110例嬰兒巨細(xì)胞病毒肝炎分析

陳苗苗 程 蓉 吳 成

110例嬰兒巨細(xì)胞病毒肝炎分析

陳苗苗 程 蓉 吳 成

目的：探討嬰兒巨細(xì)胞病毒肝炎的檢測(cè)方法和臨床特征。方法：收集110例嬰兒巨細(xì)胞病毒肝炎患兒的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)及臨床資料，比較乳汁中CMV-DNA定量檢測(cè)與患兒黃疸的關(guān)系；以尿CMV-DNA定量檢測(cè)為標(biāo)準(zhǔn)，與血CMV-DNA定量及血CMV-IgM檢測(cè)比較；比較CMV-DNA檢測(cè)及血清特異性抗體檢測(cè)的臨床意義。結(jié)果：嬰兒巨細(xì)胞肝炎主要表現(xiàn)為黃疸、肝脾大及伴隨癥狀；乳汁CMV-DNA陽(yáng)性患兒TB、DB較高（P＜0.05）；與尿CMV-DNA比較，血CMV-DNA定量及血CMV-IgM檢測(cè)的陽(yáng)性率較低（P＜0.05）；CMV-DNA檢測(cè)及血清特異性抗體檢測(cè)的對(duì)判斷該疾病嚴(yán)重程度的指導(dǎo)意義不大。結(jié)論：嬰兒巨細(xì)胞病毒肝炎臨床特征無(wú)特異性，以黃疸最常見；診斷需結(jié)合臨床及多種實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果。

巨細(xì)胞病毒 肝炎 嬰兒 感染

嬰兒巨細(xì)胞病毒(CMV)肝炎(ICH)是指在嬰兒時(shí)期感染了人巨細(xì)胞病毒(HCMV)而引起的肝臟疾病，主要表現(xiàn)為黃疸、肝脾大、肝功能異常等，是我國(guó)兒童嬰兒時(shí)期最常見的一種肝臟疾病。胎兒及免疫力低下的嬰兒易受CMV的侵害，肝臟是嬰兒期CMV感染的重要靶器官之一；若不及時(shí)治療，輕者影響嬰兒健康，嚴(yán)重者危及生命，病死率在15%～17%[1]。本研究對(duì)110例嬰兒CMV肝炎患兒的臨床特征進(jìn)行回顧性分析，對(duì)各種檢測(cè)方法進(jìn)行比較，以期為我們的臨床工作提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月～2013年8月我院收治的符合嬰兒巨細(xì)胞病毒肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的110例ICH患兒，男孩63例，女孩47例，年齡30d～10個(gè)月，平均(99±7)d，其中小于3個(gè)月的患兒76例。母乳喂養(yǎng)50例，混合喂養(yǎng)28例，人工喂養(yǎng)32例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)會(huì)感染消化學(xué)組1998年11月制定的《巨細(xì)胞病毒感染診斷方案》[2]，存在ICH的相應(yīng)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查的異常。所有患兒初步排除了遺傳代謝病、先天膽總管囊腫及其他病毒（肝炎病毒等）引起的肝炎。

1.3 方法 統(tǒng)計(jì)所有患兒的一般臨床資料及相關(guān)的伴隨癥狀；統(tǒng)計(jì)所有患兒的血常規(guī)、肝功能等常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果以及血CMV-IgM檢測(cè)結(jié)果、血和尿CMV-DNA定量結(jié)果及肝纖維化結(jié)果。血CMV-IgM檢測(cè)采用的試劑是北京貝爾生物工程有限公司生產(chǎn)的人類巨細(xì)胞病毒IgM抗體檢測(cè)試劑盒（酶聯(lián)免疫法），血和尿CMV-DNA定量使用的試劑是湖南生物科技公司生產(chǎn)的人巨細(xì)胞病毒核酸定量檢測(cè)試劑盒（PCR熒光探針法）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；均數(shù)之間的比較用t檢驗(yàn)；血液CMV-DNA定量及血CMV-IgM檢測(cè)陽(yáng)性率與尿液CMV-DNA間的比較用chi-square檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般特征 110例中農(nóng)村患兒63例 (57.3%)，城市患兒47例(42.7%)，農(nóng)村患兒稍多于城市。86例(78.2%)患兒以黃疸入院，肝臟大者66例(60%)，脾臟大者15例 (13.6%)。其他并發(fā)癥:支氣管肺炎76例(69.1%)，貧血21例(19.1%)，腹股溝疝或臍疝4例(3.6 %)，先天性心臟病 (室間隔或房間隔缺損)4例(3.6%)，B超提示18例患兒有膽道閉鎖可能。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 ELISA檢測(cè)105例患兒血清中CMV-IgM，86例陽(yáng)性；熒光定量PCR檢測(cè)91例患兒血清CMV-DNA，41例陽(yáng)性，其中29例血清CMV-DNA的拷貝數(shù)大于103/L；熒光定量PCR檢測(cè)85例患兒尿CMV-DNA，60例陽(yáng)性，其中54例尿CMV-DNA的拷貝數(shù)大于103/L；熒光定量PCR檢測(cè)56例患兒母乳CMV-DNA，26例母乳CMV-DNA的拷貝數(shù)大于103/L。另外，110例患兒中谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）增高者93例，總膽紅素（TBIL）增高者60例，直接膽紅素（DBIL）增高者61例，DBIL/TBIL≥50%者56例，C-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)增高者77例。

2.3 母乳中CMV-DNA定量檢測(cè)的意義 為了更好的了解母乳CMV-DNA檢測(cè)在ICH中的意義，我們對(duì)56例患兒母乳CMV-DNA檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果26（46.4%）例是陽(yáng)性的；對(duì)母乳CMV-DNA陽(yáng)性和陰性患兒的TBIL、DBIL進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)母乳CMV-DNA陽(yáng)性患兒的TBIL和DBIL較陰性患兒的高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.4 血CMV-DNA定量和血CMV-IgM檢測(cè)結(jié)果與尿CMV-DNA檢測(cè)結(jié)果比較 為了比較血CMV-DNA和CMV-IgM與尿CMV-DNA檢測(cè)的差異，我們對(duì)78例同時(shí)檢測(cè)此三項(xiàng)的患兒進(jìn)行分析；以尿CMV-DNA檢測(cè)結(jié)果為“金標(biāo)準(zhǔn)”，將血CMV-DNA和CMV-IgM檢測(cè)結(jié)果與其比較；結(jié)果顯示血CMV-DNA和CMV-IgM檢測(cè)方法的敏感性分別為65.5%、69.0%；特異性分別為75.0%、80.0%，見表2。血CMV-DNA和CMV-IgM檢測(cè)的陽(yáng)性率較低，與尿CMV-DNA陽(yáng)性率比較有差異，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖1。

表1 母乳CMV-DNA陽(yáng)性與陰性患兒TBIL和DBIL的比較

表2 3種檢測(cè)方法陽(yáng)性、陰性的例數(shù)

圖1 血CMV-DNA和CMV-IgM檢測(cè)與尿CMV-DNA檢測(cè)的陽(yáng)性率，?表示與尿CMV-DNA檢測(cè)陽(yáng)性率比較P＜0.05。

表3 患兒血、尿中CMV-DNA和CMV-IgM臨床檢測(cè)結(jié)果分析

2.5 尿液、血液CMV-DNA定量檢測(cè)及血CMV-IgM檢測(cè)的臨床意義 為了解尿液、血液CMV-DNA定量及血CMV-IgM檢測(cè)的臨床意義，我們分析了此三項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果與患兒TBIL、DBIL、ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、GGT之間的關(guān)系。85例尿CMV-DNA定量檢測(cè)患兒的分析顯示尿CMV-DNA陽(yáng)性患兒與陰性患兒TBIL、DBIL、ALT、AST、GGT之間沒有差別；91例血CMV-DNA定量檢測(cè)患兒的分析顯示陽(yáng)性患兒的ALT、GGT較陰性患兒的高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而TBIL、DBIL、AST之間無(wú)差別；105例血CMV-IgM檢測(cè)患兒的分析顯示陽(yáng)性患兒的TB明顯高于陰性患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

3 討 論

人巨細(xì)胞病毒屬皰疹病毒科,具有潛伏-活化的生物學(xué)特性。CMV感染在我國(guó)廣泛流行,且多在嬰幼兒時(shí)期發(fā)生，嬰兒期發(fā)病率為41.3%[3]。CMV感染的靶器官與宿主年齡密切相關(guān)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害和各種先天畸形僅見于先天性宮內(nèi)感染的胎兒；嬰幼兒以肝炎、肺炎多見；較大兒童多無(wú)癥狀。

3.1 ICH患兒臨床表現(xiàn) ICH患兒發(fā)病隱匿，臨床表現(xiàn)不特異，易誤診為一般病毒性肝炎。本組嬰兒CMV感染后，臨床表現(xiàn)主要為黃疸、肝脾大、肝功能異常，嚴(yán)重時(shí)可伴肝功能衰竭或多器官損害包括肺炎、心臟病、膽道閉鎖等；膽道閉鎖的患兒出現(xiàn)大便顏色變淺,間斷或持續(xù)出現(xiàn)白陶土樣大便。

3.2 母乳中CMV病毒可以傳播給嬰兒[4]本組中對(duì)56例患兒的母乳CMV-DNA結(jié)果進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，26（46.4%）例是陽(yáng)性的，進(jìn)一步驗(yàn)證了CMV可以通過乳汁傳播給嬰兒；母乳CMV-DNA陽(yáng)性患兒的TBIL、DBIL較陰性患兒的高，說(shuō)明母乳CMV-DNA陽(yáng)性的ICH患兒黃疸更嚴(yán)重。因此，盡早了解母親CMV感染情況,有一定的預(yù)示作用，對(duì)可疑患兒提早進(jìn)行干預(yù)治療,預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生,對(duì)提高人口素質(zhì)極其重要。

3.3 CMV病毒感染的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法 常用的檢測(cè)方法有病毒分離、ELISA檢測(cè)CMV特異性抗體、PP65抗原檢測(cè)及DNA的定量檢測(cè)，不同方法各有其優(yōu)缺點(diǎn)。國(guó)際上較推崇的是PP65抗原檢測(cè)和CMV-DNA定量檢測(cè)；但PP65抗原檢測(cè)方法繁瑣，要求高，誤差較大，因而沒有廣泛開展。多項(xiàng)研究顯示，尿CMV-DNA定量檢測(cè)與PP65有高度的相關(guān)性[5～6]，可彌補(bǔ)PP65的不足。本研究中，以尿CMV-DNA定量檢測(cè)結(jié)果為“金標(biāo)準(zhǔn)”，將血CMV-DNA和CMV-IgM檢測(cè)結(jié)果與其比較，發(fā)現(xiàn)此兩種檢測(cè)方法的敏感性和特異性較相似，與尿CMV-DNA檢測(cè)陽(yáng)性率比較，其陽(yáng)性率均較低（P＜0.05）。因此，臨床上對(duì)可疑ICH患兒應(yīng)聯(lián)合檢測(cè)此三項(xiàng)指標(biāo)，以更好的評(píng)估嬰兒CMV的感染情況，指導(dǎo)診療。另外，我們對(duì)病毒學(xué)和血清學(xué)檢查結(jié)果分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)和血清學(xué)的陽(yáng)性結(jié)果和臨床癥狀之間缺少明顯的相關(guān)性，因此不能依靠實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)結(jié)果評(píng)價(jià)患兒疾病的嚴(yán)重程度。一方面實(shí)驗(yàn)室檢查不能排除假陽(yáng)性和假陰性的存在；更重要的是，CMV感染患兒多個(gè)器官，血清及尿液的檢查陽(yáng)性不能說(shuō)明CMV對(duì)肝臟的損傷情況[7]。

3.4 ICH的治療 目前沒有統(tǒng)一的治療方案，也缺少特效的抗病毒藥物，主要采用綜合性的治療措施。更昔洛韋是一種廣譜抗DNA病毒藥物，對(duì)CMV的作用較好。主要作用機(jī)制是藥物進(jìn)入宿主細(xì)胞后，通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒DNA聚合酶和直接摻入病毒DNA終止病毒DNA鏈延長(zhǎng)，從而抑制病毒復(fù)制[8]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示更昔洛韋聯(lián)合中藥清肝利膽湯治療ICH的療效較單獨(dú)使用更昔洛韋好，認(rèn)為是一種理想的治療策略[9]。

1 Bristow BN,O'Keefe KA,Shafir SC,et al．Congenital cytomegalovirus mortality in the United States,1990～2006．PLoS Negl Trop Dis,2011,5(4):e1140．

2 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)會(huì)感染消化學(xué)組．巨細(xì)胞病毒感染診斷方案[J]．中華兒科雜志,1999,37(7):441．

3 Liu RH,Liu HL,Wang B,et a1．Treatment of various clinical types of infant HCMV hepatitis．Zhong hua Gan zang bing Za zhi,2006,14:235～240．

4 Manue la Chiava rini,Patrizia Bragetti,Alessandra Sensini,et al．Breastfeeding and transmission of cytomegalovirus to preterm infants:Case report and kinetic ofCMV-DNA in breastmilk．Italian Journalof Pediatrics,2011,37：6．

5 Leruez-Ville M,OuachéeM,DelarueR,etal．Monitoring cytomegalovirus infection in adult and pediatric bone marrow transplant recipients by a realtime PCR assay performed with blood plasma．J Clin Microbiol,2003,41(5):2040～2046．

6 I．Abbate,N．Finnstrom,S．Zaniratt,et al．Evaluation of an automated extraction system in combination with Affigene CMV Trender for CMV DNA quantitative determination:Comparison with nested PCR and pp65 antigen test．Journal of Virological Methods,2008,151: 61～65．

7 Jahn G,朱啟镕,徐錦．人類巨細(xì)胞病毒感染的母嬰傳播診斷與治療[J]．中國(guó)循證兒科雜志,2008(3):1～4．

8 Marshall,Beth C,Koch,et al．Antiviral for cytomegalovirus infection in neonates and infants．Pediatr Drug-2009,11(5):309～321．

9 HU Yan,CHEN Li,SHU Jing,et al．Clinical Study on Treatment of Infantile Cytomegalovirus Hepatitis with Integrated Chinese and Western Medicine．Chin J Integr Med,2012,18(2):100～105．

The clinical research of 110 cases with cytomegalovirus Infantile cytomegalovirus hepatitis

Anhui provincial children's hospital，Hefei 230051,Anhui
CHEN Miao-miao,CHENG Rong,WU Cheng

Objective:To discuss the detection method and clinical features in baby cytomegalovirus infantile cytomegalovirus hepatitis.Methods:collected 110 cases testing data and clinical data in baby patients for baby CMV ICH's,To compare the relationship between CMV-DNA quantitative detection in breast milk and baby jaundice. The standard is CMV-DNA quantitative detection in urine.To compare with CMV-DNA and CMV-IgM quantitative in blood,CMV-DNA detection and serum specificity antibody have clinical significance.Results:The main expression for baby CMV ICH is jaundice,liver and spleen swelling,simultaneous phenomenon.Baby for CMV-DNA in breast milk positive,have the high TB and DB（P＜0.05）.To compare with CMV-DNA in urine,quantitative for CMV-DNA and CMV-IgM in blood have lower positive（P＜0.05）.CMV-DNA and serum specificity antibody not have guiding significance to estimate this disease's severity.Conclusion:Clinical features for baby CMV ICH has no specific feature. The most common is jaundice.Diagnosis should combine clinic with a variety of laboratorial inspection results.

Cytomegalovirus(CMV);Hepatitis;Infants;Infection /

R725.1

A

1671－8054（2015）02-0030-03

（編審：趙宗豪）

安徽省兒童醫(yī)院消化內(nèi)科 合肥 230051

2014-12-21收稿，2015-02-13修回