胃息肉的臨床病理特點、發(fā)病機(jī)制與診治的研究進(jìn)展

楊 振 張呈艷 吳戰(zhàn)軍

胃息肉指胃黏膜上皮發(fā)生的局限性病變，向胃腔內(nèi)突出隆起。有學(xué)者依據(jù)組織病理學(xué)特征將其分為增生性息肉、炎性息肉、腺瘤性息肉、胃底腺息肉及錯構(gòu)瘤性息肉。其發(fā)生于胃竇、胃體、胃底、賁門、胃角等部位，以胃竇部最多。臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要表現(xiàn)為上腹疼痛、腹脹、反酸、燒心等，隨著電子胃鏡在臨床上的廣泛應(yīng)用，胃息肉的檢出率逐年升高，惡變率也逐漸升高，嚴(yán)重威脅著人們的身體健康。胃息肉被認(rèn)為是癌前病變，尤其是增生性息肉和腺瘤性息肉。因此，及時發(fā)現(xiàn)、積極治療胃息肉對于降低胃癌的發(fā)病率有重要的臨床意義。本文對近年來有關(guān)胃息肉的臨床病理特點、發(fā)病機(jī)制及診治情況的研究進(jìn)展作一綜述。

1 胃息肉的流行病學(xué)特點

近年來有文獻(xiàn)報道，胃息肉的檢出率為1.1%～6.49%［1］，隨著年齡增大，發(fā)病率升高，女性多于男性（1.7～2.5∶1）［2］，惡變率為0.4%，增生性息肉占首位，其次為炎性息肉、腺瘤性息肉，其發(fā)生與慢性胃炎、幽門螺桿菌（Hp）感染、質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的應(yīng)用等密切相關(guān)［3］，尤其是腺瘤性息肉被視為癌前病變，其或與胃癌并存，備受臨床重視。

胃鏡下胃息肉呈球形、半球形、卵圓形、丘形或手指狀突起，表面光滑，顏色與周圍黏膜相同，伴糜爛或充血者顏色發(fā)紅、暗淡或呈草莓樣。以胃竇部多見，其次為賁門及胃體部，單發(fā)多見。賀德志等［4］研究報道，胃息肉主要集中于胃竇部（77.5%），單發(fā)者為90.4%，多數(shù)息肉有蒂及亞蒂，表面光滑、無充血、糜爛、分葉等。

2 胃息肉的病因及發(fā)病機(jī)制

胃息肉的具體病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，但大量研究表明胃息肉的發(fā)生與Hp感染、長期應(yīng)用PPI、膽汁反流、基因遺傳環(huán)境及其他因素（吸煙、飲食習(xí)慣等）存在一定相關(guān)性。

2.1 Hp感染與胃息肉

胃息肉的發(fā)生是由胃黏膜在長期慢性炎性反應(yīng)的刺激下，胃上皮細(xì)胞的過度再生造成的。胃炎發(fā)生常見于Hp感染，Hp刺激胃黏膜引起胃上皮細(xì)胞釋放C－X－C家族趨化因子，如生長調(diào)節(jié)性癌基因－α（GROα）和白細(xì)胞介素－8（IL－8）均可刺激胃上皮細(xì)胞和胃小凹上皮細(xì)胞分裂和增生，使胃黏膜增厚；另外，Hp感染同時刺激胃泌素分泌，而胃泌素過多的分泌對細(xì)胞的增生也起一定的促進(jìn)作用，在增生過程中同時出現(xiàn)抑癌基因和（或）癌基因的異常表達(dá)，上皮增生發(fā)起后首先侵入到黏膜固有層，然后向上生長，形成息肉。胃上皮細(xì)胞在有Hp感染的情況下生長速度加快，而根除Hp后其生長速度可恢復(fù)正常，抗Hp治療能有效抑制息肉生長，并能預(yù)防其電切治療后的復(fù)發(fā)。近年來，在歐美國家中增生性息肉由原來占總息肉類型的70%下降至20%，提示與Hp感染率下降有關(guān)［5］；也有文獻(xiàn)報道根除Hp后有80%的增生性息肉可以消退，且隨訪1年的復(fù)發(fā)率較低，而未根除Hp治療者有一定的復(fù)發(fā)率，再次表明這兩種息肉的發(fā)生與Hp感染有關(guān)［6］；另外，中國的共識意見也將增生性胃息肉列入根除Hp的適應(yīng)證［7］。以上研究表明Hp感染是息肉形成過程中的重要因素。雖然有研究表明Hp感染并不是胃息肉發(fā)生的唯一危險因素［8］，但積極根除Hp對于胃息肉的治療、預(yù)防胃癌的發(fā)生還是具有重要的臨床意義。

2.2 PPI與胃息肉

胃息肉的發(fā)生也見于反流性食管炎或功能性消化不良者，其發(fā)生與長期應(yīng)用強(qiáng)胃酸作用的PPI密切相關(guān)［9］，PPI致使 H＋、K＋－ATP酶失去活性從而產(chǎn)生抑酸作用，致體內(nèi)產(chǎn)生持久的低酸環(huán)境及高胃泌素血癥，尤其是可使胃底腺息肉的發(fā)病率增加4倍［10］，其可能與胃黏膜表面上皮的損傷修復(fù)有關(guān)。

2.3 膽汁反流與胃息肉

膽汁反流在胃息肉的發(fā)生過程中也起著重要的作用，反流入胃的膽汁可造成胃黏膜的炎性增生，同時大量反流液使胃內(nèi)pH升高，使胃泌素分泌增加，胃內(nèi)腺體增生，從而形成胃息肉。張莉莉等［11］研究結(jié)果表明，焦慮和抑郁狀態(tài)患者膽汁反流性胃炎發(fā)生率明顯高于慢性淺表性胃炎患者，同時該研究認(rèn)為精神心理疾病容易造成膽汁反流，而女性精神心理疾病較男性多見［12］，這可能是胃息肉總體發(fā)病率存在性別差異的主要原因。

2.4 萎縮性胃炎與胃息肉

胃息肉的發(fā)生同樣與伴有腸上皮化生的萎縮性胃炎相關(guān)，Palacios Salas等［13］的前瞻性研究指出，增生性息肉與周圍黏膜的炎性反應(yīng)活動性有關(guān)，腺瘤性息肉與周圍黏膜的炎性反應(yīng)活動性、萎縮和化生有關(guān)，而且腺瘤性息肉的周圍黏膜萎縮和化生更嚴(yán)重。Di Giulio等［14］對259例萎縮性胃炎患者連續(xù)追蹤隨訪發(fā)現(xiàn)，約有5%的患者發(fā)生胃息肉。

2.5 其他因素與胃息肉

有研究表明，胃息肉的發(fā)生與p16、Ki67等蛋白的異常表達(dá)、癌基因p53和抑癌基因Ras的突變、轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常等有關(guān)。另外，胃息肉的發(fā)生還可能與體內(nèi)激素水平、遺傳、環(huán)境、飲食等有一定聯(lián)系。

3 胃息肉與胃癌

3.1 胃息肉惡變的機(jī)制

胃息肉的惡變機(jī)制復(fù)雜，從基因水平分析，p16缺失和Ki67高表達(dá)可能是增生性息肉異常增生的標(biāo)志物［15］，異常增生的胃息肉中p53的陽性表達(dá)率高達(dá)79.25%，所有惡變息肉中p53及Ki67均呈高表達(dá)，表明p53、Ki67等基因在息肉的發(fā)展、惡變過程中起著一定的促進(jìn)作用。而Imura等［16］在大多數(shù)增生性息肉、異型增生的息肉及癌變的息肉中發(fā)現(xiàn) MUC5AC、claudin4、claudin8、Cdx2呈高表達(dá)，在24%～80%異常增生的息肉組織及85%以上的癌組織細(xì)胞核中可檢測到p53，同時該研究結(jié)果還表明Ki67標(biāo)記指數(shù)與腫瘤進(jìn)展有關(guān)，從而指出增生性息肉通過多基因參與、多步驟聯(lián)合作用，完成了惡性轉(zhuǎn)化，如異型增生－腺癌序列，在這個過程中，腫瘤細(xì)胞可能獲得不同的表型。同時，增生性息肉的惡變也與Hp感染關(guān)系密切，Hp感染后黏膜損傷、修復(fù)過程中基因突變，進(jìn)而導(dǎo)致息肉惡變。腺瘤性息肉的癌變過程基本遵循著“正常細(xì)胞－腺瘤－腫瘤－腫瘤轉(zhuǎn)移”的規(guī)律，在其惡變過程中涉及到抑癌基因的失活、癌基因的激活。宋雯等［17］研究指出，APC基因（抑癌基因）甲基化失活；STAT家族成員（STAT3）通過調(diào)節(jié)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄及細(xì)胞周期調(diào)控基因表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖、阻斷細(xì)胞凋亡；TK參與DNA合成的旁路途徑、CD34分子表達(dá)缺失、表皮生長因子受體（EGFR）參與細(xì)胞分裂增殖等均為腺瘤性息肉惡變過程中的重要環(huán)節(jié)?？傊?，息肉的惡變是由多個因素共同作用、多個基因聯(lián)合參與、經(jīng)過多個不同發(fā)展階段才最終形成的復(fù)雜的生物學(xué)過程。

3.2 胃息肉惡變的相關(guān)因素

胃息肉惡變不僅與多個基因聯(lián)合參與有關(guān)，也與息肉的病理類型、大小、形態(tài)等密切相關(guān)。有研究表明增生性息肉的癌變發(fā)生率約為2%，且大多數(shù)發(fā)生在最大徑＞2 cm的息肉中［18］。息肉的體積越大，惡變概率越高，尤其是腺瘤性息肉，有研究資料顯示，息肉直徑＜1.0cm的惡變率為1%～10%，直徑＞2 cm的惡變率達(dá)40%以上。賴曉嶸等［19］研究表明，在7 320例患者中惡變息肉直徑為0.5～1.0cm的占23.4%，1.1～2.0cm 的占32.5%，≥2.0cm的占44.1%，并且在研究中還發(fā)現(xiàn)了直徑＜0.5 cm的息肉惡變病例。胃息肉的惡變與其形態(tài)結(jié)構(gòu)有一定的關(guān)系，帶蒂息肉的惡變率較低，無蒂或廣基息肉的惡變率較高［20］，鏡檢時若發(fā)現(xiàn)息肉表面凹凸不平，呈結(jié)節(jié)狀、分葉狀、糜爛出血、色澤異常，周圍面膜隆起，附近黏膜與息肉黏膜界線不清等，則惡變的可能性較大［21］，應(yīng)提高警惕，考慮早期癌變，取活體組織行病理檢查?？傊R床上應(yīng)提高對胃息肉惡變的認(rèn)識，臨床工作中發(fā)現(xiàn)胃息肉應(yīng)積極處理，這對于預(yù)防胃癌的發(fā)生具有重要意義。

4 胃息肉的臨床表現(xiàn)及診斷

90%以上的胃息肉患者在臨床上無明顯癥狀，部分患者可表現(xiàn)為腹部不適、惡心、嘔吐、腹脹、納差、消化道出血等，發(fā)生在幽門部的較大息肉可有幽門梗阻的表現(xiàn)，賁門部息肉可表現(xiàn)為吞咽困難。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展以及電子內(nèi)鏡在臨床中的廣泛應(yīng)用，息肉的臨床診斷并不困難。其中，胃鏡檢查是胃息肉診斷的首選方法，其他傳統(tǒng)的檢查方法還包括X線鋇餐、鋇灌腸、氣鋇雙重造影等。

5 胃息肉的治療

由于胃息肉具有惡變潛能，越來越受到患者的重視及臨床醫(yī)生的關(guān)注，胃息肉的發(fā)生率呈逐年上升的趨勢，且趨于年輕化，及時治療是有效預(yù)防胃癌的重要手段。隨著電子內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，胃息肉的治療方法也越來越多，如活檢鉗鉗除、高頻電凝電切、激光、微波灼切法、尼龍繩套扎、金屬夾、冷凍、射頻、圈套法、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）等方法［22］。內(nèi)鏡下切除息肉是安全可靠的，有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少等優(yōu)點，但在治療過程中應(yīng)根據(jù)息肉的大小、數(shù)量、形態(tài)、位置的不同而選擇不同的凝切方法及操作手法，對于較大息肉（＞2 cm）和腺瘤性胃息肉一旦確診應(yīng)予內(nèi)鏡下切除或外科手術(shù)治療，以提高治愈率，減少復(fù)發(fā)率，降低漏診率。由于腺瘤性息肉為癌前病變，進(jìn)展為惡性腫瘤需10余年的時間，若早期內(nèi)鏡下切除胃息肉，惡變發(fā)生率可降低76%～90%［23］，所以積極治療胃息肉對于預(yù)防胃癌的發(fā)生具有重要意義。

6 胃息肉與結(jié)直腸腫瘤的相關(guān)性

臨床上常有以上消化道癥狀就診的患者在胃鏡檢查時發(fā)現(xiàn)胃息肉，在此基礎(chǔ)上行腸鏡檢查的同時發(fā)現(xiàn)腸息肉，其中腺瘤性息肉也不在少數(shù)，對于發(fā)現(xiàn)的結(jié)直腸息肉同時行積極治療，可在一定程度上降低結(jié)直腸癌的發(fā)生率。胃息肉位于上消化道，結(jié)直腸息肉或腫瘤位于下消化道，同為消化道病變，兩者存在一定的相關(guān)性。研究表明，胃息肉是結(jié)直腸腫瘤的一個高危因素，在治療胃息肉的同時行腸鏡檢查，可提高結(jié)直腸腫瘤的檢出率［24］。Hp感染是胃息肉尤其是增生性息肉的一個重要的致病因素，有研究表明Hp感染性胃炎、胃息肉將增加結(jié)腸癌、結(jié)腸息肉的發(fā)病風(fēng)險［25－26］。Cimmino等［27］的研究結(jié)果提示，胃息肉患者中結(jié)腸息肉的發(fā)生率要高于非胃息肉患者，在腸息肉患者中結(jié)腸腺瘤性息肉發(fā)病率為68%，明顯高于其他類型（如增生性息肉為25%）患者，表明胃息肉是結(jié)腸腺瘤或高級別腫瘤發(fā)病的高危因素，這與Teichmann等［28］的研究結(jié)果一致。一項回顧性研究結(jié)果表明，在所有胃息肉患者中結(jié)直腸腫瘤的發(fā)病率明顯升高，建議對胃息肉患者應(yīng)進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查［29］。2014年的一項薈萃分析表明，在胃息肉患者中結(jié)直腸息肉的發(fā)生率要高于沒有胃息肉的患者，在患有胃息肉、腫瘤、十二指腸腫瘤的患者中結(jié)直腸腫瘤的發(fā)病風(fēng)險顯著增加［30］。因此，胃息肉患者建議行腸鏡檢查，以提高腸道息肉、腫瘤的檢出率，并進(jìn)行積極治療，對防治腸道息肉及惡性腫瘤有重要的臨床意義。

7 小結(jié)與展望

胃息肉尤其是腺瘤性息肉為已明確的癌前病變，給予積極治療能有效預(yù)防胃癌的發(fā)生。胃鏡是胃息肉患者首選的診治方法，臨床上應(yīng)根據(jù)息肉的大小、部位、數(shù)量而選擇一種或多種方法聯(lián)合治療。胃鏡操作簡單、安全、費用低、痛苦小，易于被廣大患者所接受，基層醫(yī)院即可開展，值得臨床推廣。胃息肉與結(jié)直腸息肉或腫瘤的發(fā)病有一定的相關(guān)性，對于胃息肉患者，尤其是腺瘤性息肉，建議行結(jié)腸鏡檢查，以便盡早發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腫瘤，有利于降低病死率，具有重要的臨床意義。關(guān)于胃息肉與結(jié)直腸腫瘤發(fā)病的同源性及發(fā)病時間的一致性尚有待于今后大樣本前瞻性研究的進(jìn)一步證實。

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