動(dòng)脈粥樣硬化的臨床調(diào)脂治療進(jìn)展

動(dòng)脈粥樣硬化的臨床調(diào)脂治療進(jìn)展

劉青，高燕*，景赟杭

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西延安716000)

摘要：隨著人民生活水平的不斷提高，飲食結(jié)構(gòu)的改變，高血壓、冠心病、腦卒中及外周動(dòng)脈血管病變等動(dòng)脈粥樣硬化所致的心血管疾病(CVD)已成為常見(jiàn)病、多發(fā)病，嚴(yán)重危害人類(lèi)的健康及生命。此類(lèi)疾病的共同病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化。血脂紊亂為動(dòng)脈粥樣硬化的重要而獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。如何合理有效調(diào)脂，預(yù)防及治療動(dòng)脈粥樣硬化，已成為近年來(lái)臨床研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。本文主要綜述治療動(dòng)脈粥樣硬化及臨床常用調(diào)脂藥物的應(yīng)用及進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：動(dòng)脈粥樣硬化；心血管疾??；調(diào)脂

中圖分類(lèi)號(hào)：R543.5

作者簡(jiǎn)介：劉青(1985—)，女，陜西漢中人，延安大學(xué)附屬醫(yī)院碩士研究生。

通訊作者：*高燕(1968—)，女，陜西延川人，延安大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科主任醫(yī)師。

[收稿日期2015-01-08；責(zé)任編輯梁毅]

Clinical development of atherosclerosis in regulation of dyslipidemia

LIUQing,GAOYan*,JINGYun-hang

(Affiliated Hospital of Yanan University,Yanan 716000,China)

Abstract：With the continuous improvement of people's living standard,the change of the diet,high blood pressure,coronary heart disease,stroke and peripheral arterial lesions caused by atherosclerotic cardiovascular disease (CVD) has become a common disease, frequently-occurring disease,serious harm to human health and life.This kind of disease is the common pathological basis of atherosclerosis.Dyslipidemia is important and independent risk factor for atherosclerosis. How to reasonable and effective fat adjustment, prevention and treatment of atherosclerosis, has become a hot issue of clinical research in recent years. This paper reviews treatment of atherosclerosis and lipid drug application and progress of clinical common.

Key words：Atherosclerosis; Cardiovascular disease; Lipid regulation

動(dòng)脈粥樣硬化是最常見(jiàn)、最重要的一種動(dòng)脈硬化性血管疾病，它是心血管疾病中最常見(jiàn)的疾病，同時(shí)也是心腦血管疾病的主要致病原因[1]。動(dòng)脈粥樣硬化的基本病變是動(dòng)脈血管內(nèi)膜的脂質(zhì)沉積，大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，內(nèi)膜灶狀纖維化，粥樣斑塊形成，致動(dòng)脈血管管壁變硬、變厚，管腔狹窄甚至閉塞，從而引起心、腦、腎及外周動(dòng)脈血管等相應(yīng)動(dòng)脈供血器官缺血改變，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生。由于在動(dòng)脈內(nèi)膜聚集的脂質(zhì)外觀呈黃色粥樣，因此稱(chēng)為動(dòng)脈粥樣硬化。

目前該病已經(jīng)成為人類(lèi)的頭號(hào)殺手。在我國(guó)，動(dòng)脈粥樣硬化性所致的心血管疾病發(fā)病率及致死率逐漸上升，并且發(fā)病年齡有年輕化的趨勢(shì)[2]。關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展迅速發(fā)展，先前認(rèn)為它只是一種局部的節(jié)段性病變，但現(xiàn)在逐漸發(fā)現(xiàn)它屬于一種慢性、漸進(jìn)性的彌漫性病變[3]。至今，動(dòng)脈粥樣硬化的具體病因及發(fā)病機(jī)制仍不清楚。目前認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素包括高血壓、血脂異常、吸煙、致繼發(fā)性高脂血癥的疾病(糖尿病、高胰島素血癥、甲狀腺功能減退和腎病綜合征等)、遺傳因素、性別與年齡、代謝綜合征等，其中血脂異常被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化及致動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的最重要而獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[4]。

近年來(lái)曾有多種學(xué)說(shuō)從不同角度來(lái)闡述動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。包括脂質(zhì)沉積學(xué)說(shuō)、血栓形成學(xué)說(shuō)、內(nèi)皮損傷學(xué)說(shuō)、慢性炎癥學(xué)說(shuō)、平滑肌細(xì)胞克隆學(xué)說(shuō)等，但迄今尚未真正闡明動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制。眾多學(xué)說(shuō)中內(nèi)皮損傷與脂質(zhì)沉積是目前公認(rèn)的動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素[5]。基本過(guò)程為：在長(zhǎng)期血脂異常及其它因素的共同作用下，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)通過(guò)受損的內(nèi)皮進(jìn)入管壁內(nèi)膜并被氧化修飾成低密度脂蛋白膽固醇(oxLDL-C)，對(duì)內(nèi)膜造成進(jìn)一步損傷，單核細(xì)胞等大量炎性細(xì)胞從內(nèi)皮細(xì)胞之間移入內(nèi)膜下成為巨噬細(xì)胞，通過(guò)清道夫受體吞噬oxLDL-C而形成泡沫細(xì)胞，形成脂質(zhì)斑塊。隨后聚集在內(nèi)皮損傷處的血小板釋生長(zhǎng)因子，生長(zhǎng)因子、吞噬細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞協(xié)同刺激平滑肌細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)膜，平滑肌細(xì)胞增生并合成膠原纖維，脂質(zhì)斑塊演變?yōu)槔w維斑塊。隨著脂質(zhì)的進(jìn)一步沉積、多種炎癥細(xì)胞的逐漸浸潤(rùn)，纖維斑塊的纖維帽變薄，逐漸演變?yōu)椴环€(wěn)定斑塊。不穩(wěn)定斑塊裂縫、糜爛或破裂后將形成血栓，當(dāng)血栓在循環(huán)血液流動(dòng)時(shí)，阻塞管徑小于血栓的動(dòng)脈血管時(shí)，就引起相應(yīng)動(dòng)脈血管供血器官的缺血、壞死，最終導(dǎo)致嚴(yán)重心腦血管損害[6]。

1臨床調(diào)脂治療

隨著生物技術(shù)的發(fā)展，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到動(dòng)脈粥樣硬化是由于血脂在動(dòng)脈血管管壁的異常沉積而形成。血脂在循環(huán)的血液中以脂蛋白的形式轉(zhuǎn)運(yùn)。根據(jù)脂質(zhì)含量、離心密度等不同，將脂蛋白分為乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、中等密度脂蛋白(IDL)和高密度脂蛋白(HDL)等。各種脂蛋白對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的作用不一樣。VLDL、LDL、IDL被氧化修飾后能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，而HDL對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化有預(yù)防作用。血脂代謝異常與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，總膽固醇(TC)、LDL-C、甘油三酯(TG)、載脂蛋白B(apo-B)能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展；而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白A(apo-A)卻與動(dòng)脈粥樣硬化成負(fù)相關(guān)關(guān)系，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[7]。流行病學(xué)也顯示，隨著血漿膽固醇水平的升高，動(dòng)脈粥樣硬化的程度會(huì)加重，同時(shí)動(dòng)脈粥樣硬化所致的心血管疾病病死率也升高[8]。大量實(shí)驗(yàn)證明，升高HDL-C水平可以降低心血管疾病的發(fā)生率及死亡率[9]。有研究顯示，通過(guò)升高apoA-1水平，可以減少動(dòng)脈粥樣硬化病變程度[10]。大量臨床及流行病學(xué)資料顯示，調(diào)脂治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化所致的心血管疾病的防治具有重要意義[11]。合理有效調(diào)脂，可以預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、緩解動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，甚至可以逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，從而減少動(dòng)脈粥樣硬化所致心血管疾病的發(fā)生率及死亡率[12]。調(diào)脂治療，已成為預(yù)防與治療動(dòng)脈粥樣硬化的基石及重要環(huán)節(jié)。通過(guò)改變生活習(xí)慣、調(diào)節(jié)飲食結(jié)構(gòu)、加強(qiáng)體育鍛煉等基礎(chǔ)治療后，血脂仍不能達(dá)標(biāo)者則需要藥物調(diào)脂。目前臨床選用的調(diào)脂藥物主要有以下幾類(lèi)：

1.1HMG-COA還原酶抑制劑—他汀類(lèi)藥

他汀類(lèi)藥是通過(guò)特異性競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽固醇合成過(guò)程中的限速酶—羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-COA)還原酶來(lái)阻止膽固醇合成，它不僅能加快血液中的LDL及VLDL顆粒的清除，還能減少肝臟LDL及VLDL的合成，從而降低TC，且可以促進(jìn)TG的代謝、降低TG和升高HDL-C。他汀類(lèi)藥物能有效降低血脂[13]，另外他汀類(lèi)藥物還具降脂之外的多種功能，即改善內(nèi)皮功能、抗感染、抗氧化、抗血小板活性及穩(wěn)定和改變動(dòng)脈粥樣硬化的成分，甚至可以逆轉(zhuǎn)斑塊[14]。臨床常見(jiàn)的他汀類(lèi)藥物主要有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等。此類(lèi)藥物是臨床最常見(jiàn)的、最重要的調(diào)脂藥物。在各種最新的臨床指南中，他汀類(lèi)藥物被認(rèn)為是臨床調(diào)脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、預(yù)防及治療各種心血管疾病治療的基礎(chǔ)。標(biāo)準(zhǔn)他汀類(lèi)藥物治療可降低低密度脂蛋白膽固醇25%—45%[15]。大量臨床試驗(yàn)證實(shí)，通過(guò)他汀類(lèi)藥物降低LDL-C能使心血管事件的發(fā)生率顯著降低[16]。雖然大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分證明他汀類(lèi)藥物是目前降低LDL-C最有效及臨床應(yīng)用最廣泛的藥物，但是他汀類(lèi)藥物也存在局限性，如：在單用他汀類(lèi)藥物使用時(shí)，當(dāng)劑量加倍時(shí)LDL-C降幅水平卻只能增加6%[17]，隨著劑量的加倍，肝功異常、肌病及新發(fā)糖尿病等不良反應(yīng)卻增加，部分患者無(wú)法耐受被迫停藥[18]；部分患者使用足量的他汀類(lèi)藥物不能達(dá)到指南推薦的LDL-C目標(biāo)值[19]；部分家族性高膽固醇血癥患者，單用他汀類(lèi)藥物很難使LDL-C達(dá)到理想范圍之內(nèi)[20]。為了增加他汀類(lèi)藥物的調(diào)脂作用，減少其副作用，新型的他汀類(lèi)藥物NCX6560和PDD10588正在研制中。NCX6560和PDD10588已進(jìn)入臨床試驗(yàn)Ⅱ期，結(jié)果值得期待。

1.2膽固醇吸收抑制劑類(lèi)—依折麥布

依折麥布是一種新型選擇性的膽固醇吸收抑制劑[21]，2002年10月份由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2007年進(jìn)入我國(guó)。它主要作用于小腸刷狀緣，通過(guò)抑制NPC1L1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性，從而選擇性的抑制小腸中膽固醇及植物甾醇的吸收，進(jìn)而阻止肝臟從腸道中轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入的外源性膽固醇，減少肝臟中膽固醇的吸收，增加血液中外源性膽固醇的清除，起到降低血漿中膽固醇含量作用。研究顯示，依折麥布可以使從腸道膽固醇吸收降低54%~67%[22]。另外依折麥布可抑制氧化修飾型-LDL的吸收，所以可能抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。依折麥布幾乎不會(huì)通過(guò)細(xì)胞色素酶P450的途徑，故很少與其他藥物發(fā)生相互作用[23]，從而為聯(lián)合用藥奠定基礎(chǔ)。在臨床中，依折麥布和低劑量他汀類(lèi)藥物可以起到強(qiáng)化降脂效果并且減少單純應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療高脂血癥的不良反應(yīng)。依折麥布和他汀類(lèi)藥物聯(lián)合使用從內(nèi)源性及外源性二者兼并降低膽固醇，從而更加有效的降低血脂，使得血脂進(jìn)一步達(dá)標(biāo)，依折麥布聯(lián)合用藥降脂成為臨床研究新的熱點(diǎn)，但是劑量比例如何選擇更好，還有待進(jìn)一步研究。

1.3PPARA激動(dòng)劑—貝特類(lèi)

貝特類(lèi)降脂藥即苯氧芳酸類(lèi)降脂藥，它是過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體A(peroxisomeproliferator-activated receptor a，PPARe)激動(dòng)劑，它主要通過(guò)以下幾種途徑降低血脂：①促進(jìn)富含三酰甘油的脂蛋白的脂解；②促進(jìn)脂肪酸的代謝；③通過(guò)增加載脂蛋白apoAI與apoAII的合成，調(diào)節(jié)HDI-C水平；④促進(jìn)LDI-C顆粒的清除，抑制VLDI-C的合成。這類(lèi)藥物的最突出作用是顯著降低甘油三酯。所以，對(duì)于嚴(yán)重高甘油三酯血癥患者是首選的降脂藥物。各項(xiàng)研究薈萃分析顯示：貝特類(lèi)藥物主要的降脂作用是使血漿甘油三酯降低約30%~50%，HDL-C升高2%~20%，貝特類(lèi)藥物除了降脂作用外還有抗炎、改善內(nèi)皮功能、改善胰島素抵抗等作用。所以貝特類(lèi)藥物在高甘油三脂血癥、混合性血脂升高、糖尿病患者降低血脂用藥方面優(yōu)先應(yīng)用。臨床常用藥物有：菲諾貝特、苯扎貝特等，副作用主要為胃腸道反應(yīng)，理論上貝特類(lèi)藥物不僅能降低血脂水平，抗動(dòng)脈粥樣硬化，而且還能有效降低各類(lèi)心血管事件的發(fā)生，但實(shí)踐中能否降低各類(lèi)心血管事件的發(fā)生目前還存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步探索。

1.4煙酸及其衍生物

煙酸類(lèi)降脂藥物是一種廣譜調(diào)血脂藥，也是目前升高HDL-C最有效的藥物[24]。它不僅能降低TG和TC，而且還能降低LDL-C，除此之外也可以升高HDL-C，特別值得注意的是煙酸是能降低脂蛋白(a)[Lp(a)][25]。煙酸在臨床中可以單獨(dú)應(yīng)用，也可以聯(lián)合應(yīng)用，在調(diào)脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化及減少心血管事件方面有重要作用。但是煙酸因具有潮紅、使糖耐量減低，胃腸道反應(yīng)等副作用，因此嚴(yán)重潰瘍、糖尿病及肝功能不全者慎用，孕婦不宜服用。煙酸緩釋劑阿西莫司的問(wèn)世，提高了藥物的安全性及耐受性。目前正在研制以煙酸作用受體GPR109為靶點(diǎn)的受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物，主要有吡唑-3-羧酸衍生物、鄰氨基苯甲酸衍生物、四唑類(lèi)衍生物和黃嘌呤衍生物等四類(lèi)藥物。通過(guò)不斷研究及試驗(yàn)，煙酸在調(diào)脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化及各種心血管疾病的預(yù)防、治療中的地位將會(huì)更加明確。

1.5膽酸螯合劑類(lèi)

膽汁酸是膽固醇在肝臟內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物。膽汁酸的合成途徑有兩種：①經(jīng)典途徑，即由膽固醇7A羥化酶(CYP7A1)為限速酶啟動(dòng)；②替代途徑，由甾醇27A羥化酶(CYP27A1)和甾醇12A羥化酶(CYP7B1)啟動(dòng)[26]。膽酸螯合劑(bileacid sequestrants)與膽酸不可逆結(jié)合而隨糞便排出體外，從而阻滯膽汁酸的肝腸循環(huán)和反復(fù)利用，它能增強(qiáng)LDL受體的表達(dá)，顯著降低LDL-C水平，同時(shí)使HMG-CoA還原酶活性增強(qiáng)，從而降低血中LDL-C水平。此類(lèi)降脂藥物不良反應(yīng)少。臨床中主要的代表藥物有考來(lái)烯胺、考來(lái)替泊等。其中考來(lái)烯胺是具有降低血脂作用的樹(shù)脂類(lèi)藥物中最重要的一種。單獨(dú)降脂療效不及“他汀”類(lèi)藥物，臨床主要聯(lián)合其它藥物降脂。

1.6其它

(1)普羅布考，它可以降低TC、LDL-C、HDL-C，尤其是對(duì)LDL-C的作用更明顯，主要應(yīng)用于高膽固醇血癥的患者。主要不良反應(yīng)有惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)；尿酸水平增高；心率失常等。(2)n-3脂肪酸，有降低TG及升高HDL-C的作用。(3)多廿烷醇，它是自蔗蠟中提取的多種脂肪醇的混合物，適用于以TC、LDL-C及TG升高為主的高脂血癥患者。

2展望

對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病來(lái)說(shuō)，降脂是一個(gè)永恒的話題。為了提高療效，更好的降脂，我們不僅需要個(gè)體化治療，根據(jù)患者血脂異常的種類(lèi)及不同發(fā)病因素選擇不同的調(diào)脂藥物；而且需要積極聯(lián)合用藥，對(duì)一種藥物不能達(dá)到理想調(diào)脂目標(biāo)的患者，選擇兩種或兩種以上的藥物聯(lián)合調(diào)脂。再者，我們不能把動(dòng)脈粥樣硬化調(diào)脂治療只局限于以降低LDL-C為目標(biāo)，可嘗試以非DL-C(LDL-C、VLDL-C)作為主要治療目標(biāo)，同時(shí)兼顧升高HDL-C水平的策略去調(diào)脂。在科學(xué)技術(shù)迅速發(fā)展的今天，我們還需要從新的思路、新的作用靶點(diǎn)研制高效的調(diào)脂藥物。相信不久的將來(lái)，會(huì)有更多新型、高效的調(diào)脂藥物問(wèn)世，我們會(huì)尋找到更加合理有效的調(diào)脂方案，更加有效的預(yù)防、緩解甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，從而更好的預(yù)防及治療動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病。

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