自體細(xì)胞生物化療在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中的臨床應(yīng)用

張露萍　閻呂軍　沈　杰　張　丹　孫建國

自體細(xì)胞生物化療在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中的臨床應(yīng)用

張露萍閻呂軍沈杰張丹孫建國

肺癌是人類第一大惡性腫瘤，2012年全球腫瘤流行病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)(GLOBOCAN2012)顯示世界范圍內(nèi)診斷的最常見癌癥為肺癌(180萬)，最主要致死癌癥亦為肺癌(160萬)[1-2]。新增的肺癌患者中，80%為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)。目前，對(duì)NSCLC的治療仍以手術(shù)、化療、放療為主，盡管分子靶向治療(如：EGFR-TKI等)在過去幾年有很大發(fā)展，提高了部分特定患者的生存率，但總體上患者的5年生存率仍低于20%[3]，尤其是失去手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期NSCLC患者預(yù)后更差[4-5]。因而，有必要對(duì)NSCLC進(jìn)行更深入的研究，尋找更新、更有效的治療方法，以提高晚期患者的生存率和生活質(zhì)量。

近年來，腫瘤免疫治療因其安全性高、副作用小越來越受到廣大醫(yī)生及患者的重視[6]。其中，以樹突狀細(xì)胞(dendritic cells, DCs)和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine-induced killers, CIKs)為基礎(chǔ)的細(xì)胞免疫治療已被廣泛用于多種惡性腫瘤的治療[4, 7]，是抗腫瘤過繼細(xì)胞免疫治療(adoptive cellular immunotherapy, ACI)的首選方案[7]。本研究采用試驗(yàn)研究方法評(píng)價(jià)DC-CIK聯(lián)合化療對(duì)晚期NSCLC患者的臨床療效，旨在為晚期NSCLC患者提供新的治療思路。

資料與方法

一、一般資料

2012年9月至2014年9月期間，在我科住院治療的NSCLC患者，以明確的病理診斷、ⅢB/Ⅳ期、有可評(píng)價(jià)病灶、KPS≥70分、預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月、心肺肝腎骨髓功能基本正常者為入組標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①重要生命臟器(心、肺、肝、腎)嚴(yán)重功能障礙者；②曾接受過器官移植的患者；③有自身免疫性疾病史，過敏體質(zhì)者；④嚴(yán)重感染的患者。以DC-CIK細(xì)胞聯(lián)合化療為治療組，有完整病歷者40例。同期中，以相同入組標(biāo)準(zhǔn)，接受單純化療的患者為對(duì)照組，共40例?；颊咭话阗Y料，見表1。本研究方案獲得全軍總后勤部三類技術(shù)批準(zhǔn)和第三軍醫(yī)大學(xué)倫理委員會(huì)同意。

二、制備DC-CIK細(xì)胞

化療前1 d用血細(xì)胞分離機(jī)采集患者自體外周血30～50 ml，用Ficoll密度梯度離心法收集外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)，生理鹽水洗3次，棄上清，用X-VIVO培養(yǎng)液重懸計(jì)數(shù)。鋪入六孔板中，置于37 ℃、5% CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。孵育30 min后，每孔輕輕吹洗，吸出懸浮細(xì)胞加入CIKs培養(yǎng)基瓶中。再用鹽水洗板一次。加入DCs培養(yǎng)液每孔2 ml(X-VIVO培養(yǎng)液，同時(shí)加入GM-csF(2 μl/ml)、IL-4(2 μl/ml))，置于37 ℃、5% CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。第3天半量換液。第5天，取樣進(jìn)行細(xì)菌、真菌、內(nèi)毒素檢測。第6天加入TNF-α(20 μl/孔)，同時(shí)加入腫瘤抗原：survivin、MUC-1、P53等，多肽終濃度為10 μg/ml；第7天收集DCs，同時(shí)取樣進(jìn)行質(zhì)量檢控；剩余DCs細(xì)胞凍存于-80 ℃冰箱中，分別在第11～14天復(fù)蘇后輸注給患者。

如前步驟收集單個(gè)核細(xì)胞，用X-VIVO培養(yǎng)液重懸計(jì)數(shù)，鋪入兩瓶提前配好的CIKs培養(yǎng)液中(培養(yǎng)液中加入IFN-α(50 μl/瓶)，CD3(500 μl/瓶)，IL-2(100萬IU/瓶))，每瓶1000 ml，再用50 ml注射器灌裝入2個(gè)細(xì)胞培養(yǎng)袋，置于37 ℃、5% CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。第9和11天，抽樣進(jìn)行細(xì)菌、真菌、內(nèi)毒素檢測，第11和13天抽樣計(jì)活細(xì)胞和死細(xì)胞數(shù)。

三、治療方案

治療組：患者于化療前1 d進(jìn)行外周血單個(gè)核細(xì)胞采集，于第1天開始化療。第11～14天回輸細(xì)胞，每天1次，連續(xù)4 d。DCs細(xì)胞于淋巴富集區(qū)域行多點(diǎn)注射，每次回輸細(xì)胞數(shù)量≥1×107；CIKs細(xì)胞行靜脈輸注，每次回輸細(xì)胞數(shù)量≥1×109，重懸到100 ml生理鹽水中，并取5 ml人血白蛋白注入到細(xì)胞懸液中混勻，1.5 h內(nèi)輸注完成。對(duì)照組：行單純化療。治療組與對(duì)照組化療期間均輔以必要的保肝、止吐等對(duì)癥支持治療。

四、療效觀察指標(biāo)

免疫功能評(píng)價(jià)：入組患者于治療前、后抽取外周靜脈血行T細(xì)胞亞群檢測，包括CD3+T細(xì)胞、CD3+CD4+T細(xì)胞、CD3+CD8+T細(xì)胞、CD3-CD56+NK細(xì)胞及CD4+/CD8+T細(xì)胞的比值。

表1　兩組NSCLC患者一般臨床資料(例)

注：兩組一般資料組間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P>0.05

療效評(píng)價(jià)：2周期化療后行療效評(píng)價(jià)。所有患者治療前后行CT檢查，根據(jù)RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解(complete remission, CR)、部分緩解(partial remission, PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)、疾病進(jìn)展(disease progression, PD)?？陀^緩解率(objective response rate, ORR)(CR+PR)，疾病控制率(disease control rate, DCR)(CR+PR+SD)。通過影像學(xué)檢查、電話隨訪，記錄患者的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及生存情況。研究的主要終點(diǎn)事件為疾病進(jìn)展，次要終點(diǎn)為死亡，計(jì)算出兩組無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)及總生存期(overall survival, OS)。

安全性及生活質(zhì)量評(píng)價(jià)：所有患者治療前后均行三大常規(guī)、肝腎功能、血生化等常規(guī)檢測，同時(shí)記錄患者的不良反應(yīng)。并采用EORTC KPS評(píng)分量表評(píng)定患者生活質(zhì)量。

五、 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)果

一、 T細(xì)胞亞群變化

治療組與對(duì)照組治療前后的CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3-CD56+及CD4+/CD8+結(jié)果如表2所示。兩組T細(xì)胞亞群變化趨勢(shì)接近，兩組之間CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3-CD56+及CD4+/CD8+比值相比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表2。

二、臨床療效評(píng)價(jià)

1. 近期療效： 近期療效評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，治療組40例患者中PR 5例，SD 31例，PD 4例，ORR達(dá)12.5%，DCR達(dá)90.0%。對(duì)照組40例患者中PR 2例，SD 27例，PD 11例，ORR為5.0%，DCR為72.5%。兩組ORR比較無顯著差異(χ2=0.626，P>0.05)，治療組DCR的比例顯著高于對(duì)照組(χ2=4.021，P<0.05)，見表3。

表3　兩組患者近期療效比較(%)

注：CR:完全緩解；PR：部分緩解；SD：疾病穩(wěn)定；PD：疾病進(jìn)展；ORR:客觀緩解率；DCR: 疾病控制率

2. 隨訪率： 治療組的中位隨訪時(shí)間分別為374 d，對(duì)照組為336 d。兩組隨訪率分別為92.5%和90%，治療組失訪3例，對(duì)照組失訪4例。治療組中位PFS為275 d，對(duì)照組為212 d，兩組PFS相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見圖1。但兩組OS相比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見圖2。

圖1　晚期NSCLC患者兩組PFS比較，P<0.05

圖2　晚期NSCLC患者兩組OS比較，P>0.05

指 標(biāo)治療組治療前治療后增加值對(duì)照組治療前治療后增加值P值CD3+(%)63.58±12.4366.94±11.353.36±1.6664.55±15.3266.32±14.631.77±4.46>0.05CD3+CD4+(%)35.26±10.6434.86±9.33-0.40±1.56 32.84±9.5228.88±11.32-4.00±2.71 >0.05CD3+CD8+(%)27.20±9.4730.77±10.093.57±1.1030.44±11.134.67±13.484.23±3.25>0.05CD4+/CD8+1.48±0.781.26±0.60-0.22±0.09 1.25±0.641.02±0.75-0.24±0.15 >0.05CD3-CD56+(%)22.13±12.0519.57±11.25-2.56±1.29 20.92±9.1719.75±11.24-0.02±2.23 >0.05

3. 生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)： 治療組與對(duì)照組治療前KPS評(píng)分分別為85±5.55、84.3±5.94，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組KPS評(píng)分治療后提高10分以上者有9例(22.5%)，穩(wěn)定29例(72.5%)，下降2例(5%)。對(duì)照組KPS評(píng)分提高者有4例(10%)，穩(wěn)定27例(67.5%)，下降9例(22.5%)。治療組下降人數(shù)明顯少于對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.165，P<0.05)。治療組95%患者自我感覺精神較前好轉(zhuǎn)，乏力減輕，食欲亦增加。

4.DC-CIK聯(lián)合化療的安全性評(píng)價(jià): 治療組40例患者在DC-CIK治療過程中有5例出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫達(dá)38.5 ℃，持續(xù)約1～2 h，予以對(duì)癥處理后體溫恢復(fù)正常。2例患者出現(xiàn)輕度頭痛乏力，休息后自行緩解，持續(xù)時(shí)間不超過12 h，均可耐受。肝腎功能、血象、心肺功能等未見不良反應(yīng)。

討論

近年來，NSCLC的發(fā)病率逐年上升，大多數(shù)患者經(jīng)病理確診時(shí)已屬于晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，只能進(jìn)行以放化療為主的治療方法。但放化療引起的不良反應(yīng)又使這些一般情況較差的晚期患者難以耐受。尋求新的治療方法來延長晚期NSCLC患者的生存期、改善生活質(zhì)量，具有非常積極的意義。目前腫瘤的免疫治療發(fā)展迅速，它通過增強(qiáng)或調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫功能從而利用自身免疫系統(tǒng)抗擊腫瘤，延長患者的生存期[9-10]。

DCs細(xì)胞是已知體內(nèi)最為重要的專職抗原遞呈細(xì)胞(antigen presenting cells, APCs)，它能攝取、加工、提呈抗原，刺激初始型T細(xì)胞活化與增殖[11-12]。通過大量體外活化培養(yǎng)負(fù)載腫瘤抗原的DCs細(xì)胞，再回輸給患者，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)[13]。CIKs細(xì)胞即細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞，具有T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗瘤活性及NKs細(xì)胞的非MHC限制性殺瘤特點(diǎn)，又被稱為NK細(xì)胞樣T淋巴細(xì)胞(NKT)[14]。DCs與CIKs兩者聯(lián)用可確保高效的免疫反應(yīng)、增強(qiáng)殺瘤活性。大量體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)DCs與CIKs聯(lián)用可增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)[15-16]，可能有1+1>2的效果。目前這種聯(lián)用的治療方式已廣泛應(yīng)用于臨床，或單獨(dú)使用或聯(lián)合放化療、靶向治療。Tao等[17]觀察了DCs與CIKs聯(lián)合應(yīng)用于晚期實(shí)體腫瘤的療效，證明了DCs聯(lián)合CIKs是一種安全有效的治療方法，可以增強(qiáng)患者免疫功能。Wang等[18]采用DCs聯(lián)合CIKs的方法治療晚期腎癌，發(fā)現(xiàn)DCR與治療周期有明顯相關(guān)性(P<0.05)，但免疫學(xué)指標(biāo)如T細(xì)胞亞群等無明顯改變。

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，免疫治療與化療在功能上是相互拮抗的，不能一起應(yīng)用。但近年來，研究發(fā)現(xiàn)化療與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用會(huì)起到增強(qiáng)療效的作用，即為生物化療[19]。部分化療藥物通過殺傷腫瘤細(xì)胞，令其釋放大量腫瘤抗原，提高腫瘤抗原的交叉提呈作用，從而誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答[20]。如氟尿嘧啶、吉西他濱等化療藥可導(dǎo)致凋亡的腫瘤細(xì)胞具有強(qiáng)免疫原性，進(jìn)而被DCs有效提呈給特異性T細(xì)胞，激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞，產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤效應(yīng)[21-22]。Zhu等[7]分析了100例免疫治療聯(lián)合化療治療晚期結(jié)腸癌的臨床療效，發(fā)現(xiàn)DC-CIK免疫治療聯(lián)合化療組的OS長于單獨(dú)化療組(P<0.05)，且生活質(zhì)量評(píng)分亦高于對(duì)照組。其它對(duì)胃癌、直腸癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤的研究均有類似效果[23-24]。但如何使化療與免疫治療達(dá)到最有效的協(xié)同治療方式，還需要進(jìn)一步深入研究。

我們采用自體免疫細(xì)胞生物化療的模式，研究結(jié)果顯示DC-CIK聯(lián)合化療的治療組在疾病控制率、無進(jìn)展生存期方面明顯優(yōu)于單純化療組(P<0.05)，且單純化療組KPS評(píng)分下降者明顯多于治療組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明DC-CIK聯(lián)合化療能夠讓晚期NSCLC患者提高臨床獲益。但是在免疫指標(biāo)的比較上，我們暫時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，T細(xì)胞亞群各指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)也沒有明顯差異(P>0.05)，但是可以看到CD3+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞都有上升趨勢(shì)，但還沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與樣本量不夠有關(guān)。我們將在下一個(gè)研究中擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步探討其機(jī)制。

綜上所述，自體DC-CIK聯(lián)合化療能夠提高晚期NSCLC患者疾病控制率、延長無進(jìn)展生存期，改善患者生活質(zhì)量。DC-CIK是一種安全性高、不良反應(yīng)小、綠色的治療方法，其潛力值得進(jìn)一步開發(fā)。同時(shí)亦需大樣本量的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證療效，繼續(xù)觀察。

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(本文編輯：王亞南)

張露萍，閻呂軍，沈杰，等. 自體細(xì)胞生物化療在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中的臨床應(yīng)用[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(2)： 143-147.

·醫(yī)學(xué)動(dòng)態(tài)·

美研究質(zhì)疑癌癥患者腫瘤基因檢測準(zhǔn)確性

隨著基因組測序成本快速下降，許多醫(yī)生開始根據(jù)對(duì)腫瘤的基因檢測結(jié)果來治療癌癥患者。但近日美國研究人員警告說，這種檢測會(huì)具有誤導(dǎo)性，約一半癌癥患者的治療可能不會(huì)有效果。研究人員解釋說，癌癥患者腫瘤中的許多基因突變實(shí)際上與癌癥并無關(guān)聯(lián)，它們是所謂的生殖系突變，即從父母那里遺傳而來，正常組織中也有這些突變，不過每個(gè)人的這種突變都不相同。因此，要更準(zhǔn)確地確定致癌基因突變以指導(dǎo)治療，還需對(duì)癌癥患者的正常組織進(jìn)行基因檢測。

負(fù)責(zé)研究的美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)維克托·韋爾庫列斯庫教授說，對(duì)癌癥患者的腫瘤進(jìn)行測序以提供個(gè)性化治療越來越流行，但許多這樣的檢測都沒有對(duì)患者的正常組織進(jìn)行測序，沒有排除與癌癥不相關(guān)的突變。

在韋爾庫列斯庫等人的新研究中，他們比較了815人腫瘤組織與正常組織的基因組測序結(jié)果，這些人患有乳腺癌、肺癌、白血病等15種不同的癌癥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所檢測的三分之二的基因突變是假陽性結(jié)果，與癌癥無關(guān)，正常組織中也有它們的存在。研究人員進(jìn)一步分析了“可作用基因”的突變情況，“可作用基因”是指被認(rèn)為可作為癌癥藥物治療靶點(diǎn)的基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中的一半突變是假陽性結(jié)果。

腫瘤專家丹尼·赫力斯表示：基因組學(xué)顯示了我們身體里的“佐料”， 而蛋白質(zhì)組學(xué)向我們顯示了用這些“佐料”有什么效果。理解我們身體里時(shí)時(shí)變化的蛋白質(zhì)水平或許能幫我們了解癌癥是怎么發(fā)生的。

·論著·

【摘要】目的探討樹突狀細(xì)胞(dendritic cells, DCs)和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine-induced killers, CIKs)聯(lián)合化療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的療效。方法DC-CIK細(xì)胞治療聯(lián)合化療的ⅢB期、Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者為治療組，同期相同入組標(biāo)準(zhǔn)的單純化療者作為對(duì)照組。治療組和對(duì)照組各40例，比較兩組患者治療前后外周血T細(xì)胞亞群、臨床療效、生活質(zhì)量變化等。結(jié)果兩組的一般資料基線水平一致。與對(duì)照組相比，治療組T細(xì)胞亞群變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組疾病控制率[DCR(90%)]明顯高于對(duì)照組DCR(72.5%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組中位無進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS)分別為275 d vs. 212 d，治療組PFS長于對(duì)照組(P<0.05)。但兩組間客觀緩解率(objective response rate, ORR)、總生存期(overall survival, OS)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后生活質(zhì)量(KPS)評(píng)分下降者，治療組較對(duì)照組少(P<0.05)，未見不可耐受不良反應(yīng)。結(jié)論自體DC-CIK聯(lián)合化療的生物化療模式，可提高晚期NSCLC患者疾病控制率、延長無進(jìn)展生存期，改善患者生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】自體免疫細(xì)胞；非小細(xì)胞肺癌；T細(xì)胞亞群；生物化療

Clinical applications of autologous immune cells in the treatment of advanced non-small cell lung cancerZhangLuping,YanLyujun,ShenJie,ZhangDan,SunJianguo.InstituteofCancer,XinqiaoHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400037,China

Correspondingauthor：SunJianguo,Email:sunjg09@aliyun.com

【Abstract】ObjectiveTo explore the efficacy of dendritic cells (DCs) and cytokine-induced killers (CIKs) combined with chemotherapy in treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods Those advanced NSCLC patients (stages ⅢB to Ⅳ) who were treated with DC-CIK combined with chemotherapy were taken as the treatment group. Patients in control group were treated with chemotherapy only. The T cell subset, clinical effects and qualities of life in the two groups were compared. ResultsThere were 40 patients in each group, the baseline level of general information in the two groups were consistent (P>0.05). The T cell subset between the two groups has no significant difference (P>0.05). Compared with control group, the disease control rate (DCR) (reatment group, 90%; control group, 72.5%) and the progression free survival (PFS) (275 d vs. 212 d) in treatment group have clinical benefits (P<0.05). There was no statistically significant difference in the objective response rate (ORR) and the overall survival (OS) between the two groups (P>0.05). The performance status (Karnofsky, KPS) in treatment group was better than control group (P<0.05). And no severe adverse reactions were observed. Conclusion Autologous DC-CIK combined with chemotherapy can effectively enhance the DCR, prolong the PFS, and improve life qualities of advanced NSCLC patients.

【Key words】Autologous immune cells;Non-small cell lung cancer;T cell subset;Biochemotherapy

收稿日期：(2015-01-26)

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：中圖法分類號(hào)： R734 A

通訊作者：孫建國，Email: sunjg09@aliyun.com

基金項(xiàng)目：第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院臨床科研基金項(xiàng)目(2011XLC38);作者單位： 400037 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院全軍腫瘤研究所

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.02.002