利福昔明預(yù)防肝性腦病復(fù)發(fā)的Meta 分析

王瑤芬

湖北科技學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，湖北 咸寧437100

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是終末期肝病常見的并發(fā)癥之一［1］。目前治療策略之一是減少腸道氨的生成和吸收［2］。利福昔明(Rifaximin)是利福霉素的半合成衍生物，其抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，口服給藥從腸道吸收極少，大部分藥物通過糞便排泄，是一種用于局部腸道感染的藥物，通過殺菌作用減少腸道細(xì)菌產(chǎn)氨，起到降低血氨，減少HE 的發(fā)生、發(fā)展的作用。且利福昔明是一種不被吸收的廣譜抗生素，不良反應(yīng)少，不易耐藥，可長期服用［3］。為此，本文采用循證醫(yī)學(xué)方法，系統(tǒng)評價利福昔明預(yù)防HE 的復(fù)發(fā)與安全性。

1 材料與方法

1.1 檢索策略 采用計算機(jī)檢索PubMed、CALIS 外文期刊網(wǎng)、EBSCOhost、Springer Link、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫(維普)、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫等。檢索詞包括Rifaximin、hepatic encephalopathy、利福昔明、肝性腦病、Meta 分析。對綜述文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索，檢索年限從建庫至2014 年9 月，無語種限制。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類型為隨機(jī)對照試驗;(2)研究對象:年齡≥18 歲，入組前6 個月內(nèi)有2 次以上的HE 發(fā)作史(Conn 計分≥2)且入組時已緩解(Conn 計0 或1 分)或終末期肝病MELD 評分≤25 分，排除肝移植、消化道出血、門體分流、慢性腎功能不全、呼吸功能不全、貧血、低鉀低鈣、全身感染及急性自發(fā)性腹膜炎等患者;(3)預(yù)防措施為研究組單用利福昔明或聯(lián)合乳果糖類3 個月及以上，對照組單用安慰劑或聯(lián)合乳果糖類;排除標(biāo)準(zhǔn):(1)描述性研究或文獻(xiàn)綜述;(2)文獻(xiàn)提供的數(shù)據(jù)在分析中無法轉(zhuǎn)換;(3)重復(fù)報道。

1.3 效果評價指標(biāo) 主要評價指標(biāo)為治療期間HE事件發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率，次要評價指標(biāo)為因HE住院率及治療期間死亡率。

1.4 數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評價 對納入試驗進(jìn)行質(zhì)量評價和資料提取，主要根據(jù)改良后的Jadad 評分，按隨機(jī)分組情況、是否實施盲法、是否進(jìn)行分配隱藏、是否描述脫落或失訪人數(shù)及原因來進(jìn)行質(zhì)量評價。資料提取包括研究的基本情況、樣本量、治療措施及劑量、療程、療效判斷。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.3 版軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。根據(jù)異質(zhì)性檢驗的結(jié)果采取相應(yīng)的固定或隨機(jī)效應(yīng)模型，如研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，則不進(jìn)行合并分析，采用描述性分析。各效應(yīng)均采用95%CI 表示，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況及質(zhì)量評價 共檢索到國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)79 篇，閱讀文題、摘要及全文后，共3 篇隨機(jī)對照研究入選本研究，Jadad 評分均≥3 分。其中中文文獻(xiàn)1 篇［4］，英文文獻(xiàn)2 篇［5-6］，共638 例患者入選，其中利福昔明組301 例，安慰劑組337 例，各納入研究的基本情況如表1 所示。

表1 各納入研究的基本情況Tab 1 Basic informations of included studies

2.2 HE 事件發(fā)生率 3 篇文獻(xiàn)均提及HE 事件發(fā)生率，組間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P =0.98)。Meta分析結(jié)果表明，利福昔明組高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR = 0.32，95% CI:0. 23 ～0. 46，P ＜0.00001，見圖1)。

圖1 利福昔明與安慰組HE 事件發(fā)生率的比較Fig 1 Comparison of the event rates of HE between Rifaximin group and placebo group

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 3 篇文獻(xiàn)均提及不良反應(yīng)發(fā)生率，組間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.98)。Meta分析結(jié)果表明，利福昔明組高于安慰劑組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.03，95% CI:0.66 ～1.61，P=0.89，見圖2)。

圖2 利福昔明與安慰組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較Fig 2 Comparison of the incidence of adverse events between Rifaximin group and placebo group

2.4 因HE 住院率 其中2 篇文獻(xiàn)提及因HE 住院率，組間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P =0.98)。Meta分析結(jié)果表明，利福昔明組高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.53，95% CI:0.32 ～0.89，P =0.02，見圖3)。

圖3 利福昔明與安慰組因HE 住院率的比較Fig 3 Comparison of the hospitalization rates between Rifaximin group and placebo group

2.5 治療期間死亡率 其中2 篇文獻(xiàn)提及HE 事件發(fā)生率，組間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=6%，P =0.30)。Meta 分析結(jié)果表明，利福昔明組高于安慰劑組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.67，95% CI:0.34 ～1.33，P =0.25，見圖4)。

圖4 利福昔明與安慰組治療期間死亡率的比較Fig 4 Comparison of the mortality rate between Rifaximin group and placebo group

3 討論

HE 的反復(fù)發(fā)作可使患者病情加劇，縮短患者的生存期，提高患者住院率，增加家庭、臨床和社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2010 年3 月美國FDA 批準(zhǔn)Salix 制藥公司的利福昔明550 mg 片劑利福昔明的新藥申請，用于降低肝病患者HE 的發(fā)生風(fēng)險［7］。2013 年Wu 等［8］將利福昔明與非吸收的二糖類治療HE 的多個研究進(jìn)行Meta分析，顯示利福昔明療效與非吸收的二糖類療效相當(dāng)，且腹瀉、腹痛等不良反應(yīng)更少，利福昔明對慢性HE 的療效與非吸收的二糖類具有明顯優(yōu)勢。2014 年Mullen 等［9］研究顯示利福昔明長時間(＞24 個月)治療可使因HE 住院率及其他原因引起住院率持續(xù)性降低，且并無不良反應(yīng)增加。本文收集了2014 年9 月之前國內(nèi)外關(guān)于利福昔明與安慰劑預(yù)防HE 的復(fù)發(fā)和安全性的隨機(jī)對照研究，分析比較治療期間HE 事件發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率、因HE 住院率、治療期間死亡率，Meta 分析結(jié)果顯示利福昔明組HE 事件發(fā)生率、因HE住院率均明顯低于安慰劑組，而利福昔明組不良事件發(fā)生率與安慰劑組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療期間死亡率利福昔明組略低于安慰劑組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此利福昔明可作為臨床上減少HE 復(fù)發(fā)的一種有效藥物。

由于收集的隨機(jī)研究文獻(xiàn)數(shù)量不多，影響了Meta分析的客觀性和準(zhǔn)確性。因此，期待更多大樣本、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對照試驗研究利福昔明預(yù)防HE 的復(fù)發(fā)和安全性，為臨床應(yīng)用取得更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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