瞬時(shí)彈性掃描評(píng)估替比夫定治療慢性乙型肝炎患者的療效

馬 科，丁紅方，黃加權(quán)，寧 琴

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院感染科，湖北 武漢430030

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)治療的目標(biāo)之一是最大限度地長(zhǎng)期抑制乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化［1］。替比夫定是一種核苷類(lèi)似物，能有效地抑制HBV DNA的復(fù)制。瞬時(shí)彈性掃描儀(Fibroscan)檢測(cè)肝臟彈性值(liver stiffness，LS)是目前廣受關(guān)注的一種無(wú)創(chuàng)診斷肝纖維化的方法，有報(bào)道稱，F(xiàn)ibroscan 還可以反映肝臟炎癥的嚴(yán)重程度。通過(guò)動(dòng)態(tài)觀察CHB 患者抗病毒治療過(guò)程中肝臟瞬時(shí)彈性檢測(cè)值的變化，探討其與抗病毒療效的關(guān)系，以期為CHB 抗病毒患者的療效判定提供新的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012 年2 月-2012 年8 月同濟(jì)醫(yī)院感染科門(mén)診收治的CHB 患者30 例，女5 例，男25例，平均年齡(28.23 ±7.66)歲。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版)》［1］的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有乙肝病史超過(guò)半年，均為HBeAg 陽(yáng)性、HBV DNA ＞1×105copies/ml，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)持續(xù)或反復(fù)升高超過(guò)2 周以上，抗病毒治療前ALT ＞80 IU/L，有抗HBV 治療適應(yīng)證。所有患者均通過(guò)肝活檢排除肝硬化，同時(shí)排除甲、丙、丁、戊型肝炎病毒重疊感染及自身免疫性肝炎、藥物性和酒精性肝炎等。

1.3 治療方法 所有患者均給予替比夫定600 mg 口服，1 次/d，治療52 周。

1.4 檢查方法 肝功能檢查:使用全自動(dòng)生化檢測(cè)儀檢測(cè)肝功能，包括ALT、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、總蛋白(total protein，TP)、白蛋白(albumin，ALB)、總膽紅素(total bilirubin，TBil)，使用血常規(guī)分析儀查血常規(guī)分類(lèi)及各種細(xì)胞計(jì)數(shù)。

血清肝炎標(biāo)志物檢測(cè):甲、丙、丁、戊型肝炎病毒標(biāo)志物及血清HBV 標(biāo)志物乙型肝炎s 抗原(HBsAg)、乙型肝炎e 抗原(HBeAg)、乙型肝炎e 抗體(HBeAb)和乙型肝炎核心抗體(HBcAb)檢測(cè)應(yīng)用酶聯(lián)免疫法(ELISA)。

血清HBV DNA 水平:采用熒光定量-聚合酶鏈反應(yīng)(FQ-PCR)法檢測(cè)，試劑購(gòu)自上海科華生物有限公司，HBV DNA 正常上限值＜500 copies/ml。

肝臟瞬時(shí)彈性檢測(cè)［2］:Fibroscan 為法國(guó)ECHOSENS 公司產(chǎn)品，檢測(cè)方法參照Fibroscan 用戶手冊(cè)，檢測(cè)區(qū)域?yàn)橛覀?cè)腋前線至腋中線第7、8、9 肋間，連續(xù)檢測(cè)，要求成功檢測(cè)10 次，取中位數(shù)為最后測(cè)定結(jié)果，無(wú)法取得LS 視為檢測(cè)失敗。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以±s 表示，組間比較采用方差分析;P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P ＜0.01 為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 抗病毒治療前CHB 患者的基線特征 男性患者25 例(83.33%)，平均年齡(28.23 ±7.66)歲，ALT平均值(165. 83 ±95. 83)U/L，lg HBV DNA 平均值(8.71 ±0.63)copies/ml，LS 平均值(9.82 ±5.02)kPa(見(jiàn)表1)。

表1 患者的基線情況(±s)Tab 1 Baseline characteristics of patients (±s)

表1 患者的基線情況(±s)Tab 1 Baseline characteristics of patients (±s)

images/BZ_2_1802_2015_1836_2057.png±s(范圍)男［n(%)］ 25(83.33)年齡(歲) 28.23 ±7.66(18 ～43)ALT(U/L) 165.83 ±95.83(81 ～381)AST(U/L) 88.90 ±48.60(36 ～228)TP(g/L) 76.10 ±4.59(68 ～85.5)ALB(g/L) 46.08 ±3.82(36.2 ～52.4)TBil(μmol/L) 15.40 ±7.45(4.5 ～33.7)PLT(×109/L) 194.90 ±37.81(135 ～259)lg HBV DNA(copies/ml) 8.71 ±0.63(7.45 ～9.79)LS(kPa) 9.82 ±5.02(4.0 ～25.7)

2.2 治療期間各時(shí)間點(diǎn)CHB 患者的臨床指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化情況 替比夫定治療后第12 周、第24 周、第36周、第52 周的ALT、AST 和Lg HBV DNA 水平較基線顯著下降(P 均＜0.001)，第24 周、第52 周的LS 較基線顯著下降(P 均＜0.001，見(jiàn)表2)。

表2 抗病毒治療期間患者的臨床指標(biāo)(±s)Tab 2 Laboratory findings of patients during antiviral treatment (±s)

表2 抗病毒治療期間患者的臨床指標(biāo)(±s)Tab 2 Laboratory findings of patients during antiviral treatment (±s)

注:與基線比較，★P ＜0.001。

ALT(U/L)AST(U/L)TP(g/L)ALB(g/L)TBil(μmol/L)Lg HBV DNA(copies/ml)LS(kPa)3.82 15.40 ±7.45 8.71 ±0.63 9.82 ±5.02 12 周 67.80 ±55.26★ 37.37 ±16.53★ 75.61 ±3.68 46.68 ±4.02 9.83 ±3.17 4.50 ±0.99★24 周 33.17 ±25.15★ 25.13 ±8.25★ 74.72 ±4.22 45.24 ±3.11 11.17 ±4.34 4.06 ±0.96★ 6.36 ±3.00★36 周 34.97 ±30.27★ 26.93 ±8.42★ 73.83 ±4.17 44.84 ±3.08 11.77 ±6.05 4.42 ±1.51★52 周 26.93 ±15.85★ 28.20 ±9.96★ 75.74 ±7.43 46.39 ±3.22 11.69 ±5.62 4.37 ±0.97★ 5.21 ±2.05基線 165.83 ±95.83 88.90 ±48.60 76.10 ±4.59 46.08 ±★

2.3 抗病毒治療52 周后病毒學(xué)應(yīng)答的單因素分析根據(jù)患者第52 周HBV DNA 是否完全轉(zhuǎn)陰，分為應(yīng)答組和應(yīng)答不佳組(包括部分應(yīng)答和無(wú)應(yīng)答)。單因素分析顯示:基線ALT 和AST 較高、24 周時(shí)HBV DNA降至檢測(cè)下限以下(HBV DNA ＜500 copies/ml)、24 周時(shí)LS 較基線下降≥20%等指標(biāo)是抗病毒療效較好的預(yù)測(cè)指標(biāo)(見(jiàn)表3)。

表3 病毒學(xué)應(yīng)答的單因素分析Tab 3 Univariate analysis of viral response

續(xù)表3

3 討論

肝臟病理學(xué)是評(píng)價(jià)CHB 患者抗病毒療效的金標(biāo)準(zhǔn)，但肝活檢具有一定的風(fēng)險(xiǎn)，且費(fèi)用高、接受程度低，不能成為患者隨訪的常規(guī)檢查，因此需要一種無(wú)創(chuàng)檢查手段隨訪患者并評(píng)價(jià)抗病毒的療效。肝臟瞬時(shí)彈性掃描是一種較好的用于評(píng)估CHB 患者肝纖維化程度的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)手段［3］。國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)肝臟瞬時(shí)彈性掃描可替代58% ～62%的患者進(jìn)行肝活檢［4］，還可應(yīng)用于長(zhǎng)期治療患者纖維化程度的隨訪，減少肝活檢次數(shù)，提高患者依從性。

本研究發(fā)現(xiàn)，隨著抗病毒治療病情好轉(zhuǎn)，ALT、AST、LS 及HBV DNA 水平都顯著下降。由于ALT、AST 反映肝臟炎癥時(shí)肝細(xì)胞破壞的程度，因此瞬時(shí)彈性掃描不僅能反映肝臟纖維化程度，也能反映肝臟炎癥程度。Viganò 等［5］在急性乙肝患者中觀察到，LS 隨著急性炎癥的改善而明顯下降，表明LS 可能與肝細(xì)胞炎癥和水腫的嚴(yán)重程度相關(guān)。Tapper 等［6］觀察METAVIR 評(píng)分為0 ～2 的一組CHB 患者，發(fā)現(xiàn)隨著ALT 的升高其LS 隨之上升，多因素分析顯示肝組織的炎癥評(píng)分和ALT 水平與LS 顯著相關(guān)。Lim 等［7］研究62 例經(jīng)抗病毒治療的CHB 患者，治療48 周后，其中51 例(82.2%)患者的HBV DNA ＜500 copies/ml 和43例(69.4%)達(dá)到ALT 正常化。在基線水平中位數(shù)LS是15.1 kPa(5.6 ～75.0 kPa)，治療48 周后并顯著降低到8.8 kPa(3.0 ～33.8 kPa)。治療期間LS 的下降與白蛋白、膽紅素、AST 的下降顯著相關(guān)。提示LS 下降與肝臟炎癥的改善顯著相關(guān)。

單因素分析顯示，和基線ALT 和AST 較高、治療24 周時(shí)HBV DNA 降至檢測(cè)下限以下(HBV DNA ＜500 copies/ml)等指標(biāo)［1］一樣，24 周時(shí)LS 較基線下降≥20%也是CHB 患者抗病毒療效較好的預(yù)測(cè)因素。在慢性丙肝患者抗病毒治療的研究中同樣發(fā)現(xiàn)，經(jīng)聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療，有SVR 的患者早期會(huì)出現(xiàn)LS 的顯著下降，如果24 周時(shí)LS 較基線下降≥30%是患者獲得SVR 的預(yù)測(cè)因素［8］。在獲得SVR 的患者中，早期LS 的下降與肝組織的炎癥活動(dòng)減輕相關(guān)，基線LS 越高，抗病毒治療期間LS 下降速度越快，能夠更早出現(xiàn)SVR［9］。

綜上所述，由于肝臟瞬時(shí)彈性掃描有無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)單、快速、經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)性高等優(yōu)點(diǎn)［10］，能反映肝臟炎癥和纖維化程度，對(duì)于接受抗病毒治療的CHB 患者，動(dòng)態(tài)評(píng)估LS，可判斷肝臟炎癥是否減輕、肝纖維化是否逆轉(zhuǎn)及早期預(yù)測(cè)患者是否能在52 周獲得SVR。

［1］ Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases，Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B (2010 version)［J］. Chinese Journal of Hepatology，2011，19(1):13-24.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版)［J］. 中華肝臟病雜志，2011，19(1):13-24.

［2］ Ding H，Wu T，Ma K，et al. Noninvasive measurement of liver fibrosis by transient elastography and influencing factors in patients with chronic hepatitis B-A single center retrospective study of 466 patients［J］. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2012，32(1):69-74.

［3］ Obara N，Ueno Y，F(xiàn)ukushima K，et al. Transient elastography for measurement of liver stiffness measurement can detect early significant hepatic fibrosis in Japanese patients with viral and nonviral liver diseases［J］. J Gastroenterol，2008，43(9):720-728.

［4］ Chan HL，Wong GL，Choi PC，et al. Alanine aminotransferase-based algorithms of liver stiffness measurement by transient elastography (Fibroscan)for liver fibrosis in chronic hepatitis B［J］. J Viral Hepat，2009，16(1):36-44.

［5］ Viganò M，Massironi S，Lampertico P，et al. Transient elastography assessment of the liver stiffness dynamics during acute hepatitis B［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，2010，22(2):180-184.

［6］ Tapper EB，Cohen EB，Patel K，et al. Levels of alanine aminotransferase confound use of transient elastography to diagnose fibrosis in patients with chronic hepatitis C virus infection［J］. Clin Gastroenterol Hepatol，2012，10(8):932-937. e1.

［7］ Lim SG，Cho SW，Lee YC，et al. Changes in liver stiffness measurement during antiviral therapy in patients with chronic hepatitis B［J］.Hepatogastroenterology，2011，58(106):539-545.

［8］ Hézode C，Castéra L，Roudot-Thoraval F，et al. Liver stiffness diminishes with antiviral response in chronic hepatitis C［J］. Aliment Pharmacol Ther，2011，34(6):656-663.

［9］ Wang JH，Changchien CS，Hung CH，et al. Liver stiffness decrease after effective antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C:Longitudinal study using FibroScan ［J］. J Gastroenterol Hepatol，2010，25(5):964-969.

［10］ Han FM，F(xiàn)u MY，Shu JC. Related influencing factors of liver fibrosis measurement determined by Fibroscan ［J］. Chin J Gastroenterol Hepatol，2015，24(3):264-266.韓馥縵，傅妹伢，舒建昌. 影響瞬時(shí)彈性成像術(shù)檢測(cè)肝纖維化的相關(guān)因素分析［J］. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2015，24(3):264-266.