Mimecan基因 核因子－κB及白介素－24在子癇前期中的表達(dá)及其相關(guān)性＊

高文燕 陳海英 孟濤

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科，遼寧 沈陽 110001）

子癇前期（preeclampsia，PE）作為妊娠期特發(fā)性疾病之一，主要是指既往健康孕婦在妊娠20 周后發(fā)生高血壓或蛋白尿，臨床又稱之為先兆子癇。子癇前期是妊娠期高血壓疾病之一，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦及胎嬰兒死亡的重要原因之一［1，2］。目前臨床普遍認(rèn)為，子癇前期發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)包括滋養(yǎng)細(xì)胞侵蝕導(dǎo)致胎盤著床過淺以及子宮螺旋動脈生理重鑄異常［3，4］。目前研究發(fā)現(xiàn)，IL－24能夠利用NF－κB 產(chǎn)生抑制血管形成的作用［5］，而Mimecan 基因上則具有NF－κB 結(jié)合位點(diǎn)［6］，因此普遍認(rèn)為三者對其發(fā)病具有重要影響。在本實(shí)驗(yàn)中，筆者通過檢測分析致癇前期孕婦血清Mimecan基因、NF－κB 和IL－24 水 平，旨在探討其與子癇前期發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2011年10月～2014年12月就診于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科的子癇前期初產(chǎn)婦106例作為研究對象，根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度分為輕度組55例和重度組51例，輕度組年齡21～43歲，孕周21～38周；重度組年齡20～44歲，孕周20～38周；同時選取同期49例健康妊娠婦女作為正常對照組，年齡22～45歲，孕周21～39周。3組妊娠婦女的年齡、孕周、體重指數(shù)、血糖、血壓等一般資料差異無顯著性（P＞0.05）。本實(shí)驗(yàn)中，全部PE患者均符合子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，明確診斷為PE。對照組孕婦經(jīng)過全面檢查證實(shí)為健康初產(chǎn)婦。

1.2 主要試劑及儀器 Mimecan基因試劑盒、NF－κB試劑盒和IL－24 試劑盒（美 國Diagnostic Systems Laboratories公司）；離心機(jī)（美國科峻公司）；酶標(biāo)儀（美國BIORAD 公司）。

1.3 研究方法 所有受試者抽取5ml外周靜脈血，離心獲得血清后，依據(jù)試劑盒說明書，利用酶標(biāo)儀，采用酶聯(lián)免疫法對血清Mimecan 基因、NF－κB 及IL－24表達(dá)水平進(jìn)行檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 數(shù)據(jù)分析軟件為SPSS 14.0，計量資料用表示，組間均數(shù)比較用單因素方差分析，相關(guān)性采用直線相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組血清Mimecan基因、NF－κB及IL－24表達(dá)水平比較 與正常孕婦相比，PE 患者的血清Mimecan基因、NF－κB及IL－24顯著升高，其中輕度組患者血清Mimecan基 因、NF－κB 和IL－24 水平顯著 低于重度組，差異均有顯著性（均P＜0.05），見表1。

表1 3組血清Mimecan基因、NF－κB及IL－24表達(dá)水平檢測結(jié)果（）Table 1 Expression of Mimecangene，NF－κB and IL－24

表1 3組血清Mimecan基因、NF－κB及IL－24表達(dá)水平檢測結(jié)果（）Table 1 Expression of Mimecangene，NF－κB and IL－24

注：與對照組比較，①P＜0.05；與重度組比較，②P＜0.05

2.2 PE患者血清Mimecan 基因、NF－κB和IL－24水平與子癇前期病情的相關(guān)性 將Mimecan 基因、NFκB和IL－24作為變量，對3者與PE 嚴(yán)重程度進(jìn)行直線相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Mimecan 基因（r＝0.711，P＜0.05）、NF－κB（r＝0.738，P＜0.05）和IL－24（r＝0.819，P＜0.01）均與子癇前期的病情嚴(yán)重程度具有顯著正相關(guān)性。對于子癇前期患者而言，血清Mime－can基因水平與NF－κB 水平（r＝0.772，P＜0.01）、血清NF－κB水平與IL－24表達(dá)（r＝0.791，P＜0.01）均具有顯著正相關(guān)性。

3 討論

PE作為臨床較為常見的妊娠特發(fā)性疾病，其對孕婦及胎兒健康具有嚴(yán)重威脅。PE 發(fā)病機(jī)制已成為圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)研究的重要課題之一，但是目前臨床仍未完全清楚其發(fā)病機(jī)制。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，滋養(yǎng)層淺表植入學(xué)說和血管內(nèi)皮功能損傷對其發(fā)病機(jī)制具有重要影響。滋養(yǎng)層淺表植入學(xué)說認(rèn)為，滋養(yǎng)細(xì)胞具有較強(qiáng)地侵襲能力，其作用類似于惡性腫瘤細(xì)胞，但是由于其侵蝕行為具有可精細(xì)調(diào)控性，因此在正常妊娠時，在母胎界面細(xì)胞因子調(diào)節(jié)作用下，滋養(yǎng)細(xì)胞僅對子宮內(nèi)膜以及肌層淺層1／3造成侵襲，并且在妊娠中期時終止侵襲。IL－24作為體內(nèi)重要的細(xì)胞因子，是白介素家族成員之一，又稱為MDA－7（即黑色素瘤分化相關(guān)基因7）。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)［8］，IL－24在發(fā)揮廣譜抑制腫瘤細(xì)胞增殖以及誘導(dǎo)凋亡作用的同時，能夠抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。2008年，Cheng H 等［9］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，正常早孕絨毛組織和蛻膜組織均可見IL－24陽性表達(dá)。血管內(nèi)皮功能損傷是目前公認(rèn)的子癇前期病理機(jī)制［10］，而血管生成因子紊亂以及全身炎癥與內(nèi)皮功能損傷的發(fā)生和惡化具有重要關(guān)聯(lián)［11］。Mimecan作為亮氨酸富集蛋白家族（small leucinerich proteoglycan，SLRP）的重要亞型之一，在人類諸多組織中均可見其表達(dá)。Mimecan 在體內(nèi)具有諸多重要生理和病理功能，其能夠參與膠原纖維生成，對細(xì)胞的生長、分化以及遷移具有重要影響，能夠影響纖維化疾病以及骨疾病的發(fā)生發(fā)展。近年來，一些研究證實(shí)［12］，結(jié)直腸腫瘤、肝癌等惡性腫瘤患者的Mimecan基因多呈過表達(dá)，提示Mimecan基因可能與腫瘤的發(fā)生具有密切關(guān)聯(lián)。NF－κB 是體內(nèi)重要的轉(zhuǎn)錄因子之一，能夠參與機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，對于免疫應(yīng)答、炎性反應(yīng)等過程能夠發(fā)揮重要的病理生理作用。NFκB是體內(nèi)促炎性因子之一，能夠提高TNF－α、VCAM－1（vascularcelladhesionmolecule－1，即血管細(xì)胞黏附因子－1）、ICAM－1（inter－cellularadhesionmolecule1，即細(xì)胞黏附因子－1）表達(dá)水平，從而對炎癥細(xì)胞遷移產(chǎn)生間接影響。最新研究表明［13］，NF－κB作為炎癥反應(yīng)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，能夠結(jié)合Mimecan 基因上的相應(yīng)位點(diǎn)，引發(fā)血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致子癇前期發(fā)生或進(jìn)展［14］。劉婷婷等［15］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者的IL－24、Mimecan基因以及NF－κB與子癇前期病情程度呈正相關(guān)；子癇前期發(fā)病機(jī)制可能為IL－24通過激活Fas啟動子，開啟Fas／FasL死亡受體下游通路，活化的NF－κB 能夠與Mimecan基因第1內(nèi)含子的對應(yīng)位點(diǎn)相結(jié)合，從而對Caspase－8、PKR（protein kinase resource，即促進(jìn)蛋白激酶）以及P38 絲裂素活化蛋白激酶（即P38－MARK）磷酸化過程產(chǎn)生促進(jìn)作用，從而調(diào)節(jié)線粒體通路，對組織細(xì)胞凋亡產(chǎn)生誘導(dǎo)作用。此外，NF－κB活化后，能夠抑制VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）、CD34等表達(dá)水平，進(jìn)而抑制血管生成。為了進(jìn)一步研究PE發(fā)病機(jī)制，探討IL－24、Mimecan 基因和NF－κB 對于PE的影響，我們通過對不同程度PE患者以及健康孕婦的血清Mimecan基因、NF－κB、IL－24表達(dá)進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)發(fā)生子癇前期時，血清Mimecan 基因、NF－κB和IL－24的表達(dá)水平明顯高于健康孕婦，并且重度患者的上升水平明顯高于病情較輕的患者。通過相關(guān)性分析，進(jìn)一步證實(shí)了Mimecan 基因、NF－κB和IL－24與PE嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)，提示三者均參與了子癇前期的發(fā)病過程，并與子癇前期病情嚴(yán)重程度有關(guān)。

4 結(jié)論

血清Mimecan基因、NF－κB和IL－24均參與了子癇前期發(fā)病過程，對疾病的惡化進(jìn)展具有重要影響，可在臨床進(jìn)一步研究。

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