硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤中的研究進展

曹慧　汪興洪

摘要：硼替佐米（Bortezomib 商品名：萬珂 Velcade）是二肽基硼酸鹽化合物，屬于可逆性的泛素-蛋白酶體抑制系統(tǒng)。大量臨床療效分析表明聯(lián)合硼替佐米化療方案與傳統(tǒng)化療方案相比，具有高效專一，起效較快，毒副作用小且大部分可控制等優(yōu)點。2003年由美國食品藥品管理局（FDA）批準作為抗癌劑，在多發(fā)性骨髓瘤的治療中扮演著重要的角色，并且改善了患者的預后。本文旨在對硼替佐米的作用機制以及臨床應用予以綜述。

關鍵詞：多發(fā)性骨髓瘤；硼替佐米

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是骨髓中分化不完全的漿細胞單克隆性增生的血液系統(tǒng)惡性病，好發(fā)于老年人。直到大約10余年前，MM仍被認為是單一病種，當發(fā)現(xiàn)其有復發(fā)及轉移的特點才轉變觀點。傳統(tǒng)的化療方案使患者能夠達到完全緩解的比例低于10%，且平均生存期僅約3～4年，近年來隨著蛋白酶體抑制物的相繼問世，使得平均生存期較前延長。硼替佐米是第一個批準于臨床應用的蛋白酶體抑制劑，目前在多發(fā)性骨髓瘤的治療中發(fā)揮著不可或缺的作用[1，2]。本文將著重描述硼替佐米的臨床機制以及臨床應用。

1作用機制

1.1硼替佐米是一種二肽基硼酸鹽類化合物，屬于泛素-蛋白酶體抑制劑，泛素途徑能調節(jié)細胞凋亡及血管生成，是存在于胞質和胞核中重要的蛋白質水解系統(tǒng)，能夠選擇性的刪除突變、破壞以及錯誤折疊的蛋白質；硼替佐米能通過IκB聚集抑制核轉錄因子NF-κB的活性，NF-κB是一種維持細胞生存的重要轉錄因子，它可以促進細胞的增殖。

1.2硼替佐米作為近年來推廣適用于抗骨髓瘤治療的藥物，它能抑制骨髓造血微環(huán)境中的MM細胞，并抑制誘導介導MM細胞生長、生存、發(fā)生耐藥的細胞因子從而致使耐藥的MM細胞凋亡。同時在輸注人類MM細胞的小鼠模型中，亦能發(fā)現(xiàn)有抑制MM細胞的生長和長期生存的作用。重要的是，硼替佐米在復發(fā)難治MM中有標志性的臨床作用[3]。

1.3 Mitsiades等[4]研究認為硼替佐米可通過調控MM細胞FASL-FAS的表達誘導凋亡。硼替佐聯(lián)合PAS途徑抑制劑能夠協(xié)同誘導MM細胞凋亡，這種作用與磷酸化蛋白激酶B下調有關[5]。硼替佐米和小分子Bcl-2抑制劑HA14-1合用可使骨髓瘤細胞發(fā)生線粒體損傷和凋亡[6]。

1.4硼替佐米還能夠通過影響絲裂原激活的蛋白激酶途徑，阻止細胞從G期進入S期，致使細胞凋亡，抑制血管生成并抑制細胞黏附分子的表達，阻止了細胞耐藥的發(fā)生；即使是在抵抗的骨髓瘤患者中，硼替佐米亦可通過激活caspase-3和Bax、Bcl-2 蛋白的表達直接誘導細胞凋亡[3]。

綜上所述，硼替佐米是通過多種機制聯(lián)合發(fā)揮抗骨髓瘤細胞作用，并且能一定程度上較少耐藥的產生，但目前仍尚有多種機制未完全闡述，需行進一步研究進而提供更多的理論依據(jù)。

2臨床應用

盡管一些傳統(tǒng)的化療方案及大劑量化療聯(lián)合自體造血干細胞移植的確延長了患者的生存期，但大多數(shù)患者仍會復發(fā)或產生耐藥性。理論上，移植能夠通過供著的抗體抗骨髓瘤細胞而根治疾病，但很少有患者能成為移植的候選者，且有高頻的早期死亡風險；傳統(tǒng)的誘導化療方案包括有MP（馬法蘭，潑尼松）、TD（沙利度胺，地塞米松）、VAD（長春新堿，脂質體阿霉素，地塞米松）等。傳統(tǒng)的化療方案CR率及5年生存率均較低，療效欠佳，且VAD方案因療程時間長，于2013年美國國家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）MM指南中明確指出將傳統(tǒng)的VAD方案列為2B類（基于低水平證據(jù)，NCCN 大多數(shù)認為此治療合理）推薦的治療方案。自2003年硼替佐米上市并逐漸推廣世界范圍后，在MM的治療中取得了良好的療效，其標準方案是1.3mg/m2 d1、4、8、11，21d一周期，經皮下或靜脈給藥[7]。

2.1硼替佐米被批準用于MM，并被推薦用于新診斷和復發(fā)/難治MM的治療，能單藥或聯(lián)合治療[8]。多項Ⅲ期臨床試驗[9-12]顯示，單用硼替佐米或聯(lián)合硼替佐米方案均可有效提高MM患者的緩解率及總生存率（OS），其總反應率（ORR）達78.5%～91.0%，完全緩解率（CR）達14.8%～33.0%。而硼替佐米聯(lián)合地塞米松可能增強其抗腫瘤作用[14]。Palumbo等[13]分析了 94例行DAD（硼替佐米，聚乙醇脂質體阿霉素，地塞米松）方案化療的初治MM患者，其中CR率l3%，很好的部分緩解（VGPG）率46%，部分緩解（PR）率34%，疾病穩(wěn)定（SD）率8%。Li j等[15]報道24例使用VD方案治療的MM患者，在平均4個月的隨訪期間，79.2%患者對治療有反應，特別是輕鏈型患者比非輕鏈型CR明顯增高，對于有無腎功能損害患者的反應率相似，且即使有腎功能損害患者，在化療過程中腎功能亦能改善。Ⅲ-Ⅳ及不良反應，包括血小板減少癥，腹瀉，乏力均可通過治療或后續(xù)化療緩解。

2.2 聯(lián)合硼替佐米的方案對于復發(fā)/難治型多發(fā)性骨髓瘤亦有優(yōu)勢。Waterman GN等[16]報道了28例復發(fā)/難治性MM患者，使用小劑量的DVD方案能使先前單用硼替佐米治療后反應欠佳或復發(fā)的患者中52%有反應，總有效率61%，其中CR率4%。有體外研究顯示硼替佐米聯(lián)合烷化劑和蒽環(huán)霉素類藥物具有協(xié)同抗腫瘤作用。Romano A等[17]通過對24例曾經平均接受過2個療程的化療后耐藥或復發(fā)的患者，使用硼替佐米聯(lián)合阿霉素、環(huán)磷酰胺及地塞米松的化療方案（ABCD），50%有明顯反應，其中29%達VGPG或更好；副反應包括：血液毒性（31%，任何級別），其中3～4級血小板減少癥（9%），3～4級貧血（17%）；非血液系統(tǒng)毒性包括胃腸道反應（54%），周圍神經病變（8%），感染（8%）。經過平均21.5個月的隨訪，平均無進展生存（PFS）為8.7個月，OS為22.5個月，在第二個療程中即表現(xiàn)出至少有部分療效的患者有更好的PFS（19.5個月vs 3.5個月）。

2.3硼替佐米在移植患者的誘導及維持治療中同樣有優(yōu)勢；Cavo M等[18]在一項臨床試驗研究中，對480名新診斷的骨髓瘤患者，分別行VTD（硼替佐米，沙利度胺，地塞米松）方案與TD方案在行序貫性自體干細胞移植之前誘導治療，并在移植后繼續(xù)維持治療，評估兩者的有效及安全性。結果顯示，在移植前行VTD誘導化療較TD方案可明顯提高患者的CR率及接近完全緩解（nCR）率（31% vs 11%），并在序貫性移植過程中及維持治療后仍顯示持續(xù)性的優(yōu)勢；但VTD的Ⅲ-Ⅳ級不良反應較TD明顯增高（56% vs 33%），特別表現(xiàn)在周圍神經病變上，VTD方案中嚴重周圍神經病變患者中18/23改善，而TD方案3/5。

2.4 聯(lián)合硼替佐米治療的方案各有利弊；Long Wang等[19]通過系統(tǒng)檢索4896篇文章，14組隨機對照試驗共5379名患者入組，綜合性分析了聯(lián)合硼替佐米化療方案的療效及安全性。CR及ORR在VT（硼替佐米，沙利度胺）2980人分別1.45%、1.088%，VR（硼替佐米，雷利度胺）280人0.71%、0.91%，VD（硼替佐米，多柔吡星）2119人1.76%、1.09%。接受VR治療的患者較VC方案有更長的PFS和OS。就治療相關不良事件而言，VD方案有增加血栓事件的風險。

2.5硼替佐米可通過靜脈或皮下給藥，臨床較常用的是靜脈給藥；但相對于靜脈給藥來說，皮下給藥能讓患者能更有效的利用時間且更容易被患者接受[20]。Wang YS[21]等通過分析皮下使用硼替佐米在MM患者中的安全性及療效，得出其與標準靜脈使用硼替佐米有類似的療效，并且更安全，周圍神經病變發(fā)生率亦較低。與靜脈用藥相比，皮下用藥需要更大劑量和治療時間，需要提高患者耐受性，但它可期望更大療效[22]。

3不良反應

3.1與一般毒性藥物相比，硼替佐米最常見的副反應有乏力（疲勞、不適、虛弱），胃腸道事件（惡心、腹瀉、厭食、便秘），血小板減少癥和周圍神經病變，這些病變多不嚴重，且易緩解。

3.2對于硼替佐米是否有心臟毒性目前尚未明確，Xiao Y等[23]通過對PubMed中1966.1～2013.7發(fā)表的前瞻性試驗進行獨立審查，選擇了25個臨床試驗，Ⅱ期14個，Ⅲ期11個，包括4330例惡性腫瘤患者，薈萃分析顯示使用硼替佐米的患者中嚴重心臟相關毒性死亡率3.0%，其中MM患者中各等級的心臟毒性總體發(fā)病率4.3%，高于非MM患者2.3%，且引起嚴重的心臟毒性也有相似結果（2.5% vs 1.8%）。

4結語

靶向治療藥物硼替佐米在MM的治療過程中發(fā)揮了巨大作用，不僅提高患者的生存期，并能一定程度上改善部分患者的生存質量；而硼替佐米和其它化療藥物能通過協(xié)同效應共同抗MM；無論對初診者，復發(fā)/難治者還是骨髓移植前期的誘導治療和后期的維持治療過程，均顯示了其有效性及安全性；該藥不良反應多系輕至中度，且較易控制，但仍有部分患者有嚴重不良反應，甚至危及生命。

目前，對于MM的最佳治療方案尚未明確，亦并未有確切的證據(jù)證明何藥與萬珂有最好的協(xié)同作用；仍然需要進一步的試驗探索尋找療效更好，不良反應少的治療方案。

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編輯/申磊