2型糖尿病患者血清成纖維細胞生長因子與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的相關(guān)性

戴麗芬，汪 成，李鄭芳，程曉亮

（昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，云南 昆明 650101）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是指由于上呼吸道阻塞性病變引起的睡眠中打鼾并伴有呼吸暫停、呼吸表淺、夜間反復發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、日間嗜睡等為特征的一系列臨床綜合征[1]。研究發(fā)現(xiàn)OSAHS與機體的糖代謝存在著密切聯(lián)系。OSAHS患者中糖尿病的患病率>40%而糖尿病患者中OSAHS的患病率可達23%以上[2]。OSAHS越嚴重，血糖控制越差，發(fā)生糖尿病慢性并發(fā)癥的危險性也越高。成纖維細胞生長因子21（FGF21） 是成纖維細胞生長因子家族的成員，大量研究發(fā)現(xiàn)FGF21與糖代謝存在著密切的聯(lián)系。它具有持續(xù)調(diào)節(jié)糖代謝，逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗，改善胰島β 細胞功能等重要作用[3]。本論文以上述研究為線索，通過檢測和比較血清FGF21在單純T2DM患者與T2DM并OSAHS患者中的差異，結(jié)合機體糖、脂代謝的變化，分析T2DM并OSAHS患者中血清FGF21與OSAHS嚴重程度的相關(guān)性，探討以上人群中FGF21水平的變化在OSAHS病情進展中的作用，這將有利于闡明缺氧及OSAHS是否會影響FGF21對糖代謝的調(diào)節(jié)作用，進一步了解OSAHS誘發(fā)和加重T2DM的可能機制，有利于深入探尋在組織或細胞內(nèi)的一些特異性糖代謝調(diào)控信號通路、炎癥反應和代謝應答，從而為預防和治療OSAHS及T2DM提供更多的理論依據(jù)，有助于為研制新一代的抗糖尿病藥物及抗糖尿病新方案提供線索；同時有利于評估T2DM患者發(fā)生OSAHS的危險性及在T2DM合并OSAHS的患者中，OSAHS病情的進展及預后，提高對OSAHS及其并發(fā)癥的防治水平。

資料與方法

一、一般資料 選取昆醫(yī)附二醫(yī)院內(nèi)分泌科2014年住院的T2DM患者56例，男性31例，女性25例，年齡在31-71（56.58±11.09） 歲。通過至少7h整夜P&D-9900睡眠呼吸記錄分析系統(tǒng)儀進行監(jiān)測，確定是否患有OSAHS及其嚴重程度。將受試者分為：T2DM無OSAHS組24例、T2DM并OSAHS（T2DM+OSAHS） 組32例。均排外冠心病、高血壓、急慢性肝腎功能不全、糖尿病急性并發(fā)癥、嚴重的心肺疾病等。

二、方法 采用P&D-9900睡眠呼吸記錄分析系統(tǒng)儀進行PSG檢查。采用雙抗體一步夾心法酶聯(lián)免疫吸附實驗測定血清FGF21；使用OLYMPUSAUS400生化分析儀測定空腹（FPG） 及餐后2小時（2hPG）、甘油三酯（TG）、膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、ALT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）、AST（谷草轉(zhuǎn)氨酶）、血尿酸（UA）、血肌酐（Sc）r、血尿素氮（BUN） 等。用乳膠凝集反應法測定HbA1c；使用化學發(fā)光儀測定胰島素（FINS） 及C肽。采用穩(wěn)態(tài)模式評估法評價并計算胰島素抵抗指數(shù)HOMA-IR=（空腹血糖×空腹胰島素） ÷22.5。采用穩(wěn)態(tài)模式評估法評價并計算胰島素敏感指數(shù)HOMA-IS=1/（空腹血糖×空腹胰島素）。

三、統(tǒng)計學分析 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標準差（±s） 表示，兩樣本均數(shù)比較用t檢驗，兩變量間相關(guān)分析用線性相關(guān)分析，多因素對FGF21的影響用多元逐步線性回歸，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義,以P<0.01為差異有顯著統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、本研究中T2DM并OSAHS組患者的AHI明 顯 高 于 T2DM 無 OSAHS 組 患 者 的 AHI［（23.67±15.55） 與（1.29±1.13），P＜0.001］，且T2DM 并OSAHS組患者的LSaO2（%） 低于T2DM無OSAHS組患者的LSaO2（%） ［（71.50±11.77） 與（80.18±8.91），P=0.011］。

二、本研究中T2DM并OSAHS組患者的空腹C肽值低于T2DM無OSAHS組患者的空腹C肽值［（2.47±1.51） 與（3.31±1.21），P=0.040］。

三、本研究中T2DM 并OSAHS組患者的FGF21水平低于T2DM無OSAHS組患者的FGF21水平［（115.10±86.19） 與（209.00±101.75），P=0.012］。見附表。

討 論

成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF） 是由垂體和下丘腦分泌的多肽，是一類由23個成員（哺乳動物有22個） 組成的具有多種生物學功能的細胞因子家族。2000年Nishimura等人首先從小鼠的胚胎中分離出含有210個氨基酸的FGF21[4]，與其它FGFS不同，F(xiàn)GF21缺少其它成員所具有的肝素結(jié)合區(qū)域，能夠從表達器官區(qū)域分泌至其它區(qū)域，作為一個內(nèi)分泌因子發(fā)揮相應的生物學功能[5]。

近年的研究顯示FGF21與糖、脂代謝存在著密切的聯(lián)系。在肝臟中，F(xiàn)GF21具有增強脂肪酸氧化從而增強脂解的作用和生酮作用，降低血清TC、LDL和TG的水平，同時提高血清HDL水平[6]；提高脂肪利用率，增加能量消耗，促進脂質(zhì)排泄以及減少肝細胞脂肪病變，減輕高脂飲食誘導的脂肪肝，改善高脂飲食導致的肥胖[7]。在脂肪組織中，F(xiàn)GF21具有促進脂肪組織攝取葡萄糖，抑制胰高血糖素分泌，促進胰島素合成，提高胰島素的敏感性，逆轉(zhuǎn)胰島素的耐受性，對抗高糖毒性及高脂毒性，保護胰島β 細胞，抑制β 細胞凋亡等[3]。

附表 T2DM伴OSAHS組與T2DM無OSAHS組中各項指標比較

附表 T2DM伴OSAHS組與T2DM無OSAHS組中各項指標比較

注：**P<0.01，*P<0.05

組別 T2DM伴OSAHS組例數(shù)／男/女 32(18/14)年齡／y 56.86±11.43 T2DM無OSAHS組24(13/11)56.36±11.03 P值0.875糖尿病病程／y 6.28±5.07 8.80±6.60 0.288 BMI 25.40±2.52 24.15±3.46 0.164頸圍／cm 37.80±2.45 36.47±2.41 0.062腰圍／cm 82.18±2.02 81.35±2.9 0.243 WHR 0.84±0.03 0.83±0.03 0.652 AHI 23.67±15.55** 1.29±1.13** <0.001 LSaO2／% 71.50±11.77* 80.18±8.91* 0.011 SBP／mmHg 127.14±6.21 123.77±15.36 0.295 DBP／mmHg 79.29±6.51 75.91±7.04 0.089 FPG／mmol/L 9.20±4.02 7.70±2.84 0.214 2hPG／mmol/L 14.00±6.42 13.00±3.20 0.609 HBA1C／% 8.80±3.32 8.60±2.41 0.839 FINS／mIU/L 13.20±13.68 9.60±11.74 0.430空腹C肽／ng/mL 2.47±1.51* 3.31±1.21* 0.040 HOAM-IR 5.00±4.72 3.70±5.34 0.499 HOAM-IS 0.0185±0.0217 0.0276±0.0231 0.164 ALT／U/L 33.57±31.25 35.27±32.88 0.854 AST／U/L 30.68±17.92 30.86±13.36 0.967 UA／umol/L 367.50±111.98 312.55±73.22 0.052 BUN／mmol/L 4.95±1.68 4.32±1.08 0.115 Scr／umol/L 73.93±26.71 69.95±13.85 0.351 TC／mmol/L 4.85±1.79 4.49±0.94 0.366 TG／mmol/L 4.00±6.87 2.90±2.23 0.430 LDL／mmol/L 2.76±1.03 2.45±0.75 0.239 HDL／mmol/L 0.91±0.23 0.96±0.36 0.526

有研究發(fā)現(xiàn)機體FGF-21的水平與WHR、SBP、FPG、HBA1c、HOMA-IR、超敏C反應蛋白（hs-CRP） 呈正相關(guān)，F(xiàn)INS、HOMA-IR、LDL-C和超敏C反應蛋白（hs-CRP） 是血清FGF-21的獨立相關(guān)因素[8]。范瑩瑩等研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者空腹血漿FGF-21的水平與TG、FINS、HBA1c呈明顯正相關(guān)，與TC呈明顯負相關(guān)，TC、TG、LDL-C是影響血漿FGF21的獨立相關(guān)因素[9]。

在特定的靶組織和器官，很多與代謝聯(lián)系的關(guān)鍵因子和信號途徑都與FGF21的調(diào)控機制相關(guān)，由于OSAHS和FGF21均與機體的糖代謝有著密切的聯(lián)系，推測它們之間可能存在著相互影響和相互制約。OSAHS與糖代謝紊亂密切聯(lián)系，而FGF21可以調(diào)節(jié)糖代謝，我們推測FGF21可能是聯(lián)系糖代謝及OSAHS的一個重要環(huán)節(jié)。OSAHS引起的睡眠呼吸紊亂可能對血清FGF21水平有一定的影響。

根據(jù)我們的研究結(jié)果結(jié)合文獻分析，我們認識到OSAHS對糖代謝中FGF21的影響十分復雜。一方面OSAHS引起缺氧、氧化應激導致胰島功能受損造成FGF21水平降低；另一方面OSAHS通過影響PPAR的基因表達來影響FGF21活性。而FGF21活性的強弱、水平的高低決定著其對糖代謝調(diào)節(jié)作用的大小。

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