阿片受體—阿片肽的免疫鎮(zhèn)痛效果及價(jià)值研究

陳晝琳　於挺

摘要：疼痛是機(jī)體處于受損狀態(tài)時(shí)發(fā)出的警告，疼痛類型非常多，例如：癌性疼痛、慢性疼痛等，若未得到有效緩解，會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近年來，隨著臨床對(duì)阿片受體-阿片肽的深入研究，發(fā)現(xiàn)其具有良好的鎮(zhèn)痛作用，目前已在臨床得到證實(shí)。基于此，本綜述主要對(duì)阿片受體-阿片肽的免疫鎮(zhèn)痛作用進(jìn)行分析，為臨床疼痛提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：疼痛；阿片受體；阿片肽；免疫；鎮(zhèn)痛

臨床研究表明，疼痛是常見的臨床癥狀，當(dāng)機(jī)體受到刺激性損傷時(shí)，患者往往會(huì)伴隨出現(xiàn)該癥狀。疼痛癥狀可作為機(jī)體受損的預(yù)警，然而，長(zhǎng)期伴隨該癥狀會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。有學(xué)者指出，阿片肽在機(jī)體免疫細(xì)胞的檢出率相對(duì)較高，通過與阿片受體相互作用，能夠減少中樞神經(jīng)對(duì)疼痛的感知能力，進(jìn)而達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的。有學(xué)者對(duì)阿片受體在鎮(zhèn)痛中的參與作用進(jìn)行分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性和外源性阿片肽均能夠直接參與至免疫鎮(zhèn)痛中，達(dá)到降低疼痛程度的目的。

1 免疫在疼痛發(fā)生、發(fā)展中的作用

有學(xué)者指出，疼痛癥狀與機(jī)體炎癥存在直接關(guān)系。當(dāng)人體炎癥因子過多時(shí)，可能增加神經(jīng)元對(duì)機(jī)體酸化物質(zhì)的感知力，進(jìn)而會(huì)導(dǎo)致人體出現(xiàn)痛覺。臨床研究表明，當(dāng)人體伴隨出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時(shí)，白細(xì)胞、單核細(xì)胞數(shù)量均會(huì)呈明顯上升趨勢(shì)，隨著炎性組織的擴(kuò)大化，白三烯、中性粒子細(xì)胞活性均會(huì)有所提高，可能神經(jīng)對(duì)痛覺的感知能力[1]。但當(dāng)其處于炎癥晚期時(shí)，白細(xì)胞和部分炎癥細(xì)胞會(huì)釋放抗炎癥因子，例如IL-13等，能夠通過降低促炎因子的活性，進(jìn)而可達(dá)到降低機(jī)體炎癥反應(yīng)的目的。

2 阿片受體和阿片肽在炎癥中的表現(xiàn)

2.1阿片肽 人體存在大量的基因組織，其組合的基因座也存在明顯差異。因此，人體中的阿片肽類型也相對(duì)較多，例如：強(qiáng)啡肽類（Dyn）、內(nèi)啡肽類（EP）、腦啡肽類（ENK）。一般情況下，阿片肽并不會(huì)單獨(dú)發(fā)生作用，常通過其親和度較高的受體相互結(jié)合，組成新的受體亞型。阿片受體類型非常多，常見的主要包括以下三種，μ阿片受體、κ阿片受體和δ阿片受體，它們均能夠直接參與至免疫鎮(zhèn)痛中[2]。

2.2阿片受體 阿片受體在中樞神經(jīng)和外周內(nèi)神經(jīng)中檢出率相對(duì)較高，能夠充分發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用。有文獻(xiàn)報(bào)道，μ阿片受體在常用于阿片類藥物中，該受體的內(nèi)源性配體以內(nèi)嗎啡肽為主，具有較好的鎮(zhèn)痛作用。然而，取阿片類藥物治療期間，不僅會(huì)誘發(fā)呼吸異常癥狀，還可能提高機(jī)體對(duì)藥物的耐受性[3]。有學(xué)者對(duì)μ阿片受體的鎮(zhèn)痛作用進(jìn)行分析時(shí)，取鎮(zhèn)痛藥物治療期間，能夠促使藥物的嗎啡成分直接作用于μ阿片受體上，提高鎮(zhèn)痛效果。

δ阿片受體廣泛存在與人體內(nèi)，其在皮質(zhì)、下丘腦、基底神經(jīng)節(jié)中的檢出率相對(duì)較高。國(guó)外研究表明，δ阿片受體和克隆體均受δ阿片受體激動(dòng)劑的影響相對(duì)較多，同時(shí)，兩組受體均對(duì)亮啡肽的親和性較高。有文獻(xiàn)指出，δ阿片受體的內(nèi)源性配體為腦啡肽，其在鎮(zhèn)痛的應(yīng)用價(jià)值并不高。Schultz等學(xué)者利用塑形小鼠研究δ阿片受體在機(jī)體中的應(yīng)用情況時(shí)，發(fā)現(xiàn)該受體具有保護(hù)心肌的作用，能夠減少心肌缺血對(duì)心肌細(xì)胞的損害。

Minami等學(xué)者指出，κ阿片受體克隆體與其受體較高的同源性，在腦組織中的檢出率相對(duì)較高。有學(xué)者指出，κ阿片受體對(duì)強(qiáng)啡肽以及κ型配體的親和性相對(duì)較高，能夠在直接參與至血液中的鈣離子，達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的[4]。

臨床研究表明，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時(shí)，免疫細(xì)胞會(huì)移至受損組織，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體免疫力呈明顯下降趨勢(shì)。同時(shí)，當(dāng)患者出現(xiàn)免疫反應(yīng)后，機(jī)體靶細(xì)胞、B細(xì)胞會(huì)釋放大量的阿片肽。有學(xué)者利用大鼠塑形，并對(duì)其淋巴細(xì)胞中阿片受體的親和物質(zhì)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)啡肽等的檢出率均相對(duì)較高。有學(xué)者指出，當(dāng)人體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)后，炎癥組織部位的對(duì)阿片肽的檢出率也會(huì)隨著提高。

3 免疫源性阿片肽的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制

受到炎癥的影響，機(jī)體白細(xì)胞計(jì)數(shù)會(huì)呈明顯上升趨勢(shì)，并向炎性組織方向移動(dòng)。臨床研究表明，炎癥組織周圍存在大量的巨噬細(xì)胞，它不僅能夠釋放大量的趨化因子，還會(huì)破壞周圍血管組織，導(dǎo)致血液中的中性粒子細(xì)胞呈明顯上升趨勢(shì)。中性粒子細(xì)胞是臨床常見的炎性細(xì)胞之一，隨著該細(xì)胞的分裂、外滲，會(huì)增加機(jī)體腎上腺素呈明顯上升趨勢(shì)。在腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子、去甲腎上腺素等因子的刺激下，白細(xì)胞內(nèi)各種因子的活性會(huì)明顯上升，隨著其與阿片受體相互結(jié)合，能夠直接作用于神經(jīng)元，避免其處于興奮狀況，降低其對(duì)疼痛的感知能力。

有學(xué)者指出，L阿片受體是阿片受體的重要組成部分，使用嗎啡鎮(zhèn)痛治療期間，能夠促使嗎啡直接作用于該受體，并發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。國(guó)內(nèi)學(xué)者利用大鼠塑形，研究取嗎啡注射治療后，機(jī)體中L受體的變化情況，經(jīng)放射配體測(cè)定發(fā)現(xiàn)，L受體在腦組織中的檢出率相對(duì)較高，但是受到嗎啡成癮的影響，該受體明顯下降趨勢(shì)，在鎮(zhèn)痛作用中的參與性也會(huì)隨之減弱。對(duì)L阿片受體下調(diào)的原因進(jìn)行分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)可能與機(jī)體對(duì)嗎啡的依賴性存在直接關(guān)系[5]。

POMC是肽類中藥來源之一，能夠通過分泌出肽類，促使其阿片受體相互結(jié)合，進(jìn)而參與至鎮(zhèn)痛作用中。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時(shí)，白細(xì)胞會(huì)呈明顯上升趨勢(shì)，移至炎性組織后，往往會(huì)與巨噬細(xì)胞相互作用，進(jìn)而會(huì)引發(fā)疼痛反應(yīng)。然而，當(dāng)炎癥得到有效控制后，機(jī)體中IL-4、IL-13等因子會(huì)激活，可以通過抑制神經(jīng)元通路，達(dá)到抑制痛覺反應(yīng)傳導(dǎo)的目的。此外，CRF等能夠刺激機(jī)體中的鉀離子，并以此為介導(dǎo)，刺激腦組織、脊髓、T細(xì)胞、單核細(xì)胞等時(shí)釋放阿片肽，當(dāng)其與阿片受體相互作用后，可達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的。

4 阿片肽在免疫系統(tǒng)中的作用

基于阿片肽的鎮(zhèn)痛作用中，有學(xué)者認(rèn)為阿片肽在神經(jīng)元中的檢出率相對(duì)較高，能通過抑制中樞神經(jīng)的傳導(dǎo)，發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用。還有學(xué)者指出，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在大量的阿片受體，通過與阿片肽鎮(zhèn)痛的介導(dǎo)細(xì)胞相互作用，可直接作用于神經(jīng)元。然而，隨著臨床對(duì)阿片肽以及阿片受體的深入研究，發(fā)現(xiàn)利用嗎啡鎮(zhèn)痛期間，主要是經(jīng)下丘腦-垂體-腎上腺素系統(tǒng)的發(fā)揮其在機(jī)體中的鎮(zhèn)痛作用[6]。近年來，有學(xué)者指出，免疫系統(tǒng)中存在大量的阿片受體細(xì)胞，在其它介導(dǎo)因子的作用下，其活性會(huì)明顯提高，與阿片肽相互作用后，能夠發(fā)揮其免疫抑制作用。隨著免疫系統(tǒng)中阿片受體的檢出，有學(xué)者認(rèn)為δ阿片受體、μ阿片受體等的內(nèi)源性配體能均能夠與免疫細(xì)胞相互作用，進(jìn)而發(fā)揮細(xì)胞抑制作用。

阿片肽主要包括兩種，即內(nèi)源性阿片肽和外源性阿片肽，雖然兩種阿片肽在提機(jī)體作用途徑存在差異，但是均能夠發(fā)揮免疫抑制作用。內(nèi)源性阿片肽主要通過調(diào)節(jié)內(nèi)分系統(tǒng)，發(fā)揮其抑制作用。有學(xué)者認(rèn)為白細(xì)胞中存在大量的阿片肽，當(dāng)阿片肽從白細(xì)胞中滲出時(shí)，則提示人體免疫功能會(huì)的不同程度的抑制反應(yīng)。此外，該細(xì)胞因子會(huì)釋放出大量的趨化因子，能夠有效抑制炎性因子的傳導(dǎo)。外源性阿片肽的類型非常多，主要經(jīng)鎮(zhèn)痛藥物獲得。嗎啡是重要的外源性阿片肽，可以作用于人體腎上腺、中樞神經(jīng)等部位，抑制免疫細(xì)胞內(nèi)的激素釋放。有學(xué)者指出，外源性阿片肽雖然能夠有效抑制炎性反應(yīng)，但是會(huì)降低巨噬細(xì)胞的活性，減少其在免疫功能抑制中參與性。

5 結(jié)束語

臨床研究表明，加強(qiáng)對(duì)阿片受體和阿片肽在人體免疫功能中作用的分析，在臨床確定安全、有效的治療方案中具有較高的應(yīng)用價(jià)值。目前，各種阿片類藥物已經(jīng)廣泛用于外科手術(shù)、骨科的鎮(zhèn)痛中，均取得了較好的效果。然而，取嗎啡類鎮(zhèn)痛藥物開展臨床治療期間，隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，機(jī)體對(duì)藥物的耐受性也會(huì)隨之增加。因此，臨床應(yīng)探討其它的鎮(zhèn)痛方案，例如：經(jīng)免疫系統(tǒng)進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，減少免疫抑制，達(dá)到提高用藥安全性的目的。

參考文獻(xiàn)：

[1]項(xiàng)曉飛.阿片肽及其受體對(duì)離體人表皮干細(xì)胞增殖遷移的影響研究[D].南方醫(yī)科大學(xué)，2013.

[2]馮娜.κ-阿片受體通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮素及其受體信號(hào)通路參與抗缺血性心律失常的研究[D].第四軍醫(yī)大學(xué)，2013.

[3]邢玲.腺苷A1受體與κ-阿片受體激活對(duì)異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌肥大的交互作用[D].遼寧醫(yī)學(xué)院，2012.

[4]王晶，陳濤，萬信念，等.阿片受體-阿片肽的免疫鎮(zhèn)痛作用[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2013，11（12）：747-750.

[5]張麗君.κ-阿片受體在低氧性肺動(dòng)脈高壓中的作用[D].第四軍醫(yī)大學(xué)，2013.

[6]ZogopoulosP，VasileiouL，PatsourisE，et al.Theroleofendocannabinoidsinpainmodulation[J].Fu-ndamclinpharmacol，2013，16（27）：64-80.

編輯/成森