卒中后癲癇的臨床特點和抗癲癇藥物治療轉(zhuǎn)歸

吳韶蕊 ，毓 青，姚曉娟，郜玉婷，劉 玲，楊 帆，楊衛(wèi)東，陳旨娟

癲癇是一種神經(jīng)系統(tǒng)常見病，我國癲癇的患病率為5‰［1］。腦血管病是癲癇常見的病因之一，占所有癲癇病因的11～16%［2，3］。目前關(guān)于卒中后癲癇發(fā)作與卒中患者預(yù)后的關(guān)系以及該類患者接受AEDs 治療的藥物類型及療效等問題尚不明確［4，5］，本文重點分析不同類型腦卒中后癲癇的臨床特點及腦電圖特點，并分析藥物治療后發(fā)作控制情況及再發(fā)誘因，為臨床更好地診治卒中后癲癇及合理選擇抗癲癇藥物提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2014 年9 月～2015 年5月我院神經(jīng)內(nèi)科及癲癇?？崎T診就診的卒中后癲癇患者。所有病例卒中發(fā)病3 d 內(nèi)經(jīng)頭部CT 或MRI證實為腦卒中及卒中類型(出血性或缺血性)。卒中后癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6，7］:首次腦卒中后即刻或住院期間或出院隨訪期間出現(xiàn)癇性發(fā)作，除外卒中前癲癇病史、癲癇家族史及占位性病變、顱內(nèi)感染、代謝障礙、戒斷綜合征等其他原因繼發(fā)的癲癇以及心源性暈厥的患者。癲癇發(fā)作類型的分類依據(jù)國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)1981 年提出的標(biāo)準(zhǔn)分類。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，本研究共收集卒中后癲癇患者77 例，年齡30～89(63.84 ±12.67)歲，卒中后癲癇的分類根據(jù)入組患者腦卒中后首次癇性發(fā)作的時間進(jìn)行，卒中后≤2 w 發(fā)作者為早發(fā)性癲癇;卒中后＞2 w 發(fā)作者為晚發(fā)性癲癇［8，9］。

1.2 臨床資料 根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)納入早發(fā)性癲癇組32 例，其中缺血性卒中24 例，出血性卒中6例，腦出血合并腦梗死2 例;入組者卒中后首次癇性發(fā)作時間為即刻～14 d(2.91 ±3.27 d);早發(fā)性癲癇者的病程為0.5～60 m(42.37 ±33.82 m);AEDs治療的療程為0.5～60 m(41.37 ±36.65 m);死亡5例。晚發(fā)性癲癇組45 例，其中缺血性卒中30 例，出血性卒中12 例，腦出血合并腦梗死3 例;入組者卒中后首次癇性發(fā)作時間為0.5～48 m(16.6 ±16.08 m);病程為1～66 m(32.19 ±18.19 m);接受AEDs治療的療程為1～62 m(32.16 ±18.46 m);死亡3例。兩組8 例的死亡原因為肺感染致呼吸衰竭、心功能不全、電解質(zhì)紊亂等。

1.3 抗癲癇藥治療 77 例患者中73 例接受AEDs 治療，單藥治療64 例，聯(lián)合治療9 例。早發(fā)性癲癇組單藥治療27 例(丙戊酸鈉12 例，左乙拉西坦11 例，奧卡西平4 例)，聯(lián)合治療1 例(丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦)，未接受AEDs 治療4 例(2 例隨訪5～8 m 無發(fā)作，2 例卒中急性期肺感染死亡)。晚發(fā)性癲癇組均接受AEDs 治療，單藥治療37 例(丙戊酸鈉18 例，左乙拉西坦12 例，奧卡西平7 例)，聯(lián)合治療8 例(丙戊酸鈉聯(lián)合左乙拉西坦2 例，丙戊酸鈉聯(lián)合奧卡西平3 例，左乙拉西坦聯(lián)合拉莫三嗪3例)。

1.4 腦電圖 首次癇性發(fā)作后7 d 內(nèi)50 例行長程視頻腦電圖(VEEG)，32 例行常規(guī)腦電圖(REEG)檢查(其中5 例行REEG 和VEEG)，按國際10-20 系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)安放電極，以雙側(cè)耳電極做參考采集腦電信號，同時記錄心電，能合作者完成過度換氣和閃光誘發(fā)試驗。異常腦電圖的判定標(biāo)準(zhǔn)［10］:背景異常的彌漫性慢波、與病變部位相關(guān)的局灶性慢波及棘(尖)波、棘(尖)-慢復(fù)合波、多棘-慢復(fù)合波等癇樣放電波。由2 名腦電圖醫(yī)生閱圖確認(rèn)。

1.5 方法與觀察指標(biāo) 分析兩組患者卒中部位、癇性發(fā)作的類型、腦電圖特點，進(jìn)行腦卒中常規(guī)治療及AEDs 治療，通過門診復(fù)診或電話隨訪觀察AEDs 治療轉(zhuǎn)歸及再發(fā)誘因。對癲癇的病程及AEDs 治療療程均≥6 m 的患者評定藥物療效并分析再發(fā)誘因。療效的判定標(biāo)準(zhǔn):無發(fā)作為至少6 m無臨床發(fā)作;有效為與基線發(fā)作情況相比發(fā)作頻率減少≥50%;無效為發(fā)作頻率減少＜50%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18.0 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料用表示，計數(shù)資料用χ2檢驗，P ＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 與癇性發(fā)作相關(guān)的腦部病變部位 77 例卒中后癲癇患者(包括早發(fā)性與晚發(fā)性)相關(guān)的腦部病變部位分別為皮質(zhì)46 例(59.7%)、皮質(zhì)下23例(29.9%)、丘腦5 例(6.5%)及其它部位3 例(3.9%)。早發(fā)性癲癇組與晚發(fā)性癲癇組比較，病變部位的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.127，P ＞0.05)(見圖1)。

圖1 兩組患者卒中部位的分布

2.2 兩組患者癇性發(fā)作類型的比較 早發(fā)性癲癇組與晚發(fā)性癲癇組首次發(fā)作類型的比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.619，P ＜0.05)，早發(fā)性癲癇以部分性發(fā)作為主，晚發(fā)性癲癇以全面強直陣攣發(fā)作(包括可能的部分繼發(fā)全面性發(fā)作)為主(見表1)。

2.3 兩組患者發(fā)作間期腦電圖比較 早發(fā)性癲癇組與晚發(fā)性癲癇組發(fā)作間期VEEG 的異常波檢出率及癇樣放電波檢出率的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.506，0.832);REEG 的異常波檢出率及癇樣放電波檢出率的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.779，0.378)(見表2)。VEEG 與REEG 癇樣放電波檢出率的比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.376，P＜0.05)，VEEG 癇樣放電波的檢出率高于REEG;異常波的檢出率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.052，P ＞0.05)(見表2)。

表1 兩組患者癇性發(fā)作類型的比較［n(%)］

表2 兩組患者腦電圖的比較［n(%)］

2.4 抗癲癇藥治療轉(zhuǎn)歸及用藥情況 癲癇病程及藥物療程均≥6 m 的患者46 例，早發(fā)性癲癇組無發(fā)作率高于晚發(fā)性癲癇組(χ2=9.538，P ＜0.05)，早發(fā)性癲癇組有效率高于晚發(fā)性癲癇組(χ2=4.565，P ＜0.05)(見表3)。17 例無發(fā)作患者無發(fā)作時間為6～18 m(6.06 ±3.41 m)，單藥治療占94.1%，說明卒中后癲癇單藥治療后有較好的療效(見表4)。

2.5 有發(fā)作患者再發(fā)誘因分析 癲癇病程及藥物療程均≥6 m 仍有臨床發(fā)作的患者29 例，其中無誘因者占34.5% (10/29)，有誘因者占65.5%(19/29)，感染伴發(fā)熱是主要誘因(占28.6%)，服藥不規(guī)律占15.5%，不良生活習(xí)慣(熬夜、飲酒等)、情緒因素分別占10.7%。

表3 兩組病程及療程≥6 m 患者發(fā)作控制情況及比較［n(%)］

表4 兩組無發(fā)作者藥物治療用藥情況(n=17)

3 討論

癲癇發(fā)作是腦卒中常見的并發(fā)癥之一［11，12］，多項研究顯示卒中后癲癇的發(fā)生率為2.1%～17.9%［13，14］，卒中后癲癇的發(fā)生與卒中部位、類型及其嚴(yán)重程度有關(guān)［6，15］，與卒中的危險因素?zé)o關(guān)［7］。本研究的卒中類型以缺血性卒中居多，可能與我科收治的缺血性卒中患者居多有關(guān)，且卒中后癲癇的腦部病變常見于皮質(zhì)受累，其次為皮質(zhì)下，與既往研究相符［15］。

卒中后癲癇的發(fā)病機制，目前尚不明確。大多研究認(rèn)為早期癲癇發(fā)作主要由于腦組織缺血缺氧導(dǎo)致鈉泵、鈣泵衰竭，細(xì)胞內(nèi)Ca+、Na+堆積以及興奮性神經(jīng)遞質(zhì)大量釋放致局部細(xì)胞膜的穩(wěn)定性下降而過度去極化，引起癇性放電［16］。卒中恢復(fù)期，上述因素改善，仍有癲癇發(fā)作，提示晚期癲癇發(fā)作的病理生理機制與早期不同［5］。晚發(fā)性癲癇的主要發(fā)病機制為腦組織壞死、軟化，被異常增生的星形膠質(zhì)細(xì)胞替代，形成中風(fēng)囊，刺激神經(jīng)元引起異常放電，激活癲癇神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。異常增生的星形膠質(zhì)細(xì)胞既不能及時清除鉀離子，也不能合成GABA，使神經(jīng)元興奮性增高，降低癇性閾值［5，17］。本研究中早發(fā)性癲癇組94.7%的患者應(yīng)用抗癲癇藥可有效控制癇性發(fā)作，而晚發(fā)性癲癇組37.0%的患者發(fā)作不易控制，有效率低于早發(fā)性癲癇組，提示與晚發(fā)性癲癇膠質(zhì)細(xì)胞異常增生相關(guān)。

有關(guān)卒中后癲癇發(fā)作類型報道不一［18，19］，本研究顯示早發(fā)性癲癇以部分性發(fā)作為主，特別是首次發(fā)作，而晚發(fā)性癲癇首次發(fā)作往往表現(xiàn)為全面強直陣攣發(fā)作，我們認(rèn)為有些全面性發(fā)作的患者不能排除是由部分性發(fā)作繼發(fā)，可能與以下原因有關(guān):部分卒中患者不能描述癇性發(fā)作;部分繼發(fā)全面性發(fā)作的過程迅速，沒有人目擊部分性發(fā)作的過程;有些部分性發(fā)作形式不為患者或家屬識別。因此本研究中全面強直陣攣發(fā)作很可能多由部分性繼發(fā)。

臨床工作中對描述為全面性發(fā)作的患者行腦電圖檢查，若描記到局灶性癇樣放電則提示部分繼發(fā)全面性發(fā)作，有助于確定癇性發(fā)作類型和與癇性發(fā)作相關(guān)的病變部位，是卒中后癲癇最有價值的檢查手段。本研究卒中后癲癇腦電圖的異常見于75%以上的患者，VEEG 癇樣放電波的檢出率高于REEG，因而臨床醫(yī)師應(yīng)重視腦電圖的檢查尤其是VEEG，描記到癇樣放電波，提示癇性發(fā)作及反復(fù)發(fā)作的可能，需接受系統(tǒng)的抗癲癇藥物治療。

本研究94.1%的患者予單種抗癲癇藥，可達(dá)到臨床無發(fā)作，但因部分患者接受AEDs 治療后觀察期較短，長期療效尚待進(jìn)一步評估。卒中后癲癇AEDs的選擇除考慮抗癲癇藥物治療的常規(guī)選藥特點及AEDs 的藥物動力學(xué)及藥效學(xué)作用外，還應(yīng)考慮與卒中相關(guān)聯(lián)的問題，如AEDs 與抗凝藥或抗血小板藥的相互作用［20］，以及與患者伴發(fā)疾病藥物治療的相互影響。本研究中17 例無臨床發(fā)作的患者左乙拉西坦治療7 例，丙戊酸鈉治療8 例。左乙拉西坦因其對肝臟代謝酶無誘導(dǎo)作用，藥物相互作用小及長期治療副作用較小等特點，適用于卒中后癲癇患者［21，22］。左乙拉西坦和丙戊酸鈉為廣譜AEDs，適用于癲癇發(fā)作類型不能明確分型的患者。卒中后癲癇患者AEDs 的選擇應(yīng)權(quán)衡患者病情、療效和安全性等多方面因素，實行個體化治療。

癲癇再次發(fā)作的誘因分析顯示35.7%的患者無明顯再發(fā)誘因，推測與卒中后神經(jīng)元興奮性升高，癇性閾值減低有關(guān)，從而說明卒中后癲癇的發(fā)病與神經(jīng)元損傷有關(guān);65.5%的患者再次發(fā)作有誘因，主要為感染發(fā)熱、服藥不規(guī)律、不良生活習(xí)慣、情緒激動。提示卒中后癲癇患者應(yīng)盡量避免誘發(fā)因素，家屬應(yīng)監(jiān)督其按時服藥，這樣才能更好的配合AEDs 治療而達(dá)到最佳控制狀態(tài)。Burneo 等報道卒中后癲癇患者于卒中后30 d 和1 y 死亡率最高［23］，本研究中8 例患者在卒中后15 d～1.5 y 死亡，尚未發(fā)現(xiàn)因癲癇持續(xù)狀態(tài)而死亡的患者，提示卒中后癲癇患者應(yīng)警惕再次卒中、卒中的并發(fā)癥及共患病的影響。

綜上所述，對于皮質(zhì)、皮質(zhì)下卒中及發(fā)作間期腦電圖有癇樣放電的患者，臨床醫(yī)師在實際工作中應(yīng)密切觀察，警惕癇性發(fā)作及反復(fù)發(fā)作。如果首次發(fā)作后再次發(fā)作的患者，應(yīng)該考慮AEDs 的長期規(guī)律治療，并盡量避免誘因。從病因治療角度出發(fā)，積極進(jìn)行腦血管病預(yù)防以降低腦卒中發(fā)病率是預(yù)防腦卒中后癲癇最根本的措施。

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