xiàn)的比例并不高。不過，有研究顯示這些骨髓來源的細(xì)胞即使在性激素的刺激下也不能克隆擴(kuò)增、分化為子宮內(nèi)膜組織［7］，提示這些細(xì)胞可能只是來自于骨髓的細(xì)胞，而非干細(xì)胞。但骨髓來源的MSC體外培養(yǎng)后經(jīng)蛋白激酶A（PKA）信號(hào)通路的刺激可以分化為蛻膜樣細(xì)胞，具有向子宮內(nèi)膜基底細(xì)胞分化的潛能［8］。最近有研究顯示小鼠骨髓MSC能在體外向子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞方向分化，外源性因素［17β-雌二醇、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、血小板衍化生長(zhǎng)因子BB（PDGF-BB）］和內(nèi)源性間質(zhì)細(xì)胞分泌的因子在分化過程中起促進(jìn)作用［9］?？傊?，大多數(shù)研究顯示子宮內(nèi)膜出現(xiàn)的骨髓來源MSC數(shù)量和增殖能力有限，這提示骨髓MSC對(duì)子宮內(nèi)膜的修復(fù)和再生影響可能有限。子宮內(nèi)膜固有的干細(xì)胞也許才是子宮內(nèi)膜修復(fù)和再生的主要因素。

3　人子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的標(biāo)記物

目前還沒有找到人類或者小鼠子宮內(nèi)膜上皮干細(xì)胞的特異性標(biāo)記物。子宮內(nèi)膜MSC的特異性標(biāo)記物已有報(bào)道。Schwab等［10］報(bào)道用CD146和PDGFRβ可以從子宮內(nèi)膜中分離出具有MSC表型和特性的間質(zhì)細(xì)胞。用該方法分離得到的CD146+和PDGF-Rβ+細(xì)胞具有多分化潛能，分布在功能層和基底層的血管周圍，并表達(dá)與血管形成相關(guān)的基因。其分布特點(diǎn)提示子宮內(nèi)膜MSC可能會(huì)脫落到經(jīng)血中并種植到宮腔以外形成子宮內(nèi)膜異位癥。另外，甾體激素、低氧反應(yīng)、炎癥、自我更新和多分化潛能相關(guān)的信號(hào)通路（Hedgehog，Notch，TGF-β，IGF，G proteincoupled receptors）的相關(guān)基因也出現(xiàn)表達(dá)上調(diào)［11］。

目前，Masuda等［12］報(bào)道了eMSC的一個(gè)新的標(biāo)記物——W5C5。用W5C5抗體純化得到的eMSC與CD146+PDGF-Rβ+eMSC具有相同的特性。將分離的W5C5+細(xì)胞接種到免疫缺陷小鼠的腎包膜下，可以產(chǎn)生內(nèi)膜間質(zhì)組織。用單個(gè)標(biāo)記物來分離純化內(nèi)膜MSC可以提高效率，但該標(biāo)記物的特異性及由此分離純化的細(xì)胞成分及特性仍需更多的研究來明確。

4　子宮內(nèi)膜干細(xì)胞與子宮內(nèi)膜再生

人子宮內(nèi)膜干細(xì)胞可以在體內(nèi)產(chǎn)生內(nèi)膜組織已經(jīng)在動(dòng)物模型中得到證實(shí)。將人子宮內(nèi)膜上皮干細(xì)胞和MSC接種到免疫缺陷小鼠腎包膜下，可以產(chǎn)生子宮內(nèi)膜層和肌層組織。在卵巢切除的免疫缺陷小鼠中，再生的內(nèi)膜有腺樣結(jié)構(gòu)、基質(zhì)及肌層樣組織。這種異種移植產(chǎn)生的內(nèi)膜對(duì)模擬人月經(jīng)周期的雌孕激素產(chǎn)生反應(yīng)。雌激素能刺激上皮和基質(zhì)增生，在此基礎(chǔ)上給予孕激素則腺體變得彎曲，基質(zhì)出現(xiàn)蛻膜樣變化。而隨著孕激素的撤退，一些大的充血囊泡形成，提示月經(jīng)形成［13］。小鼠子宮內(nèi)膜上皮祖細(xì)胞的數(shù)量可能受雌孕激素的調(diào)控［14］。把從人子宮內(nèi)膜分離的SP細(xì)胞接種到小鼠腎包膜下也能形成內(nèi)膜組織，而非SP細(xì)胞則不能。這些研究表明，子宮內(nèi)膜中存在可以體內(nèi)產(chǎn)生內(nèi)膜組織的干細(xì)胞。對(duì)于這些細(xì)胞的特性和類型特別是SP細(xì)胞需要更進(jìn)一步的研究來明確。

5　子宮內(nèi)膜干細(xì)胞分化為其他細(xì)胞和組織類型

子宮內(nèi)膜干細(xì)胞具有很強(qiáng)的分化潛能，可分化為子宮內(nèi)膜以外的其他組織類型，這使其在組織再生領(lǐng)域得到越來越多的關(guān)注。Santamaria等［15］將子宮內(nèi)膜干細(xì)胞誘導(dǎo)為具有胰島素分泌活性的細(xì)胞，并且在移植到鼠模型后仍具有分泌胰島素功能，能維持小鼠血糖水平穩(wěn)定，減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。Wolff等［16］將子宮內(nèi)膜MSC體外誘導(dǎo)分化為多巴胺神經(jīng)能樣細(xì)胞，這些細(xì)胞在體外能分泌多巴胺，并具有中樞神經(jīng)元的電生理特性，將其移植到具有免疫活性的帕金森鼠模型腦內(nèi)，結(jié)果顯示可顯著增加紋狀體的多巴胺及其代謝產(chǎn)物的濃度。

6　子宮內(nèi)膜干細(xì)胞相關(guān)疾病

成體干細(xì)胞具有產(chǎn)生特定表型和功能的成熟細(xì)胞的能力，在維持組織動(dòng)態(tài)平衡、生理性細(xì)胞更新和組織損傷修復(fù)等方面發(fā)揮作用。因此，如果干細(xì)胞生物學(xué)特性或其微環(huán)境產(chǎn)生異常，很有可能會(huì)使子宮內(nèi)膜增生異常，產(chǎn)生一系列婦科疾病，如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜增生過長(zhǎng)等。

子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制有多種解釋，目前主要的解釋是經(jīng)血逆流學(xué)說，但是這不能解釋發(fā)生在腹腔外的病灶。有研究提出子宮內(nèi)膜干細(xì)胞可能與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。異位的子宮內(nèi)膜細(xì)胞在體外培養(yǎng)，具有集落形成能力和多分化潛能等與MSC類似的表型，并在小鼠模型中具有侵襲能力。這表明異位的子宮內(nèi)膜中可能存在干細(xì)胞樣細(xì)胞［17］。最近有研究顯示從子宮內(nèi)膜異位癥患者獲取的menMSC與無(wú)此病患者的menMSC在形態(tài)和生物學(xué)特性上都存在差異［18］。

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)生于子宮內(nèi)膜的上皮性惡性腫瘤，以來源于子宮內(nèi)膜腺體的腺癌最常見。Hubbard等［19］證實(shí)了部分子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞具有克隆形成能力。同時(shí)，這些細(xì)胞在小鼠體內(nèi)具有腫瘤形成能力，并且這些子代腫瘤細(xì)胞具有和前代腫瘤相同的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和標(biāo)記物，包括ER-α、孕激素受體（PR）、波形蛋白和角蛋白。子宮內(nèi)膜樣腺癌中分選的CD133陽(yáng)性細(xì)胞能夠耐受順鉑和紫杉醇的細(xì)胞毒作用。相比CD133陰性細(xì)胞，分選的CD133陽(yáng)性細(xì)胞在體外表現(xiàn)出更強(qiáng)的增殖潛能，在小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出更強(qiáng)的致瘤性，其主要表現(xiàn)在腫瘤體積較大和形成瘤體所需時(shí)間更短［20］。但由于CD133陰性細(xì)胞也具有不同程度的腫瘤形成能力，因此需要更多的研究來證實(shí)CD133是否是子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的標(biāo)記物。

7　結(jié)語(yǔ)

子宮內(nèi)膜干細(xì)胞在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均顯示出具有子宮內(nèi)膜再生和修復(fù)功能，提示其可能在子宮內(nèi)膜的正常變化周期中發(fā)揮著重要作用。隨著子宮內(nèi)膜干細(xì)胞研究得到越來越多的關(guān)注，子宮內(nèi)膜MSC的標(biāo)記物已有報(bào)道，并依此發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜MSC在子宮內(nèi)膜功能層和基底層均有分布。目前也證實(shí)經(jīng)血中也存在子宮內(nèi)膜MSC，且具有多向分化潛能，并且在動(dòng)物模型中證實(shí)其對(duì)帕金森病、糖尿病等有治療作用。鑒于子宮內(nèi)膜、經(jīng)血較易獲取，使得子宮內(nèi)膜干細(xì)胞成為易于獲取的成體干細(xì)胞來源。但目前仍需要更多的研究來對(duì)子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的特性進(jìn)行進(jìn)一步的闡述和驗(yàn)證，比如內(nèi)膜上皮干細(xì)胞的標(biāo)記物目前還少見報(bào)道，內(nèi)膜MSC的標(biāo)記物雖有報(bào)道，但其特異性有待進(jìn)一步研究。子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的研究還是一個(gè)新的領(lǐng)域，需要更多的研究來闡明內(nèi)膜干細(xì)胞的特性和功能，進(jìn)而為其臨床應(yīng)用打下基礎(chǔ)。

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Progress in the Study of Endometrial Stem Cells

ZHANG Rui-xiu，ZHANG Wei.
Obstetrics and Gynecology Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai 200011，China

ZHANG Wei，E-mail：zhangwei623@hotmail.com

2014-06-26）

［本文編輯李淑杰］

200011上海，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院通信作者：張煒，E-mail：zhangwei623@hotmail.com

△審校者