解讀ACG臨床指南：“特異質(zhì)型藥物性肝損傷的診斷和管理”*

茅益民

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院　上海市消化疾病研究所(200001)

解讀ACG臨床指南：“特異質(zhì)型藥物性肝損傷的診斷和管理”*

茅益民

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海市消化疾病研究所(200001)

Guideline

來自美國LiverTox網(wǎng)站(www.livertox.nih.gov)和中國HepaTox網(wǎng)站(www.hepatox.org)的數(shù)據(jù)顯示，目前已知可引起肝損傷的藥物涉及各類處方藥、非處方藥、草藥和膳食補(bǔ)充劑(HDS)[1-2]。藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)可引起幾乎目前已知所有的急性、亞急性和慢性肝損傷類型，即使是同一種藥物在不同人群中應(yīng)用，所致肝損傷的特點(diǎn)有時也不盡相同。因此，在目前缺乏特異性診斷方法的背景下，復(fù)雜的藥物種類、可能導(dǎo)致的不同肝損傷類型和人群的異質(zhì)性，給DILI診斷和治療的臨床實(shí)踐帶來了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)[3]。

2014年6月，美國胃腸病學(xué)會(American Col-lege of Gastroenterology, ACG)發(fā)布了全球首個關(guān)于DILI的臨床指南：“特異質(zhì)型藥物性肝損傷(idio-syncratic DILI, IDILI)的診斷和管理”[4](以下簡稱“指南”)，這對規(guī)范DILI的臨床診斷和治療具有重要指導(dǎo)意義。

一、關(guān)于指南的適用范圍

按發(fā)病機(jī)制，DILI傳統(tǒng)上常分為固有型和特異質(zhì)型。然而，近年這兩種DILI的區(qū)分正在逐漸模糊。前者通常被認(rèn)為是由藥物或其代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性所致，最典型、最常見的藥物就是對乙酰氨基酚(APAP)，發(fā)生肝損傷的風(fēng)險、頻率和嚴(yán)重程度往往與可疑藥物的劑量呈正相關(guān)，動物模型可 以復(fù)制，具有可預(yù)測性的特點(diǎn)。因此，固有型DILI的發(fā)生常與患者所服用的可直接引起肝毒性的藥物有關(guān)。然而，臨床上有時能遇見以下情況，大部分服用某特定藥物的患者并無肝損傷發(fā)生，但小部分易感患者服用后出現(xiàn)肝損傷，這是IDILI的特點(diǎn)，肝損傷的發(fā)生往往與這些易感者的代謝或過敏特異質(zhì)相關(guān)，對所服藥物的劑量無明確依賴性，動物模型無法復(fù)制，臨床上也無法預(yù)測。

由于APAP所致DILI的臨床表現(xiàn)易于鑒別，因此，本指南主要適用于由其他處方藥、非處方藥和HDS引起的IDILI，這類IDILI的臨床特點(diǎn)包括潛伏期、病程、損傷嚴(yán)重程度等差異性較大，臨床上也更難診斷和治療。

二、關(guān)于指南推薦的強(qiáng)度和相關(guān)證據(jù)的質(zhì)量

指南依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)共提出13條推薦意見。采用改良GRADE系統(tǒng)將證據(jù)的推薦強(qiáng)度分為強(qiáng)烈推薦和有條件推薦。證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低和非常低四個等級。遺憾的是，縱觀指南中提出的13條推薦意見，無論是強(qiáng)烈推薦(大部分)還是有條件推薦，所引用證據(jù)的質(zhì)量無一例外均為“低水平證據(jù)”或“非常低水平證據(jù)”，因此，對指南的正確解讀需持謹(jǐn)慎、客觀的態(tài)度。目前證據(jù)質(zhì)量的現(xiàn)狀，一方面說明基于IDILI的臨床研究尚不充分，另一方面也提示我們需開展更多高質(zhì)量的臨床研究，為IDILI患者的臨床診治提供最佳管理建議。

三、關(guān)于IDILI發(fā)生的危險因素

IDILI發(fā)生的危險因素涉及遺傳因素，如人類白細(xì)胞抗原(HLA)、藥物代謝酶的基因多態(tài)性以及非遺傳因素，如宿主、環(huán)境、特定藥物因素等。

指南并未針對遺傳危險因素作詳細(xì)闡述，但近年從遺傳背景層面預(yù)測特定個體對某種藥物肝毒性易感性的研究正在廣泛開展，并取得了一定的進(jìn)展，如HLA基因多態(tài)性與特定人群對一些藥物引起肝毒性的易感性增加相關(guān)[5]，使用氟氯西林的患者HLA-B*5701位點(diǎn)發(fā)生突變，則其發(fā)生DILI的風(fēng)險可增加80倍[6]。但這些生物標(biāo)記物能否用于臨床，尚需大樣本、設(shè)計(jì)良好的臨床研究驗(yàn)證。

對于非遺傳危險因素，指南中進(jìn)行了一定程度的討論。年齡因素，如兒童個體常見中樞神經(jīng)藥物、抗菌藥物引發(fā)的DILI；女性患者較易出現(xiàn)米諾環(huán)素、甲基多巴、雙氯芬酸、呋喃妥因、奈韋拉平等引起的DILI；糖尿病是否增加DILI的風(fēng)險，基礎(chǔ)和臨 床研究的結(jié)論并不一致；酗酒可增加個體對APAP、甲氨蝶呤、抗結(jié)核藥等藥物引發(fā)的DILI的易感性。

關(guān)于IDILI發(fā)生的危險因素，目前并無證據(jù)證明某一個因素是所有類型DILI的主要危險因素。因此，指南未提出任何推薦意見。但我們應(yīng)注意到，有證據(jù)提示年齡、性別、酗酒等可能與某些特定藥物的肝毒性風(fēng)險增加有關(guān)。

四、關(guān)于DILI的診斷和鑒別診斷

由于缺乏特異性的診斷學(xué)生物標(biāo)記物，DILI的診斷是一個極具挑戰(zhàn)性的問題。邏輯上，建立DILI診斷的必要條件首先是確認(rèn)肝損傷的存在；其次，經(jīng)因果關(guān)系判定肝損傷歸因于可疑藥物的應(yīng)用而非其他病因[7]。

盡管肝臟特異性不強(qiáng)，且界定是否存在肝損傷的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)正常值應(yīng)如何確定目前仍有爭議，但在多數(shù)情況下，ALT水平升高仍被認(rèn)為是可以反映肝細(xì)胞損傷的一個敏感生物標(biāo)記物。因此，根據(jù)肝細(xì)胞受損情況，可將DILI分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型，并可通過計(jì)算R值來大致判斷。R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)，ULN為正常上限值，ALP為堿性磷酸酶。當(dāng)臨床上出現(xiàn)的肝損傷以ALT升高為主要表現(xiàn)，ALT≥3 ULN，且R≥5時，可界定為肝細(xì)胞損傷型；當(dāng)肝損傷以ALP升高為主要表現(xiàn)，ALT可正?；蛏卟幻黠@，ALP≥2 ULN，且R≤2時，可界定為膽汁淤積型；而當(dāng)出現(xiàn)的肝損傷既有肝細(xì)胞損傷的表現(xiàn)，同時存在膽汁淤積的表現(xiàn)，2≤R≤5時，為混合型。需注意的是，不同藥物可引起相同類型的肝損傷，同種藥物在不同個體中也可能引起不同類型的肝損傷。

因果關(guān)系評估是建立DILI診斷的重要環(huán)節(jié)，直接決定了肝損傷是由藥物還是非藥物因素所引起。迄今，羅素優(yōu)克福因果關(guān)系評估方法(Roussel-Uclaf Causality Assessment Method, RUCAM)量表和美國藥物性肝損傷協(xié)作網(wǎng)絡(luò)提出的結(jié)構(gòu)性專家診斷程序(structured expert opinion process, SEOP)是評估DILI因果關(guān)系最主要的兩種方法，但各有其局限性和適用性，哪種方法更為理想，目前尚有爭議[8]。SEOP盡管被認(rèn)為是疑似患者確診DILI的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因其復(fù)雜的操作程序而無法在臨床實(shí)踐中推廣，因此，即使是本指南也明確不推薦其用于臨床實(shí)踐。RUCAM量表盡管在所有量表中認(rèn)可度最高，但存在再激發(fā)的權(quán)重過重、對乙醇等參數(shù)的界定不明確、靈活性和重復(fù)性差等缺陷[9]。目前對于RUCAM量表在評估因果關(guān)系中的價值，雖然普遍認(rèn)為其不宜作為DILI的惟一診斷工具，但仍可提供一種診斷框架指導(dǎo)疑似患者的評估，且適合非肝病專業(yè)的醫(yī)師應(yīng)用。

由于DILI可引起幾乎目前已知的所有急性、亞急性和慢性肝損傷類型，如急性肝功能衰竭(ALF)、自身免疫性肝炎樣表現(xiàn)、急性病毒性肝炎樣表現(xiàn)、膽汁淤積性肝炎、肝細(xì)胞脂肪變、慢性肝炎、肝硬化、膽管消失綜合征甚至肝臟血管病變和肝臟良性或惡性腫瘤等，因此，臨床上DILI需與各種急慢性肝臟疾病進(jìn)行鑒別診斷。基于詳細(xì)病史、血液生化學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、肝組織學(xué)檢查等的排除性診斷，是目前DILI診斷的基本策略。然而，對任何一例疑似DILI的患者，進(jìn)行所有肝臟疾病病因的排查，不僅耗時，費(fèi)用也很高，且在臨床實(shí)踐中也不切實(shí)際?；谀壳暗脑\療現(xiàn)狀，指南中提出的根據(jù)R值進(jìn)行分類排查，有助于更高效率地系統(tǒng)排查導(dǎo)致肝損傷的可能病因，進(jìn)行鑒別診斷。指南中的推薦意見1和2，為臨床實(shí)踐中針對不同肝損傷類型如何進(jìn)行相關(guān)病因的排查、鑒別，提供了指導(dǎo)性策略：

推薦意見1對疑似肝細(xì)胞損傷型或混合型DILI患者：

(1)應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的血清學(xué)和HCV RNA檢測，以排除急性病毒性肝炎(甲型、乙型和丙型)和自身免疫性肝炎(強(qiáng)烈推薦，非常低水平證據(jù))。

(2)由于目前可用的商業(yè)試劑不穩(wěn)定，因此不推薦常規(guī)進(jìn)行抗戊型肝炎病毒IgM抗體檢測。但近期有流行區(qū)旅游史等高度可疑的臨床病史時，應(yīng)考慮檢測(條件性推薦，非常低水平證據(jù))。

(3)如典型的病毒性肝炎已被排除或臨床表現(xiàn)為非典型性的淋巴細(xì)胞增多和淋巴結(jié)病，提示病毒感染為潛在病因時，建議進(jìn)行急性巨細(xì)胞病毒，急性Epstein-Barr病毒或急性單純性皰疹病毒感染的檢測(強(qiáng)烈推薦，非常低水平證據(jù))。

(4)有相關(guān)臨床表現(xiàn)時，應(yīng)考慮排除Wilson’s病合并Budd-Chiari綜合征的可能性(強(qiáng)烈推薦，低水平證據(jù))。

推薦意見2對疑似膽汁淤積型DILI患者：

(1)應(yīng)常規(guī)進(jìn)行超聲或CT掃描等腹部影像學(xué)檢查，以排除膽道病變(強(qiáng)烈推薦，低水平證據(jù))。

(2)腹部影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)明確膽道疾病證據(jù)的患者，應(yīng)作原發(fā)性膽汁性肝硬化的血清學(xué)檢測(強(qiáng)烈推薦，低水平證據(jù))。

(3)內(nèi)鏡逆行膽管造影應(yīng)僅限于常規(guī)影像學(xué)檢查無法排除嵌頓型膽總管結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎或胰膽管惡性腫瘤的患者(強(qiáng)烈推薦，非常低水平證據(jù))。

盡管已有研究探討了DILI常見的組織學(xué)特征，但目前尚未發(fā)現(xiàn)某種組織學(xué)特征是DILI特異性的[10]，因此，單純依靠肝臟活組織檢查，尚無法作出DILI的診斷。對臨床疑似DILI的患者，開展肝臟活組織檢查主要是用以證實(shí)其他診斷或排除其他可能的原因，以最終確認(rèn)臨床疑似的DILI。當(dāng)然，通過肝臟活組織檢查也可提供病變嚴(yán)重程度的重要信息，對預(yù)后判斷有重要價值。指南中對何時進(jìn)行肝臟活組織檢查也作了明確的推薦意見：

推薦意見3何時進(jìn)行肝臟活組織檢查：

(1)當(dāng)自身免疫性肝炎仍為可能病因，且考慮使用免疫抑制劑治療時，應(yīng)行肝臟活組織檢查(強(qiáng)烈推薦，低水平證據(jù))。

(2)以下幾種情況時可考慮肝臟活組織檢查：

①盡管停用可疑藥物，但肝臟生化指標(biāo)仍繼續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化征象時(強(qiáng)烈推薦，非常低水平證據(jù))；

②盡管停用可疑藥物，但肝細(xì)胞損傷型DILI在起病后30~60 d ALT水平降低幅度未超過峰值的 50%以上，膽汁淤積型DILI在起病后180 d ALP水平降低幅度未超過峰值的 50%以上(條件性推薦，非常低水平證據(jù))；

③DILI存在繼續(xù)使用或再次暴露于可疑藥物的情況(強(qiáng)烈推薦，非常低水平證據(jù))；

④如肝臟生化指標(biāo)異常持續(xù)超過180 d，則應(yīng)行肝臟活組織檢查以評估是否存在慢性肝病或慢性DILI(條件性推薦，非常低水平證據(jù))。

五、關(guān)于再激發(fā)

對某些(并非全部)藥物而言，初次接觸藥物時肝損傷可能較輕，但再激發(fā)時損傷可能發(fā)生更快，程度也更重，甚至可能致命[11]。因此，對于曾經(jīng)導(dǎo)致DILI的可疑藥物，原則上應(yīng)避免再接觸。由于事先未認(rèn)識到藥物的毒性反應(yīng)等因素，臨床上再激發(fā)有可能發(fā)生。因此，一旦診斷為DILI并明確了可疑藥物，作為臨床醫(yī)師應(yīng)告知患者再激發(fā)可能帶來的風(fēng)險。從因果關(guān)系評估的角度考慮，盡管再激發(fā)有助于DILI的診斷和危險因素的識別，但除非患者無其他可用的替代藥物進(jìn)行治療，否則不提倡進(jìn)行再激發(fā)。指南中對此問題，有專門的推薦意見：

推薦意見4除非原發(fā)疾病威脅患者生命且無其他合適的替代藥物，應(yīng)禁止或避免肝損傷藥物再暴露，尤其是初始肝損傷時氨基轉(zhuǎn)移酶顯著升高者(如>5 ULN，符合Hy’s法則或伴黃疸)(強(qiáng)烈推薦，低水平證據(jù))。

六、關(guān)于治療

發(fā)生DILI后，最主要的治療措施是停用相關(guān)可疑藥物。但早期停藥是否可阻止肝損傷向ALF進(jìn)展，目前尚無證據(jù)支持。在臨床實(shí)踐中，是否停用可疑藥物，需權(quán)衡藥物治療原發(fā)疾病的獲益和引起嚴(yán)重肝損傷的風(fēng)險。盡管指南中未提出明確的停用可疑藥物的標(biāo)準(zhǔn)，但美國食品藥品管理局(FDA)新近建議的在藥物臨床試驗(yàn)過程中的停藥標(biāo)準(zhǔn)可作為參考，此標(biāo)準(zhǔn)有助于避免因機(jī)體對藥物的適應(yīng)而停藥，并可避免因不適當(dāng)?shù)耐Ｋ幎绊懺l(fā)疾病的治療。肝損傷達(dá)到下列任何一項(xiàng)指標(biāo)，臨床上應(yīng)考慮立即停用可疑藥物：

(1)血清ALT或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)>8 ULN；

(2)ALT或AST>5 ULN，持續(xù)2周；

(3)ALT或AST>3 ULN，且總膽紅素>2 ULN或國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)>1.5；

(4)ALT或AST>3 ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐，右上腹痛或壓痛，發(fā)熱，皮疹和(或)嗜酸性粒細(xì)胞>5%。

指南中關(guān)于停藥的推薦意見為：

推薦意見5疑似DILI患者，特別是當(dāng)肝臟生化指標(biāo)迅速升高或有肝損傷證據(jù)時，應(yīng)立即停用可疑藥物(強(qiáng)烈推薦，低水平證據(jù))。

在針對DILI的藥物治療中，N-乙酰半胱氨酸(NAC)是目前被美國FDA批準(zhǔn)用于治療APAP過量引起固有型DILI的惟一解毒藥物。在一項(xiàng)包括DILI亞組的NAC治療非APAP所致ALF的隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)中，盡管未達(dá)到主要終點(diǎn)(提高總生存期)，但早期肝性腦病(Ⅰ -Ⅱ期)患者有顯著改善：NAC組不接受移植者存活率為52%，顯著高于安慰劑組的30%；病因?yàn)镈ILI的亞組(n=42)中，NAC組和安慰劑組生存率分別為58%和27%[12]。盡管美國FDA至今尚未批準(zhǔn)NAC用于治療非APAP引起的DILI，但美國肝病研究學(xué)會(AASLD)“急性肝功能衰竭診療指南(2012版)”推薦NAC用于毒蕈和DILI所致ALF的治療。由于已證實(shí)在兒童非APAP所致ALF中使用NAC生存率較低[13]，指南明確不推薦NAC用于兒童患者。

激素是否應(yīng)用于DILI導(dǎo)致的ALF，目前尚缺乏隨機(jī)對照試驗(yàn)，因此，無足夠的證據(jù)支持。指南中關(guān)于藥物治療的推薦意見為：

推薦意見6對IDILI，無論是否伴有ALF，尚無確定的治療藥物。但對伴有早期ALF的成人患者，可考慮應(yīng)用NAC，其安全性良好，一些證據(jù)顯示對伴有早期肝性腦病的患者有效(條件性推薦，低水平證據(jù))。

推薦意見7對嚴(yán)重DILI導(dǎo)致ALF的兒童患者，不推薦使用NAC(強(qiáng)烈推薦，低水平證據(jù))。

反觀國內(nèi)，保肝降酶藥種類繁多，除極少數(shù)藥物開展了一些針對DILI的相對嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯客?，大多未在DILI領(lǐng)域建立真正的證據(jù)。異甘草酸鎂在其增加急性DILI適應(yīng)證的注冊試驗(yàn)中顯示出較好的獲益，2014年9月獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準(zhǔn)，增加了用于急性DILI治療的適應(yīng)證。因此，開展針對DILI的設(shè)計(jì)良好、有足夠樣本量的隨機(jī)對照干預(yù)性臨床研究，建立高質(zhì)量的證據(jù)，是今后發(fā)展的重要方向。

七、關(guān)于HDS引起的肝損傷

近年，HDS引起的肝損傷越來越受到關(guān)注。來自美國藥物性肝損傷臨床協(xié)作網(wǎng)絡(luò)(DILIN)的數(shù)據(jù)顯示，HDS導(dǎo)致肝損傷的比例顯著增加，至2012年已增至20%，成為引起DILI的第二大原因，尤其是健美塑身保健品(常含促蛋白合成類固醇成分)和減肥保健品(可能含西布曲明、酚酞等成分)[14]。在美國，HDS的監(jiān)管和藥品有著很大的差別。HDS無需通過臨床前毒理學(xué)的安全性試驗(yàn)，也無需像藥物一樣進(jìn)行嚴(yán)格、規(guī)范的安全性或有效性的臨床試驗(yàn)，因此，其上市不需要得到FDA批準(zhǔn)，且上市后也無需醫(yī)師處方，患者可隨處自行購得，增加了濫用HDS引起DILI的風(fēng)險。

與一般化學(xué)結(jié)構(gòu)明確的藥物不同，HDS往往成分復(fù)雜，通常很難鑒別出導(dǎo)致DILI的成分。而且，草藥中的固有成分、污染物、微生物以及重金屬等均可能成為引起肝損傷的原因。盡管如此，診斷和治療HDS所致肝損傷的總體思路，還是應(yīng)參照普通藥物。

由于目前HDS引起DILI的問題日益突出，因此，指南中將其作為專門的章節(jié)列出闡述，并有3條推薦意見與此相關(guān)：

推薦意見8應(yīng)鼓勵患者告知醫(yī)師HDS的應(yīng)用史，同時提醒患者膳食補(bǔ)充劑并非如處方藥那樣經(jīng)過嚴(yán)格的安全性和有效性試驗(yàn)(強(qiáng)烈推薦，低水平證據(jù))。

推薦意見9對疑似HDS引起的肝損傷，可采用與DILI相同的方法進(jìn)行診斷，即必須通過詳細(xì)的病史采集以及適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢查和肝膽影像學(xué)檢查除外其他原因引起的肝損傷。如排除其他病因，且近期有應(yīng)用HDS史，則有助于作出HDS引起肝損傷的診斷(強(qiáng)烈推薦，低水平證據(jù))。

推薦意見10疑似HDS肝損傷時，應(yīng)停用所有HDS，并監(jiān)測肝損傷恢復(fù)情況(強(qiáng)烈推薦，低水平證據(jù))。

與國外HDS一詞相對應(yīng)的國內(nèi)術(shù)語，應(yīng)至少包括中藥、天然藥和保健品。盡管國內(nèi)尚缺乏中藥、天然藥和保健品導(dǎo)致DILI的系統(tǒng)性流行病學(xué)數(shù)據(jù)，但也應(yīng)引起我們的關(guān)注和重視。目前，已證實(shí)有明確肝毒性的中藥包括吡咯雙烷生物堿、土三七、何首烏等數(shù)十種，而且，除導(dǎo)致急性肝損傷外，不乏導(dǎo)致包括肝竇阻塞綜合征、肝硬化等在內(nèi)的慢性DILI的報道。加強(qiáng)我國對中藥、天然藥和保健品所致DILI的監(jiān)管、研究，應(yīng)擺上議事日程。

八、關(guān)于慢性肝病(CLD)患者的DILI問題

在臨床實(shí)踐中，排除其他原因?qū)е碌腃LD是DILI診斷的基本策略。反之，在因果關(guān)系評估的RUCAM量表中一旦合并CLD，將導(dǎo)致評分降低而遺漏DILI的診斷，而事實(shí)上，CLD患者本身具有發(fā)生DILI的風(fēng)險。因此，在處理有CLD背景的患者時，如何鑒別肝損傷真正的病因、如何建立DILI的診斷和進(jìn)行有效的鑒別診斷，給臨床醫(yī)師帶來了很大的挑戰(zhàn)。由于有些藥物可引起慢性DILI，其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等與其他CLD相比無特征性，因此，對具體案例仔細(xì)分析藥物暴露史、潛伏期、臨床生化、影像學(xué)和組織學(xué)特點(diǎn)、停藥后肝損傷的轉(zhuǎn)歸等情況，將有助于CLD患者DILI的診斷和鑒別診斷。

CLD是否會影響藥物的吸收、代謝、分布、排泄，在原CLD病因上疊加藥物因素后，是否會影響肝損傷和內(nèi)在保護(hù)機(jī)制等，目前尚需更多證據(jù)，但理論上不排除這種可能性，至少對某些特定藥物而言，可能引起CLD患者DILI易感性增加或肝損傷加重，導(dǎo)致不良臨床結(jié)局。因此，對CLD患者，最大程度規(guī)避DILI風(fēng)險的策略是，應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，尤其是已知報道過的可引起肝損傷的藥物，用藥前需全面評估治療獲益和潛在風(fēng)險，且治療后應(yīng)定期評估DILI的風(fēng)險，并嚴(yán)密監(jiān)測和隨訪。

在CLD患者中如何對DILI進(jìn)行診斷和治療是一個極為復(fù)雜的問題，指南中同樣將其作為專門的章節(jié)列出闡述，并有3條推薦意見與此相關(guān)：

推薦意見11在CLD患者中建立DILI的診斷需持高度可疑態(tài)度，并應(yīng)排除其他更常見的引起急性肝損傷的病因，包括基礎(chǔ)肝臟疾病發(fā)作(強(qiáng)烈推薦，低水平證據(jù))。

推薦意見12CLD患者使用潛在肝毒性藥物時，應(yīng)根據(jù)具體案例對推薦治療方法進(jìn)行全面的風(fēng)險/獲益權(quán)衡(強(qiáng)烈推薦，低水平證據(jù))。

推薦意見13CLD患者接受具有潛在肝損傷風(fēng)險的藥物時，尚無特別肝臟生化實(shí)驗(yàn)監(jiān)測方案可推薦。應(yīng)建議患者及時報告任何新發(fā)癥狀，如鞏膜黃染、腹部不適/腹痛、惡心/嘔吐、瘙癢以及尿黃等。此外，應(yīng)每4~6周監(jiān)測一次肝臟生化指標(biāo)，特別是在應(yīng)用潛在肝損傷藥物的最初6個月內(nèi)(強(qiáng)烈推薦，非常低水平證據(jù))。

總之，目前ACG頒布的指南，對規(guī)范DILI的臨床診斷和治療具有重要價值，為IDILI患者提供了最佳管理建議。但我們應(yīng)清楚地認(rèn)識到，目前DILI領(lǐng)域研究的證據(jù)質(zhì)量較弱，在臨床實(shí)踐中，對指南的運(yùn)用不應(yīng)盲目、機(jī)械地照搬。臨床醫(yī)師應(yīng)在指南框架指導(dǎo)下充分了解、考慮患者可能的個體化差異，作出最佳臨床決策。盡快開展更多高質(zhì)量的涉及DILI自然史、診斷和干預(yù)性的臨床和轉(zhuǎn)化研究，是今后重點(diǎn)努力的方向，只有這樣，才能將DILI的臨床診治和管理推向一個新的高度。

參考文獻(xiàn)

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(2015-01-16收稿)

·特約文稿·

*本課題由“十二五”國家科技重大專項(xiàng)(2012ZX09303-001，2012ZX09401004)基金項(xiàng)目資助

摘要2014年6月美國胃腸病學(xué)會(ACG)發(fā)布了全球首個關(guān)于藥物性肝損傷(DILI)的臨床指南：“特異質(zhì)型藥物性肝損傷的診斷和管理”，其內(nèi)容涵蓋了特異質(zhì)型DILI(IDILI)的危險因素、診斷、鑒別診斷和治療等各方面，同時對草藥和膳食補(bǔ)充劑(HDS)引起的DILI和慢性肝病患者的DILI問題進(jìn)行了專門的討論。指南對規(guī)范DILI的臨床診斷和治療具有重要價值，為IDILI患者提供了最佳管理建議。但目前DILI領(lǐng)域研究的證據(jù)質(zhì)量較弱，臨床醫(yī)師應(yīng)在指南框架指導(dǎo)下，充分考慮患者可能的個體化差異，作出最佳臨床決策。

關(guān)鍵詞藥物性肝損傷；特異質(zhì)型藥物性肝損傷；診斷；管理；指南

Understanding of ACG Clinical Guideline: Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-induced Liver InjuryMAOYimin.ShanghaiInstituteofDigestiveDisease,RenJiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai(200001)

AbstractThe American College of Gastroenterology (ACG) released the first clinical guideline for drug-induced liver injury (DILI) in June, 2014: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury (IDILI), which includes all aspects of IDILI, such as risk factors, diagnosis, differential diagnosis and treatment. The guideline discusses especially the issues on herbal and dietary supplements (HDS) induced liver injury and DILI in patients with chronic liver disease. The guideline is of great value for standardizing the clinical diagnosis and treatment, providing the best recommendations for management of the patients with DILI. Since the evidence of research in the field of DILI is relatively weak at this moment, the clinicians should consider the possible individual difference of the patients under the frame of guideline for making the best clinical decision.

Key wordsDrug-Induced Liver Injury;Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury;Diagnosis;Management;

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.04.001