結(jié)腸電刺激對(duì)胃腸動(dòng)力的影響及相關(guān)機(jī)制

陳 朔，姚樹坤，李艷梅

1.中日友好醫(yī)院消化內(nèi)科，北京100029;2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院

正常的胃腸道運(yùn)動(dòng)是由胃腸道的生物電活動(dòng)所調(diào)控，而胃腸動(dòng)力障礙性疾病也多伴有胃腸電活動(dòng)的紊亂，因此通過調(diào)控胃腸電活動(dòng)理論上可以實(shí)現(xiàn)對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)，進(jìn)而治療胃腸動(dòng)力相關(guān)疾?。?］。胃腸道電刺激是通過在胃腸道埋置電極，接受外源性電脈沖，調(diào)控胃腸電活動(dòng)，進(jìn)而影響胃腸動(dòng)力。從20 世紀(jì)60年代開始的胃電刺激研究取得了重大成果，已經(jīng)在歐美部分國家批準(zhǔn)作為肥胖和胃輕癱等疾病的臨床治療方法［2］。1978 年，Linkens 等［3］在犬結(jié)腸上首次進(jìn)行了結(jié)腸電刺激的研究。此研究試圖借鑒胃及小腸電起搏的經(jīng)驗(yàn)對(duì)結(jié)腸電節(jié)律進(jìn)行調(diào)節(jié)，但未取得理想結(jié)果。1995 年，Hughes 等［4］進(jìn)行了犬結(jié)腸貯袋的電刺激研究，發(fā)現(xiàn)選擇合適的參數(shù)進(jìn)行電刺激可使結(jié)腸貯袋收縮，腔內(nèi)壓力增高，促進(jìn)排便。此研究提示結(jié)腸電刺激對(duì)治療結(jié)腸動(dòng)力障礙疾病具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。此后近20 年來的研究表明，結(jié)腸電刺激既能調(diào)節(jié)結(jié)腸本身的生物電活動(dòng)和運(yùn)動(dòng)，也對(duì)結(jié)腸以外部位的胃腸道動(dòng)力有一定的影響。目前對(duì)于包括結(jié)腸電刺激在內(nèi)的胃腸電刺激方法尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為胃腸電刺激是將電極放置于結(jié)腸黏膜下或漿膜下的直接電刺激［5］。

1 結(jié)腸電刺激促進(jìn)結(jié)腸動(dòng)力治療便秘的研究

近年來國內(nèi)外學(xué)者對(duì)結(jié)腸電刺激促進(jìn)結(jié)腸動(dòng)力進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究提示:結(jié)腸電刺激在治療難治性慢傳輸型便秘、結(jié)直腸無力等方面具有潛在應(yīng)用價(jià)值。然而目前各研究所采用的結(jié)腸電刺激模式和刺激部位不盡相同。為了更符合臨床實(shí)際操作和應(yīng)用，本文將此方面研究分為多導(dǎo)聯(lián)電刺激和單導(dǎo)聯(lián)電刺激作一概述。

1.1 多導(dǎo)聯(lián)電刺激 有學(xué)者認(rèn)為，1 對(duì)電極刺激結(jié)腸腸壁能夠引發(fā)局部腸段的收縮，但收縮活動(dòng)并不向遠(yuǎn)端腸段傳播［6］。因此推斷多導(dǎo)聯(lián)電極對(duì)結(jié)腸腸段進(jìn)行同步或序貫刺激能更好地促進(jìn)腸道排空。Amaris等［6］將4 對(duì)電極植入犬降結(jié)腸的漿膜下依次進(jìn)行序貫刺激(頻率50 Hz、波寬10 ms、波幅20 V)，刺激范圍的腸段可見與序貫刺激方向一致的推進(jìn)性運(yùn)動(dòng)，從而加快了結(jié)腸內(nèi)容物的排出。Sanmiguel 等［7］隨后采用上述刺激模式在犬便秘模型上進(jìn)行了2 周的觀察，發(fā)現(xiàn)對(duì)降結(jié)腸的序貫電刺激可增加刺激腸段的腸內(nèi)壓力，顯著縮短胃腸傳輸時(shí)間。Aellen 等［8］和Vaucher 等［9］在正常豬的盲腸上進(jìn)行的3 導(dǎo)聯(lián)序貫電刺激實(shí)驗(yàn)(頻率120 Hz、波寬1 ms、波幅10 V)，同樣實(shí)現(xiàn)了誘導(dǎo)結(jié)腸推進(jìn)性收縮、縮短結(jié)腸傳輸時(shí)間的效果。這些研究表明對(duì)遠(yuǎn)端結(jié)腸和盲腸的多導(dǎo)聯(lián)序貫刺激均能促進(jìn)結(jié)腸動(dòng)力。同時(shí)也有學(xué)者對(duì)各種電刺激參數(shù)對(duì)結(jié)腸動(dòng)力的影響進(jìn)行了研究。Sevcencu 等［10-11］在大鼠和豬的遠(yuǎn)端結(jié)腸進(jìn)行了多導(dǎo)聯(lián)電刺激的急性實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明增加波寬和波幅可縮短結(jié)腸收縮的潛伏期、提高腸腔壓力，增加波幅還可增強(qiáng)腸壁收縮、延長(zhǎng)推進(jìn)距離。但刺激頻率的改變對(duì)結(jié)腸運(yùn)動(dòng)沒有明顯影響。最近，Zhu 等［12］研發(fā)了一種可經(jīng)皮傳輸能量的多導(dǎo)聯(lián)結(jié)腸電刺激系統(tǒng)，他們利用此系統(tǒng)在豬盲腸上進(jìn)行研究表明:電刺激的頻率主要影響腸壁收縮的潛伏期，波寬主要影響腸壁收縮的強(qiáng)度，而波幅對(duì)收縮潛伏期和收縮強(qiáng)度均有加大作用。然而過高的刺激參數(shù)也可導(dǎo)致腸道平滑肌的強(qiáng)直性收縮。

在多導(dǎo)聯(lián)結(jié)腸電刺激的臨床試驗(yàn)方面，Shafik等［13］做了大量研究。其前期研究首先確定了正常人的結(jié)腸存在4 個(gè)起搏點(diǎn)，分別位于盲腸起始部、盲腸結(jié)腸交界部、橫結(jié)腸中部及降結(jié)腸乙狀結(jié)腸交界部［13-14］。在此理論基礎(chǔ)上，Shafik 等［15-17］選取了因結(jié)腸無力導(dǎo)致便秘的患者及健康志愿者進(jìn)行了結(jié)腸電刺激的臨床試驗(yàn)。其急性臨床試驗(yàn)表明［15］，對(duì)橫結(jié)腸中部及降乙交界部的起搏點(diǎn)進(jìn)行長(zhǎng)脈沖刺激(波寬200 ms、波幅5 mA、頻率高于結(jié)腸基礎(chǔ)電節(jié)律15%)，可誘發(fā)明顯的起步電位和動(dòng)作電位，顯著提高結(jié)腸壓力，產(chǎn)生集團(tuán)運(yùn)動(dòng)(mass movement)。之后，Shafik 等［16-17］又選取了9 例結(jié)腸無力的便秘患者，對(duì)上述4 個(gè)起搏點(diǎn)同時(shí)進(jìn)行電刺激。在長(zhǎng)期隨訪過程中，有6 例患者的癥狀得到明顯改善，其中3 例患者在出現(xiàn)自發(fā)排便后撤除了電刺激系統(tǒng)，且撤除后便秘癥狀無復(fù)發(fā)。在電刺激治療期間，受試者對(duì)電刺激系統(tǒng)耐受良好，僅出現(xiàn)過電極脫落，未出現(xiàn)其它并發(fā)癥。然而此研究的病例數(shù)較少，此后也未見更大規(guī)模的此類研究報(bào)道。

1.2 單導(dǎo)聯(lián)刺激 應(yīng)用多導(dǎo)聯(lián)刺激需要在結(jié)腸不同部位植入多對(duì)電極，并且需要專門的微處理器對(duì)刺激信號(hào)的發(fā)放時(shí)間、刺激順序進(jìn)行控制，使手術(shù)難度增大、對(duì)刺激器的要求較高。因此有學(xué)者對(duì)單導(dǎo)聯(lián)電刺激在結(jié)腸促動(dòng)力方面的有效性進(jìn)行了研究。Riedy等［18］和Bruninga 等［19］最先在貓脊髓損傷模型上對(duì)單導(dǎo)聯(lián)刺激的最佳刺激位置及刺激參數(shù)進(jìn)行了探索。通過計(jì)算標(biāo)記物的排出比例，發(fā)現(xiàn)電刺激能夠改善脊髓損傷所導(dǎo)致的結(jié)腸傳輸延緩，其最佳的刺激模式為距肛門10 cm 的遠(yuǎn)端結(jié)腸電刺激，最佳刺激參數(shù)為頻率40 Hz、波寬1 ms、波幅25 ～35 mA。Liu 等［20］在大鼠的近端結(jié)腸進(jìn)行了單導(dǎo)聯(lián)刺激的急性實(shí)驗(yàn)，刺激參數(shù)為頻率40 Hz(開2 s、關(guān)3 s)、波寬4 ms、波幅10 mA的串脈沖刺激。酚紅排出實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)大鼠的近端結(jié)腸進(jìn)行電刺激同樣能夠加快結(jié)腸傳輸。Sallam 等［21］以結(jié)腸造瘺的正常犬為模型，從結(jié)腸壓力和結(jié)腸傳輸兩個(gè)方面比較了近端結(jié)腸的串脈沖刺激和長(zhǎng)脈沖刺激對(duì)犬結(jié)腸動(dòng)力的影響。結(jié)果表明，頻率40 Hz(開2 s、關(guān)3 s)、波寬6 ms、波幅2 ～6 mA 的串脈沖刺激能顯著增加結(jié)腸壓力、加快結(jié)腸傳輸，而頻率20 次/min、波寬300 ms、波幅2 ～6 mA 的長(zhǎng)脈沖刺激在這兩方面對(duì)結(jié)腸無顯著影響。Shafik 等［22-25］對(duì)結(jié)直腸電刺激做了一系列的臨床試驗(yàn)研究。其前期研究發(fā)現(xiàn)，直腸的電波起源于直乙交界部［22］，并且直乙交界部在排便控制中起著重要作用［23］。隨后Shafik 等［24-25］選取了10 例因直腸無力導(dǎo)致功能性便秘的患者，將1 對(duì)刺激電極植入直腸乙狀結(jié)腸交界處的黏膜下，采用長(zhǎng)脈沖進(jìn)行電刺激。10 例患者在接受直乙交界部的電刺激治療后，結(jié)腸電活動(dòng)有不同程度的恢復(fù)，其中有7 例患者便秘癥狀明顯改善。從而提示單導(dǎo)聯(lián)結(jié)腸電刺激可應(yīng)用于治療節(jié)段性結(jié)腸無力的功能性便秘患者。最近Martellucci 等［26］同樣選擇了直乙交界部對(duì)2 例慢傳輸型便秘患者進(jìn)行了單導(dǎo)聯(lián)結(jié)腸電刺激，刺激參數(shù)為頻率10 Hz、波寬150 μs、波幅2 V 的短脈沖。2 例患者在接受電刺激治療后排便次數(shù)明顯增加，排便無需再使用瀉藥、灌腸等輔助手段，且無并發(fā)癥報(bào)道。

1.3 相關(guān)機(jī)制 對(duì)于結(jié)腸電刺激促進(jìn)結(jié)腸動(dòng)力的機(jī)制，研究者從不同角度進(jìn)了研究和闡述。Bruninga等［19］提出結(jié)腸電刺激可能使原本不協(xié)調(diào)的結(jié)腸收縮更趨于協(xié)調(diào)。同時(shí)電刺激使腹部收縮，增加腹內(nèi)壓力，也可能是電刺激改善結(jié)腸傳輸?shù)臋C(jī)制之一。Sevcencu等［10-11］、Liu 等［20］和Sallam 等［21］的研究表明結(jié)腸電刺激可能通過激活膽堿能、氮能及速激肽等通路促進(jìn)結(jié)腸的收縮和舒張，加快結(jié)腸傳輸。而波長(zhǎng)較大的結(jié)腸電刺激(如30 ms)可以直接引發(fā)腸道平滑肌細(xì)胞的去極化，使結(jié)腸蠕動(dòng)增強(qiáng)［27］。Shafik 等［16-17］推斷結(jié)腸起搏點(diǎn)Cajal 間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的節(jié)律電活動(dòng)沿起搏點(diǎn)的分支向遠(yuǎn)端傳播，而結(jié)腸無力便秘患者結(jié)腸運(yùn)動(dòng)遲緩與Cajal 間質(zhì)細(xì)胞功能障礙有關(guān)，因此對(duì)起搏點(diǎn)的電刺激可促進(jìn)結(jié)腸收縮的發(fā)生，改善便秘癥狀。

2 結(jié)腸電刺激治療腸易激綜合征的研究

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一種常見的功能性腸病，以腹痛或腹部不適為主要癥狀，排便后可改善，常伴有排便習(xí)慣改變，缺乏可解釋的形態(tài)學(xué)和生化學(xué)異常。其病因和發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。Shafik 等［28-29］研究發(fā)現(xiàn)，與健康志愿者相比，IBS 患者乙狀結(jié)腸的壓力異常增高，其慢波頻率、波幅、傳導(dǎo)速度均顯著增加，呈現(xiàn)一種快速性節(jié)律性失常的肌電波形。經(jīng)過反復(fù)實(shí)驗(yàn)，Shafik 等［29］發(fā)現(xiàn)應(yīng)用波寬150 ms、波幅6 mA、頻率高于結(jié)腸基礎(chǔ)電節(jié)律25%的刺激參數(shù)對(duì)IBS 患者降結(jié)腸乙狀結(jié)腸交界處進(jìn)行電刺激后，乙狀結(jié)腸的壓力和肌電活動(dòng)恢復(fù)正常。此后進(jìn)一步對(duì)9 例腹瀉型IBS 患者進(jìn)行了長(zhǎng)期的結(jié)腸電刺激治療［30］。隨訪結(jié)果表明，有7 例IBS 患者經(jīng)過6 個(gè)月的電刺激治療后癥狀得到持續(xù)改善，停止電刺激治療并撤除電刺激系統(tǒng)后癥狀無復(fù)發(fā)。而其他2 例患者需要持續(xù)的電刺激治療，一旦停止電刺激治療便會(huì)復(fù)發(fā)腹部不適、腹瀉等癥狀。

Shafik 等［28-30］的研究結(jié)果提示IBS 患者降結(jié)腸乙狀結(jié)腸交界處的結(jié)腸起搏點(diǎn)或其肌電傳導(dǎo)系統(tǒng)存在異常激活，引發(fā)乙狀結(jié)腸痙攣、壓力增高，可能是導(dǎo)致腹部不適及排便異常的原因之一。針對(duì)IBS 患者降結(jié)腸乙狀結(jié)腸交界處進(jìn)行電刺激，可糾正乙狀結(jié)腸的異常電節(jié)律，恢復(fù)其正常的動(dòng)力狀態(tài)，從而消除或緩解與之相關(guān)的IBS 癥狀。由于IBS 患者存在全消化道的動(dòng)力紊亂，以上提到的電活動(dòng)異常同樣可能發(fā)生在降結(jié)腸乙狀結(jié)腸以外的胃腸道部位。若在胃腸道其他部位進(jìn)行電刺激是否會(huì)取得相同的療效，抑或?qū)狄医唤绲碾姶碳な欠褚布m正了胃腸道其他部位的動(dòng)力紊亂，這些問題均需進(jìn)一步探討。

3 結(jié)腸電刺激對(duì)胃腸道其他部位的作用研究

研究表明，消化道各部位之間可通過神經(jīng)和激素等途徑進(jìn)行串?dāng)_。例如人體研究發(fā)現(xiàn):當(dāng)食物進(jìn)入胃時(shí)，除了胃出現(xiàn)適應(yīng)性舒張外，小腸和結(jié)腸均會(huì)出現(xiàn)一系列的動(dòng)力改變［31］;另外，直腸充盈會(huì)延緩胃排空并抑制結(jié)腸動(dòng)力［32-33］。而對(duì)胃腸道某一部位進(jìn)行的電刺激，除了對(duì)其部位本身產(chǎn)生一定原位效應(yīng)外，也會(huì)對(duì)胃腸道其他部位產(chǎn)生一定影響。例如對(duì)犬進(jìn)行胃電刺激能夠降低其直腸的張力［34］，而對(duì)人和大鼠進(jìn)行十二指腸的電刺激可延緩胃排空［35-36］。

同樣，結(jié)腸電刺激除了能調(diào)節(jié)結(jié)腸本身的電節(jié)律和動(dòng)力外，也會(huì)影響胃腸道其他部位的功能。Liu等［37］研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)脈沖結(jié)腸電刺激能顯著降低近端胃和直腸的張力，以及近端胃的順應(yīng)性，而對(duì)直腸的順應(yīng)性沒有明顯作用。對(duì)神經(jīng)通路的機(jī)制研究提示，結(jié)腸電刺激對(duì)近端胃張力的抑制作用可能是激活了交感神經(jīng)通路;對(duì)直腸張力的抑制作用可能是通過激活腸道局部的抑制性神經(jīng)元，在局部釋放抑制性神經(jīng)遞質(zhì)(如NO)來實(shí)現(xiàn)的。同時(shí)由于抑制直腸張力可增強(qiáng)直腸的儲(chǔ)便功能，提示結(jié)腸電刺激對(duì)大便失禁的患者有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。此外，Xu 等［38］研究了胃電刺激、十二指腸電刺激、回腸電刺激及結(jié)腸電刺激對(duì)近端胃張力的抑制效應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)4 種電刺激方式均可抑制近端胃張力，且結(jié)腸電刺激下胃容量增加的百分比最高，對(duì)近端胃張力的抑制效應(yīng)最強(qiáng)。

基于以上結(jié)腸電刺激有效抑制胃張力的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，Sallam 等［39］提出了結(jié)腸電刺激抑制上消化道動(dòng)力進(jìn)而治療肥胖的理論假設(shè)，并用實(shí)驗(yàn)證明了犬的近端結(jié)腸電刺激能顯著延緩胃固體排空，延長(zhǎng)腸道傳輸時(shí)間，同時(shí)還可抑制進(jìn)食時(shí)迷走神經(jīng)的興奮性，減少動(dòng)物的攝食量。這些結(jié)果說明結(jié)腸電刺激可能通過調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能抑制胃腸動(dòng)力，從而減少正常犬的攝食，對(duì)治療肥胖有一定的臨床應(yīng)用前景。而此結(jié)果也提醒在臨床上應(yīng)用結(jié)腸電刺激調(diào)節(jié)結(jié)腸動(dòng)力障礙時(shí)，同樣要考慮結(jié)腸電刺激對(duì)胃腸道其他部位的影響，避免導(dǎo)致其他部位的動(dòng)力紊亂。

目前研究已經(jīng)證明結(jié)腸電刺激能夠調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力，對(duì)功能性便秘、IBS、大便失禁及肥胖等疾病的治療具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。然而針對(duì)不同的治療目的，結(jié)腸電刺激模式及刺激部位的選擇尚無一致結(jié)論。而結(jié)腸各段對(duì)電刺激的反應(yīng)并不一致，不同的腸段可能需要與其電生理特性相符的刺激參數(shù)進(jìn)行刺激才能取得理想的效果。此外，長(zhǎng)期結(jié)腸電刺激還可能使胃腸道對(duì)刺激產(chǎn)生疲勞，對(duì)刺激器的敏感性下降。以上問題目前尚缺少進(jìn)一步的研究。對(duì)于電刺激設(shè)備，目前多數(shù)研究所采用的電刺激系統(tǒng)耗電較多，只能由體外刺激器供電，且刺激參數(shù)的調(diào)節(jié)范圍有限。因此，更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)亟待開展去探尋并解決上述問題。同時(shí)需要多學(xué)科聯(lián)合研發(fā)低能耗、可充電、可永久植入且安全性良好的新型結(jié)腸電刺激系統(tǒng)，從而真正實(shí)現(xiàn)結(jié)腸電刺激的臨床應(yīng)用。

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