脂質(zhì)體多柔比星對(duì)初治多發(fā)性骨髓瘤療效及安全性評(píng)估

朱曉峰，汪安友，蔡曉燕

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院血液內(nèi)科，安徽 合肥　230001)

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脂質(zhì)體多柔比星對(duì)初治多發(fā)性骨髓瘤療效及安全性評(píng)估

朱曉峰，汪安友，蔡曉燕

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院血液內(nèi)科，安徽 合肥230001)

摘要：目的旨在分析脂質(zhì)體多柔比星替代傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物多柔比星治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者的有效率及安全性。方法收集2011年9月—2014年1月，共計(jì)45例初治MM患者，其中22例接受DVDT方案化療(脂質(zhì)體多柔比星 20 mg·m-2·dL-1、長(zhǎng)春新堿 2 mg·d-1、 地塞米松40、沙利度胺100)，23例接受VADT方案化療(多柔比星10、長(zhǎng)春新堿 0.5、地塞米松40、沙利度胺100 mg·d1～28)；并對(duì)患者進(jìn)行跟蹤隨訪至2014年3月；評(píng)估分析化療有效率及副反應(yīng)。 結(jié)果DVDT組和VADT組的總體有效率相似(81.8%比73.8%，P=0.780)，DVDT組骨髓抑制及心臟毒副反應(yīng)較VADT組低，耐受性較好。結(jié)論脂質(zhì)體多柔比星用于初治多發(fā)性骨髓瘤患者治療的有效率和安全性均較好，適合免疫力低下且伴心臟功能不全的MM患者。

關(guān)鍵詞：脂質(zhì)體多柔比星; 多發(fā)性骨髓瘤; 治療

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)為血液系統(tǒng)常見(jiàn)惡性疾病之一，異常漿細(xì)胞惡性克隆性增殖為其發(fā)病特征?；熑匀皇悄壳爸饕委熯x擇，考慮部分后期可行自體造血干細(xì)胞移植的需要，常規(guī)一線化療方案大多采用含多柔比星等蒽環(huán)類藥物，有一定的療效，且對(duì)干細(xì)胞損傷較??；但常規(guī)蒽環(huán)類藥物副作用較大，如骨髓抑制導(dǎo)致白細(xì)胞及血小板減低(劑量限制性毒性)、心臟毒性導(dǎo)致心功能異常(計(jì)量累積性毒性)等，主要是其與心肌組織的親和力明顯高于其他組織，并且其半醌代謝物損傷心肌細(xì)胞[1]；近年來(lái)應(yīng)用改良制劑聚乙二醇脂質(zhì)體化多柔比星(PLD)，臨床報(bào)道其起到了降低化療過(guò)程中所帶來(lái)的毒副作用，提高了MM患者耐受性及緩解率，本研究旨在評(píng)價(jià)PLD在MM患者治療中療效和安全性。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象回顧性分析2011年9月—2014年1月在我院住院治療的初治MM患者共45例，所有病例診斷均符合張之南等主編的 《 血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn) 》[2]， 按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分入DVDT組22例和VADT組23例，兩組患者年齡、性別、臨床分型及分期等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；患者一般資料見(jiàn)表1。

表1　兩組患者的臨床資料及治療情況

1.3觀察指標(biāo)及隨訪患者每次治療前檢查：骨髓細(xì)胞學(xué)、血清蛋白電泳、免疫球蛋白定量、血常規(guī)檢測(cè)、b2-微球蛋白、乳酸脫氫酶、血尿輕鏈、肝腎功能、心電圖、心臟彩超等，每3個(gè)月或者患者出現(xiàn)新的部位骨骼疼痛癥狀時(shí)，給予影像學(xué)檢查，包括全身扁平骨射片(顱骨、肋骨、骨盆、脊椎骨等)，必要時(shí)行PET/CT及MRI檢查；從用脂質(zhì)體多柔比星治療開始隨訪，所有患者均隨訪至2014年3月。

1.4療效、毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)療效判斷主要依據(jù)國(guó)際骨髓瘤工作組(IMWG)制定的MM療效判定標(biāo)準(zhǔn)(2012)，分為完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、輕微反應(yīng)(MR)、疾病穩(wěn)定(SD)及疾病進(jìn)展(PD)。以CR+VGPR+PR+MR為治療有效；毒副作用按照WHO抗癌藥物急性和亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為0~IV度，當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重肺部感染、非骨髓瘤進(jìn)展所致血細(xì)胞下降和較嚴(yán)重心血管合并癥時(shí)，治療適當(dāng)延遲，經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理好轉(zhuǎn)后繼續(xù)治療，給藥方式及劑量基本不變；如果血細(xì)胞減少是骨髓瘤疾病病情進(jìn)展所致，不做為停藥指針，僅給予G-CSF等支持治療。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1療效觀察所有患者隨訪至2014年3月，中位隨訪時(shí)間19(3～28)個(gè)月,DVDT組接受中位療程次數(shù)6(3～12)，其總有效率為81.8%，其中CR 2例(9.1%)，VGPR 5例(22.7%)，PR 9例(40.9%)，MR 2例(9.1%)，SD 3例(13.6%)，PD 1例(4.5%)；VADT組接受中位療程次數(shù)7(4～11)，其總有效率為73.8%，CR 1例(4.3%)，VGPR 4例(17.4%)，PR 11例(47.8%)，MR 1例(4.3%)，SD 4例(17.4%)，PD 1例(4.3%)，其中1例患者在治療第4個(gè)療程時(shí)不明原因突發(fā)猝死，考慮可能為腦血管栓塞伴出血引起；45例患者中另有3名患者失訪，其余患者目前均生存，兩組治療效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.078,P=0.780)。

2.2不良反應(yīng)與安全性比較兩組患者不良反應(yīng)見(jiàn)表2；兩組在治療過(guò)程中均出現(xiàn)骨髓抑制，多數(shù)為Ⅰ~Ⅱ度，DVDT組與VADT組Ⅲ~Ⅳ度不良反應(yīng)：白細(xì)胞下降[22.7%(5/22)vs60.9%(14/23)]、血紅蛋白減少 [18.2%(4/22)vs52.2%(12/23)]、血小板下降[18.2%(4/22)vs56.5%(13/23)]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹤0.05)。部分患者出現(xiàn)心臟毒性，DVDT組心電圖改變共3例，均為ST—T改變；VADT組心電圖改變共12例，包括ST—T改變3例，房性早搏3例，束支傳導(dǎo)阻滯2例，左室舒張功能減低4例，其中1例患者既往患有冠心病及高血壓病，DVDT組對(duì)VADT組心臟毒性反應(yīng)為[13.6%(3/22)vs52.2%(12/23)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹤0.05)。兩組最常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡性、嘔吐，還有部分患者出現(xiàn)黏膜炎、疲乏、脫發(fā)及不同程度肝功能損傷，DVDT組出現(xiàn)3例手足綜合征患者，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2　兩種方案治療多發(fā)性骨髓瘤的不良反應(yīng)

3討論

蒽環(huán)類藥物多柔比星仍然是MM患者臨床常用一線化療藥物，但該藥有嚴(yán)重毒副作用，如心臟毒性和骨髓抑制等，導(dǎo)致部分MM患者不能耐受或者是治療中斷，直接影響患者臨床預(yù)后；應(yīng)用改良制劑聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星，與多柔比星具有完全不同的藥代動(dòng)力學(xué)作用，因多柔比星表面結(jié)合有甲氧基聚乙二醇(MPEG)的脂質(zhì)體，可以逃避單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)識(shí)別，同時(shí)其衍生物可以阻止與血漿蛋白結(jié)合，從而延長(zhǎng)藥物在血液循環(huán)中停留時(shí)間；由于腫瘤內(nèi)新生血管壁通透性較高，PLD微粒直徑很小(約100 nm)，可以較好的滲透到腫瘤組織內(nèi)發(fā)揮被動(dòng)靶向抗腫瘤作用，而其它正常組織的血管壁結(jié)構(gòu)完整，PLD難以通過(guò)，因此，它在正常組織內(nèi)濃度較低，在腫瘤組織內(nèi)部藥物濃度較高，呈被動(dòng)靶向性地向癌灶局部富集,增強(qiáng)藥物的抗腫瘤活性；另PLD含親水性聚合物，在毛細(xì)血管緊密結(jié)合部位，如心肌組織，不易被釋放，聚乙二醇化可進(jìn)一步減少其被心肌細(xì)胞的吸收，從而極大地減少了對(duì)心臟的不良反應(yīng)[3]。

本次研究結(jié)果提示，DVDT方案初治MM的療效總有效率為81.8%，VADT組總有效率為73.8%，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但國(guó)外研究資料顯示DVDT與VADT方案比較：DVDT方案OR率88%，無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間(PFS)為23個(gè)月；VADT方案OR率50%～80%，PFS時(shí)間為9～12個(gè)月，且總生存時(shí)間DVDT組更有優(yōu)勢(shì),DVDT方案的緩解率達(dá)到或高于VADT方案[4]，與本研究結(jié)果基本相仿，可能與資料數(shù)不夠有關(guān)；由于本組資料隨訪時(shí)間較短，無(wú)法行遠(yuǎn)期療效觀察;

但是應(yīng)用脂質(zhì)體多柔比星替代多柔比星后毒副作用明顯減小，患者的耐受性增強(qiáng)，骨髓抑制作用大多數(shù)為Ⅰ~Ⅱ度，Ⅲ~Ⅳ度白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板下降，發(fā)生率均小于VADT組，和2007年P(guān)orter等研究相似[5]，而且經(jīng)過(guò)G-CSF等對(duì)癥支持處理后，有所好轉(zhuǎn)，不影響化療進(jìn)程；在非血液系統(tǒng)毒性里，以惡心嘔吐、乏力較為常見(jiàn)，對(duì)癥處理后均可耐受；在對(duì)心臟毒副作用方面，聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星較多柔比星有明顯的優(yōu)勢(shì)，傳統(tǒng)多柔比星主要是劑量限制性毒性，心臟毒性發(fā)生率高，國(guó)外報(bào)道傳統(tǒng)多柔比星注射液相關(guān)的心臟毒性反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)八成以上，甚至可致心衰等嚴(yán)重后果[6]，而在本次研究中，DVDT組僅有3例患者(13.6%)出現(xiàn)一過(guò)性ST-T改變，且未經(jīng)處理自行緩解，對(duì)整個(gè)治療過(guò)程沒(méi)有任何影響，Gozzetti研究資料顯示，即使PLD的累積劑量(≥400 mg·m-2)也沒(méi)有確切依據(jù)顯示與心臟毒性相關(guān)[4]；發(fā)生手足綜合征3例，發(fā)生率約13.6%(3/22)，但國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)到手足綜合征發(fā)生率約18%～49%[7]，可能與病例數(shù)不夠有關(guān)，有待于進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，應(yīng)用聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星替代多柔比星聯(lián)合化療用于治療初治多發(fā)性骨髓瘤患者，患者耐受性好，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低，尤其是在心臟毒性和骨髓抑制方面得到顯著改善，值得臨床推廣。

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Efficacy and safety of pegylated liposomal doxorubicin in the treatment

of newly diagnosed multiple myeloma

ZHU Xiao-feng,WANG An-you,CAI Xiao-yan

(DepartmentofHematology,AnhuiProvincialHospitalAffiliatedtoAnhui

MedicalUniversity，Hefei,Anhui230001，China)

Abstract:ObjectiveToanalyzetheefficacyandsafetyofthetreatmentfortraditionalanthracyclinedoxorubicinreplacementbypegylatedliposomaldoxorubicininmultiplemyeloma(MM)patients.MethodsAtotalof45patientswithnewlydiagnosedMMwerecollectedfromSeptember2011toJanuary2014.Twenty-twocasesacceptedchemotherapyofDVDT(pegylatedliposomaldoxorubicin20mg·m-2·dL-1,vincristine2mg·dL-1,dexamethasone40mg/d1 ～ 4,thalidomide100mg/d1～28),whiletheother23casesacceptedchemotherapyofVADT(doxorubicin10mg/d1～4,vincristine0.5mg/d1～4,dexamethasone40mg/d1~4,thalidomide100mg/d1-28);andthepatientswerefollowedupuntilMarch2014.Thentheefficacyandsafetyofthetreatmentwereanalyzedandassessed.ResultsTheoverallefficaciesinDVDTandVADTgroupweresimilar(81.8% vs 73.8%,P = 0.780).AdversereactionsinDVDTgroupweremilderandmoretolerate.ConclusionsPegylatedliposomaldoxorubicinismoreefficientandsaferthantraditionaldoxorubicinfornewlydiagnosedmultiplemyelomapatients,especiallyforMMpatientswithlowimmunityandcardiacdysfunction.

Keywords:pegylatedliposomaldoxorubicin;multiplemyeloma;treatment

(收稿日期：2014-04-17，修回日期：2014-06-11)

通信作者：蔡曉燕，女，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：惡性血液病診斷與治療，E-mail:xy_cai123@medmail.com.cn

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.02.054