遠(yuǎn)端膽管癌的臨床診治進(jìn)展

王紅飛 薛建峰 許旭 夏曉波 趙龍栓

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝膽胰外科 河南 鄭州 450002)

遠(yuǎn)端膽管癌是一種較為少見的惡性腫瘤，惡性程度較高，因多數(shù)研究將肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌及膽囊癌一起統(tǒng)計(jì)，因此其確切發(fā)病率難以確定，粗略統(tǒng)計(jì)發(fā)病率約為0.4%［1］。多數(shù)研究認(rèn)為肝內(nèi)膽管癌發(fā)病率有上升趨勢，而肝外膽管癌，包括遠(yuǎn)端膽管癌的發(fā)病率卻有下降趨勢。但無論哪個部位的膽管癌，亞洲國家遠(yuǎn)端膽管癌的發(fā)病率較西方國家高［2］。目前遠(yuǎn)端膽管癌病死率仍較高，且因其早期診斷較為困難，晚期治療效果欠佳，其診斷與治療仍是臨床研究的熱點(diǎn)。

1 病因及危險因素

誘發(fā)膽管癌的一些危險因素已基本明確，但確切病因仍未發(fā)現(xiàn)，如肝膽管結(jié)石，原發(fā)性硬化性膽管炎，先天性膽管囊性擴(kuò)張癥，肝吸蟲，乙型、丙型病毒性肝炎，致癌劑等，新的危險因素也相繼被發(fā)現(xiàn)，Tyson 等［3－4］認(rèn)為涉及膽道的操作、慢性肝臟疾病(包括酒精性肝病和非特異性肝硬化)、內(nèi)分泌紊亂(包括Ⅱ型糖尿病及甲亢)甚至吸煙也是膽管癌發(fā)生的危險因素。國內(nèi)的一些有關(guān)膽管癌的病例對照研究［5］和薈萃分析也支持上述危險因素，但有差別。亦有研究認(rèn)為膽管結(jié)石、肝硬化和乙型病毒性肝炎感染是肝內(nèi)膽管癌發(fā)生的危險因素，而糖尿病、膽囊結(jié)石、膽管結(jié)石和膽囊切除史為肝外膽管癌包括遠(yuǎn)端膽管癌發(fā)生的危險因素，膽管結(jié)石是膽管癌發(fā)生的共同危險因素，不同部位膽管癌的危險因素有差別，王昊陸等［6］的研究也發(fā)現(xiàn)不同部位膽管癌的病因?qū)W有差別。但這些危險因素還不足以指導(dǎo)危險分層的疾病監(jiān)測。Razumilava 等［1］認(rèn)為各種原因?qū)е碌哪懝苈匝装Y及膽汁淤積使膽管上皮細(xì)胞各種增值信號鏈組分激活是導(dǎo)致膽管癌的共同分子機(jī)制。

2 臨床診斷

2.1 臨床表現(xiàn)及體征 遠(yuǎn)端膽管癌與其他壺腹周圍癌表現(xiàn)相似，典型的臨床表現(xiàn)主要為無痛性黃疸，其他臨床表現(xiàn)還包括皮膚瘙癢、白陶土樣便、茶色尿。雖然單純膽道梗阻很少導(dǎo)致膽管炎，但早期膽管腫瘤患者仍會有腹部不適等表現(xiàn)［7］。遠(yuǎn)端膽管癌早期無特殊體征，至中晚期形成比較嚴(yán)重的膽道梗阻時出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染、無痛性膽囊腫大等較為典型的膽道梗阻特征，以及消瘦、腹水、惡病質(zhì)的非典型體征。但對于遠(yuǎn)端膽管癌合并有膽總管結(jié)石患者，會出現(xiàn)發(fā)熱、寒顫等膽管炎表現(xiàn)［8］。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 遠(yuǎn)端膽管癌患者血液學(xué)檢查可提示肝功異常，包括膽紅素、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高，最終導(dǎo)致肝轉(zhuǎn)氨酶升高。肝膽胰外科學(xué)(第4 版)提示膽紅素升高的水平可能對于膽道的良惡性梗阻有一定的鑒別意義。有研究認(rèn)為膽紅素升高水平與堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高的相關(guān)性可能對于良惡性梗阻有提示作用，尤其是對膽總管結(jié)石患者［9］。多種腫瘤標(biāo)志物的檢測也用于遠(yuǎn)端膽管癌的評估，包括CA199，CEA，CA125，CA50，CA242，CA153 等，多數(shù)研究認(rèn)為CA199 的早期診斷價值較高，多種腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測可提示遠(yuǎn)端膽管癌的檢出率。但也有研究認(rèn)為CA199 對于膽管癌的早期診斷無價值，僅對晚期膽管癌患者有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及是否合并有腹水有一定的診斷價值［10－11］。也有研究對膽汁內(nèi)CA199、CEA等腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行測定，表示可提高膽管癌的診斷率［12］。另外，膽總管結(jié)石合并膽管炎也會伴有腫瘤標(biāo)志物的明顯升高，對于膽管結(jié)石伴有遠(yuǎn)端膽管癌(漏診病例)患者，即使腫瘤未處理，術(shù)后腫瘤標(biāo)志物在膽道梗阻解除后亦會明顯降低，甚至正常。有研究認(rèn)為，對于原發(fā)性膽管炎患者，治療后堿性磷酸酶降至正常后發(fā)生膽管癌的可能性較低［13］。因此，某些膽管癌合并其他病變，特別是結(jié)石，對于某些指標(biāo)的動態(tài)監(jiān)測及前后對比可能有助于發(fā)現(xiàn)早期膽管癌。相關(guān)基因的檢測也在膽管癌的篩查中，包括癌基因、抑癌基因以及染色體變異等，但對膽管癌的診斷價值有待于進(jìn)一步研究［14］。

2.3 影像學(xué)檢查 臨床實(shí)驗(yàn)室檢查提示梗阻性黃疸的下一步影像學(xué)檢查主要包括彩超、CT、MRI(MRCP)以及其他有創(chuàng)檢查，如內(nèi)窺鏡、經(jīng)皮肝穿刺膽道引流(PTCD)、經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)等，目的是為了明確診斷腫瘤周圍組織情況是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。

彩超是遠(yuǎn)端膽管癌的首選檢查，可以發(fā)現(xiàn)有無肝內(nèi)、肝外膽管擴(kuò)張，對膽總管囊腫、膽管結(jié)石等也很敏感，可以觀察是否有淋巴結(jié)腫大及血管情況。有報道稱超聲對梗阻性黃疸的病因診斷正確率約為78.8%［15］。但因膽總管下端的解剖位置關(guān)系及腸道氣體影響，有時難以觀察到膽總管下端腫塊情況，另外彩超的診斷準(zhǔn)確性與操作者關(guān)系較大。CT 對于評估局部擴(kuò)散、血管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等手術(shù)可切換與否能提供客觀信息，增強(qiáng)CT 還可以觀察到膽管病變的部位、長度，以及血管分布情況，為手術(shù)方案的制定提供可靠的依據(jù)，對膽管癌的診斷率約為85.7%［16］。MRI 尤其是MRCP 可清楚的顯示膽管管腔的形態(tài)學(xué)變化，從而間接的提示病變部位、膽管壁等病理改變，對遠(yuǎn)端膽管癌的診斷有特殊診斷價值［17］。另外，因MRI 可實(shí)現(xiàn)多序列掃描，其中磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)在體部的應(yīng)用成為研究熱點(diǎn)，有研究認(rèn)為腫瘤的表觀彌散系數(shù)值與腫塊的良惡性有關(guān)，可能為膽管癌的診斷提供更好的影像學(xué)診斷方法［17］。上述影像學(xué)檢查的遠(yuǎn)端膽管癌影像學(xué)的共同表現(xiàn)通常為腫大膽囊并伴有肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張，而肝門部膽管癌通常僅伴有肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，而膽總管基本正常，膽囊通常伴有萎縮。但有時候這些影像學(xué)檢查僅能明確梗阻的部位，不能明確梗阻的具體原因。當(dāng)這些影像學(xué)檢查無法明確梗阻的具體原因時，下一步較合適的為膽道造影及內(nèi)窺鏡等有創(chuàng)檢查方法。

內(nèi)窺鏡逆行膽胰管造影(ERC)和經(jīng)皮肝穿刺膽道造影(PTC)都可以對整個膽道系統(tǒng)進(jìn)行清楚的顯示，同時也可以對遠(yuǎn)端膽管腫瘤進(jìn)行定位，必要時還可以實(shí)現(xiàn)腫瘤的組織學(xué)檢查取材以及進(jìn)行術(shù)前減黃、介入治療等對癥處理［18］，且報道稱對遠(yuǎn)端膽管癌的良惡性病變的定性準(zhǔn)確率較超聲和CT 高［19］。經(jīng)口膽道鏡可指示膽總管黏膜形態(tài)，對膽總管下段癌的診斷具有較高的價值［20］。隨著腹腔鏡及經(jīng)T 管膽道鏡的應(yīng)用，在行術(shù)中及術(shù)后膽道鏡多次發(fā)現(xiàn)膽總管下段癌的報道，提示膽道鏡發(fā)現(xiàn)膽總管下段癌的診斷價值［21］。

3 治療

遠(yuǎn)端膽管癌的治療方式主要是以手術(shù)為主的綜合治療，遠(yuǎn)端膽管癌最終將導(dǎo)致阻塞性黃疸。無論是根治性手術(shù)胰十二指腸切除術(shù)，還是減黃手術(shù)，包括膽腸吻合術(shù)和介入手術(shù)等，目的之一便是解除患者黃疸，提高生活質(zhì)量，延長生存期。

3.1 手術(shù)治療 遠(yuǎn)端膽管癌的根治性手術(shù)方式為胰十二指腸切除術(shù)，也是唯一可治愈遠(yuǎn)端膽管癌的治療方式。對于可切除的腫瘤及可耐受根治性手術(shù)患者均應(yīng)考慮實(shí)施胰十二指腸切除術(shù)。多數(shù)研究認(rèn)為術(shù)后的生存時間與手術(shù)方式、切緣情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況以及腫瘤的TNM 分期等有關(guān)［22－23］。因此，目前胰十二指腸切除術(shù)的要點(diǎn)在于達(dá)到R0 切除以及減少相關(guān)并發(fā)癥［24］。而對于是否實(shí)施術(shù)前減黃，仍存在爭議。有研究認(rèn)為黃疸指數(shù)較高可增加術(shù)后并發(fā)癥，但術(shù)前減黃與否對患者病死率和并發(fā)癥的發(fā)生率無影響，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率可能與操作者的技術(shù)及熟練程度有關(guān)［25］。另外，隨著腔鏡技術(shù)的發(fā)展也可以選擇腹腔鏡下胰十二指腸切除術(shù)。

3.2 介入治療 對于不能行根治性手術(shù)患者，可選擇膽腸吻合等姑息性手術(shù)及經(jīng)介入方法放置支架。通常認(rèn)為預(yù)計(jì)生存期大于3 個月可考慮行膽腸吻合術(shù)。美國一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)內(nèi)鏡放置支架的費(fèi)用明顯低于手術(shù)治療，且可以獲得較長的生存期［26］。另外，研究發(fā)現(xiàn)可對于無法完整切除腫瘤的患者實(shí)施局部抗腫瘤治療，包括經(jīng)外引流管膽管內(nèi)后裝放療、多極射頻消融及動脈藥盒局部化療栓塞等，可延長患者的生存期［27］。

3.3 其他治療方式 膽管癌的其他治療方式包括化療、放療、生物治療等，但效果均欠佳，相關(guān)研究也較少。2010年，英國國家癌癥研究所根據(jù)ABC－01 和ABC－02 臨床試驗(yàn)的結(jié)果建議采用吉西他濱與順鉑聯(lián)合治療晚期膽管癌，國內(nèi)相關(guān)研究亦證實(shí)以吉西他濱為主，單藥或聯(lián)合鉑類等藥物進(jìn)行膽管癌的化療可提高患者的生存期［28］，亦有研究顯示放療對膽管癌的姑息性治療有很大的治療價值［29］。

4 結(jié)語

膽管癌目前的治療效果總體來講并不理想，早期診斷也較為困難，但隨著診斷新技術(shù)、更多輔助治療與手術(shù)相結(jié)合的臨床試驗(yàn)結(jié)果公布及新的化療藥、分子靶向藥物的研制，相信對膽管癌的診斷及治療會有大的幫助，從而改善膽管癌的預(yù)后。

［1］Razumilava N，Gores G J.Cholangiocarcinoma［J］.Lancet，2014，383(9935):2168－2179.

［2］Cardinale V，Semeraro R，TorriceA，et al.Intra－h(huán)epatic and extra－h(huán)epatic cholangiocarcinoma:new insight into epidemiology and risk factors［J］.World J Gastrointest Oncol，2010，2(11):407－416.

［3］Tyson G L，El－Serag H B.Risk factors for cholangiocarcinoma［J］.Hepatology，2011，54(1):173－184.

［4］Jing W，Jin G，Zhou X，et al.Diabetes mellitus and increased risk of cholangiocarcinoma:a meta－analysis［J］.Eur J Cancer Prev，2012，21(1):24－31.

［5］陶連元，何小東，蔡磊.膽管癌危險因素研究進(jìn)展［J］.肝膽胰外科雜志，2009，(10):759－763.

［6］王昊陸，張超峰，王堅(jiān).膽管癌的危險因素及相關(guān)病理機(jī)制［J］.中華肝膽外科雜志，2011，17(7):594－596.

［7］Pizvi S，Gores G J.Pathogenesis，diagnosis，and management of cholangiocarcinoma ［J］.Gastroenterology，2013，145 (6 ):1215－1229.

［8］Khan S A，Taylor－Robinson S D，Davidson B R，et al.Cholangiocarcinoma［J］.J Hepatol，2012，56(4):848－854.

［9］宋惠雯，蔣義貴，張生君，等.血清CA199 與膽管結(jié)石及膽管炎的關(guān)系［J］.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2013，22(12):1267－1268.

［10］Yang C，Zhang J，Lin Y X，et al.Risk factors of hepatolithasis－associated intrahepatic cholangiocarcinoma and the value of serum tumorrelated makers in its diagnosis［J］.Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2014，45(4):628－632.

［11］Lumachi F，Lo Re G，Tozzoli R，et al.Measurement of serum carcinoembryonic antigen，carbohydrate antigen 19－9，cytokeratin－19 fragment and matrix metalloproteinase－7 for detecting cholangiocarcinoma:a preliminary case－control study［J］.Anticancer Res，2014，34(11):6663－6667.

［12］劉昌軍，彭德珍，楊盡暉，等.腫瘤標(biāo)志物在肝膽管結(jié)石合并膽管癌診斷與預(yù)后評估中的價值［J］.中華肝膽外科雜志，2013，19(9):665－668.

［13］陳東風(fēng).血清堿性磷酸酶降至正常值可降低膽管癌的發(fā)生［J］.肝臟，2013，(8):582.

［14］Khan S A，Davidson B R，Goldin R D.Guidelines for the diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma:an update［J］.Gut，2012，61(12):1657－1669.

［15］王東，張追陽，于向榮，等.64 層螺旋CT 對壺腹周圍癌的診斷價值［J］.蘇州大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2012，32(5):731－732.

［16］Dickson P V，Behrman S W.Distal cholangiocarcinoma［J］.Surg Clin North Am，2014，94(2):325－342.

［17］崔興宇.磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像對肝外膽管癌的診斷價值［D］.沈陽:中國醫(yī)科大學(xué)，2009.

［18］孫鐸，劉永剛，楊俊清，等.PTCD 與ERCP 聯(lián)合術(shù)治療惡性梗阻性黃疸療效分析［J］.中華肝膽外科雜志，2010，16(4):308－309.

［19］潘步建，宋洪亮，金肖丹，等.經(jīng)皮膽道金屬支架置入術(shù)與經(jīng)皮肝膽管外引流治療惡性梗阻性黃疸的療效對比分析［J］.中華消化內(nèi)鏡雜志，2011，28(2):106－107.

［20］高道鍵，胡冰.徒手直接經(jīng)口膽道鏡在膽道疾病中的初步應(yīng)用［J］.中華消化內(nèi)鏡雜志，2013，30(9):503－507.

［21］張超，王清華，姚磊，等.纖維膽道鏡在膽道手術(shù)中的臨床應(yīng)用［J］.中國內(nèi)鏡雜志，2011，17(11):1206－1208.

［22］路夷平，陳雷，喬岐祿，等.遠(yuǎn)端膽管癌切除患者術(shù)后生存的影響因素分析［J］.中華普通外科雜志，2010，25(6):476－479.

［23］Tan X，Xiao K，Liu W.Prognostic factors of distal cholangiocarcinoma after curative surgery:a series of 84 cases［J］.Hepatogastroenterology，2013，60(128):1892－1895.

［24］Chua T C，Saxena A.Extended pancreaticoduodenectomy with vascular resection for pancreatic cancer:a systematic review［J］.J Gastrointest Surg，2010，14(9):1442－1452.

［25］Conway W C，Bolton J S.Mesocaval shunt to facilitate complex venous resection during pancreaticoduodenectomy［J］.Am Surg，2014，80(11):1179－1181.

［26］盧誠軍，王毅軍，杜智，等.經(jīng)皮肝穿刺膽道置管引流術(shù)前減黃對胰十二指腸切除術(shù)后近期并發(fā)癥的影響，［J］.中華肝膽外科雜志，2011，17(11):891－893.

［27］Oshiro Y，Takahashi K，Sasaki R，et al.Adjuvant surgery for advanced extrahepatic cholangiocarcinoma［J］.World J Gastroenterol，2013，19(40):6934－6938.

［28］牟海波，高揚(yáng)，徐農(nóng).膽道腫瘤內(nèi)科治療進(jìn)展［J］.實(shí)用腫瘤雜志，2012，(3):217－220.

［29］Shinohara E T，Mitra N，Guo M，et al.Radiotherapy is associated with improved survival in adjuvant and palliative treatment of extrahepatic cholangiocarcinomas［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2009，74(4):1191－1198.