新型降心率藥物依伐布雷定的治療應(yīng)用進(jìn)展

寇拉娣，仇衛(wèi)鋒(綜述)，羅文平，暢　輝(審校)

(1.陜西中醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽 712000； 2.陜西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西 咸陽 712000)

新型降心率藥物依伐布雷定的治療應(yīng)用進(jìn)展

寇拉娣1△，仇衛(wèi)鋒1△(綜述)，羅文平2※，暢輝2(審校)

(1.陜西中醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽 712000； 2.陜西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西 咸陽 712000)

摘要：心率是衡量冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)乃至心力衰竭病理生理的重要參考指標(biāo)之一。伊伐布雷定是一種特異性選擇阻斷竇房結(jié)If電流的新型抗心絞痛和抗心肌缺血藥。其主要的作用機(jī)制為在不影響心功能參數(shù)(包括心肌收縮力、心肌傳導(dǎo)及其他血流動(dòng)力學(xué)等)的情況下減慢心率，同時(shí)在改善穩(wěn)定型CAD癥狀及減輕慢性心力衰竭心肌缺血中起至關(guān)重要的作用。該文將對(duì)伊伐布雷定的藥理特性、藥代動(dòng)力學(xué)及CAD和心力衰竭的治療研究予以綜述。

關(guān)鍵詞：伊伐布雷定；冠狀動(dòng)脈疾??；心力衰竭

社會(huì)科學(xué)技術(shù)雖然在不斷發(fā)展，但是人口的老齡化和生活質(zhì)量的不斷提高卻仍然是導(dǎo)致惡性急性冠狀動(dòng)脈事件頻繁發(fā)生的重要原因，并且心率的病理生理變化是心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，可增加病死率和致殘率[1]。心血管致命性損傷事件的發(fā)生(包括心肌耗氧量增加、動(dòng)脈粥樣斑塊加速破裂等)主要是由于心率加快。雖然冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease，CAD)和心力衰竭的治療和預(yù)后已取得較大進(jìn)展，但仍面臨很多未知的挑戰(zhàn)，減慢心率可作為CAD和心力衰竭治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。

伊伐布雷定是一種新型抗心絞痛和抗心肌缺血藥，其作用機(jī)制為在不降低心肌收縮力的前提下減慢心率。因其通過選擇性抑制If電流來調(diào)節(jié)竇房結(jié)起搏活動(dòng)，而被國外應(yīng)用于臨床[2]。該文就依伐布雷定的臨床應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1作用機(jī)制

心率的快慢取決于竇房結(jié)舒張期4相自動(dòng)去極化速率，當(dāng)自發(fā)的緩慢去極化達(dá)到一定閾值時(shí)即可觸發(fā)一個(gè)動(dòng)作電位。然而，自動(dòng)去極化速率受到復(fù)雜的鈉、鉀、鈣離子跨膜運(yùn)動(dòng)時(shí)F通道的If電流的影響，該通道可因細(xì)胞內(nèi)磷酸腺苷的循環(huán)及細(xì)胞膜超極化而被激活。伊伐布雷定可特異性選擇阻斷F通道If電流而減慢舒張期竇房結(jié)去極化速率，使心率降低[3]。其選擇性進(jìn)入處于開放狀態(tài)的細(xì)胞膜細(xì)胞質(zhì)側(cè)，并阻斷F通道。伊伐布雷定藥效的發(fā)揮取決于其劑量的依從性和較高的基礎(chǔ)心率下其竇房結(jié)活動(dòng)抑制的被激活[4]。

伊伐布雷定以選擇性結(jié)合的方式確保其單純抑制心臟速率的增快，而對(duì)If電流特異性阻斷，而對(duì)心肌收縮力、心肌細(xì)胞傳導(dǎo)和心室復(fù)極等無直接影響[5]。這種在不影響心功能的同時(shí)減少心動(dòng)過緩并發(fā)癥的獨(dú)特作用方式，使藥物的臨床療效得到發(fā)揮。SHIFT研究表明，將伊伐布雷定的治療劑量減半，則不能達(dá)到理想的效果，但其具有在未剔除竇房結(jié)自動(dòng)去極化及完整動(dòng)作電位影響的前提下減慢心肌細(xì)胞收縮速度的潛力[6]。

2藥效學(xué)特點(diǎn)

2.1對(duì)心率的影響一項(xiàng)調(diào)查研究結(jié)果指出，在24 h心率的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)下，治療組降低心率(6.3±9.5)次/min，與安慰劑組(0.4±7.2)次/min比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)[7]。提示伊伐布雷定有顯著降低心率的作用。此項(xiàng)研究進(jìn)一步說明伊伐布雷定在降低心率上與其劑量大小及基礎(chǔ)心率密切相關(guān)。在隨后長達(dá)6個(gè)月的隨訪中，發(fā)現(xiàn)其對(duì)穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)患者及左心室收縮功能障礙患者安全性更高，且伊伐布雷定對(duì)患者運(yùn)動(dòng)時(shí)心率的控制比靜狀態(tài)下更顯優(yōu)勢(shì)，從而降低了發(fā)病率和病死率[8]。

另一項(xiàng)針對(duì)23例健康志愿者的試驗(yàn)表明，在維持正常晝夜心率模式下服用伊伐布雷定7.5 mg,每日2次維持24 h后發(fā)現(xiàn)夜間休息狀態(tài)下，其心率改變與白天日常活動(dòng)情況下差異不大[9]。對(duì)386例穩(wěn)定型心絞痛患者給予伊伐布雷定5 mg或7.5 mg,每日2次治療,并隨訪1年發(fā)現(xiàn)，患者心率得到顯著控制，兩種劑量分別使心率平均降低10次/min和12次/min。伊伐布雷定7.5 mg,每日2次與阿替洛爾10 mg,每日1次,在抗心絞痛及減慢心率方面比較，前者可顯著改善患者心絞痛癥狀并降低心率，而在休息狀態(tài)下，兩者降低心率的作用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(14.3次/min比15.6次/mim)[10]。提示,伊伐布雷定對(duì)心率的影響與基礎(chǔ)心率及劑量相關(guān)。

2.2抗缺血作用伊伐布雷定通過降低心率而減少心肌耗氧量，從而最大限度地增加有效心肌需氧量，并以心室舒張期時(shí)限的延長來增加冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張時(shí)間，從而使心肌灌注更為充分。然而，國外的一項(xiàng)試驗(yàn)則表明，在與伊伐布雷定降低心率幅度類似的情況下，β受體阻滯劑對(duì)心肌收縮力有負(fù)性作用，使心室舒張期時(shí)限延長不顯著[11]。

因心臟收縮后左心室心肌細(xì)胞的足夠松弛對(duì)于活動(dòng)期心室充盈意義重大，相關(guān)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，阿替洛爾在與伊伐布雷定降低心率的同效作用下，后者更能控制活動(dòng)期過快的心率，并能顯著降低有癥狀的心率過快[12]。同時(shí)，β受體阻滯劑在降低活動(dòng)期的心率時(shí)可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈及周圍小動(dòng)脈的痙攣和收縮，增加心肌耗氧的發(fā)生率[13]。但伊伐布雷定并無此影響，減少了更多醫(yī)師的擔(dān)憂。一項(xiàng)心肌缺血?jiǎng)游锬Ｐ蛯?shí)驗(yàn)研究表明，伊伐布雷定能更大程度地改善心肌缺血而保持心肌收縮力的穩(wěn)定，使80%以上運(yùn)動(dòng)相關(guān)性ST-T段的異常發(fā)生改變[14]。另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在缺血發(fā)作前服用伊伐布雷定0.6 mg/kg，然后阻斷冠狀動(dòng)脈前降支90 min，可使產(chǎn)生梗死的風(fēng)險(xiǎn)從35%降至19%，若缺血發(fā)作后15～20 min服用，則可在改善局部血流供應(yīng)的同時(shí)使收縮期心室壁增厚[15]。總之，伊伐布雷定對(duì)缺血性事件整體療效可觀。

2.3對(duì)心功能及結(jié)構(gòu)的影響相關(guān)研究表明，伊伐布雷定對(duì)動(dòng)物心肌梗死模型下心肌結(jié)構(gòu)的變化及功能存在一定的影響[16]。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型大鼠從心肌梗死7 d后至3個(gè)月內(nèi)在不影響任何血流動(dòng)力學(xué)前提下，伊伐布雷定能夠顯著降低心率，體現(xiàn)其具有預(yù)防負(fù)性作用的潛能[17]。另有實(shí)驗(yàn)結(jié)果報(bào)道，伊伐布雷定對(duì)心肌梗死后2個(gè)月心室收縮末直徑的減小及左心室射血分?jǐn)?shù)的增加有明確療效[18]。

缺血性事件是導(dǎo)致心室重構(gòu)的重要原因之一，伊伐布雷定對(duì)抑制左心室重構(gòu)有決定性作用。有非臨床治療數(shù)據(jù)顯示，伊伐布雷定具有減緩心肌纖維化，改善微循環(huán)及抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的過度激活的作用[19]。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)兩組心力衰竭模型小鼠分別給予伊伐布雷定和β受體阻滯劑美托洛爾治療3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定能夠顯著改善左心室射血分?jǐn)?shù)和舒張末期壓力，這可能與其對(duì)心肌纖維化、心肌細(xì)胞凋亡的延緩及抑制有關(guān)，而美托洛爾雖有降低心率作用，但其只能單純降低收縮壓，減少炎性應(yīng)激反應(yīng)，并不能阻止心肌重構(gòu)及心功能的進(jìn)一步惡化[19]。

2.4對(duì)血管的影響血管內(nèi)皮損傷及功能障礙是導(dǎo)致各種心血管疾病發(fā)病的主要原因之一，包括CAD和充血性心力衰竭。在有關(guān)實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定有保護(hù)血管內(nèi)皮的功能，其動(dòng)物來自血脂異常的小鼠模型，經(jīng)伊伐布雷定治療3個(gè)月后，可通過內(nèi)皮依賴性使腎和腦動(dòng)脈血管擴(kuò)張，可能與抑制β腎上腺素能受體介導(dǎo)的氧化氫合酶活性有關(guān)[20]。伊伐布雷定可減少高膽固醇的轉(zhuǎn)基因小鼠的動(dòng)脈粥樣斑塊破裂事件，其中對(duì)升主動(dòng)脈斑塊減少可達(dá)70%以上。這是由于局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活可增加炎性細(xì)胞因子氧化應(yīng)激反應(yīng)[21-22]。不規(guī)則增加細(xì)胞機(jī)械壓力，可使血管內(nèi)皮損傷，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[23]。因此，伊伐布雷定可對(duì)缺血性疾病引起的血管損傷起到一定的控制作用。

3藥動(dòng)學(xué)特性

伊伐布雷定在口服劑量0.5～2.4 mg的范圍內(nèi)呈線性藥物代謝關(guān)系。薄膜包衣片具有單劑量口服快速吸收的特性，在空腹?fàn)顟B(tài)下，約1 h后達(dá)到藥物峰值濃度，而在進(jìn)食狀態(tài)下，藥物峰值時(shí)間雖然推遲約1 h，但其血漿濃度卻增加了20%～30%，與伊伐布雷定經(jīng)過胃腸及肝臟的首過代謝有關(guān)，空腹服用其生物利用率<40%[24]。在穩(wěn)定狀態(tài)下，以試驗(yàn)劑量(5 mg,每日2次)給藥，約70%伊伐布雷定能與血漿蛋白結(jié)合，其最高濃度為22 ng/mL，平均血漿濃度為10 ng/mL。伊伐布雷定在血漿中半衰期為2 h，但有效利用時(shí)間卻長達(dá)11 h，其總清除率為400 mL/min狀態(tài)下，腎臟清除率為70 mL/min，口服給藥約4%的藥物會(huì)隨原尿排出。 伊伐布雷定的兩種代謝產(chǎn)物中20%經(jīng)腎臟代謝，加重了腎臟的負(fù)擔(dān)，因此其應(yīng)用劑量應(yīng)隨個(gè)體差異而改變。年齡>60歲但無其他合并癥的老年和腎功能不全(肌酐清除率15～60 mL/min)患者在應(yīng)用劑量的選取上有很大差別，而存在輕度肝功能不全者則無需調(diào)整劑量，中度患者應(yīng)密切觀察病情變化，嚴(yán)重肝損害者禁用。由于缺乏質(zhì)子泵抑制劑、西地那非、地高辛和華法林等與伊伐布雷定同時(shí)使用的相關(guān)臨床試驗(yàn)研究，因而與以上藥物同用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，以免發(fā)生不必要的危險(xiǎn)。

4抗心絞痛和抗缺血治療

4.1單藥治療一項(xiàng)針對(duì)360例患者的隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)表明，伊伐布雷定可使運(yùn)動(dòng)高峰期患者心絞痛發(fā)作次數(shù)和缺血癥狀得到改善[7]。另一項(xiàng)國外試驗(yàn)結(jié)果顯示，在減少心絞痛發(fā)作頻率上伊伐布雷定效果不劣于鈣通道拮抗劑氨氯地平，且在限制使用硝酸酯類藥物并增加運(yùn)動(dòng)量時(shí)對(duì)ST-T變化的影響也不比氨氯地平遜色，更重要的是，在減少心肌耗氧方面比氨氯地平更有優(yōu)勢(shì)[25]。21例冠心病患者在應(yīng)用伊伐布雷定(5 mg,每日2次)1周后，冠狀動(dòng)脈血流結(jié)果顯示，充盈及血流速度顯著加快，說明伊伐布雷定不僅有抗局部缺血作用，且對(duì)心血管不良事件的發(fā)生具有長期影響[26]。

4.2聯(lián)合治療國外研究顯示，在傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)β受體阻滯劑治療基礎(chǔ)上，加用伊伐布雷定可提供額外的抗缺血療效。一項(xiàng)包含889例患者的隨機(jī)、雙盲、多中心試驗(yàn)包含兩個(gè)試驗(yàn)組，伊伐布雷定加β受體阻滯劑組449例和單純使用β受體阻滯劑阿替洛爾組440例，同時(shí)抗心肌缺血治療2個(gè)月后，結(jié)果顯示，伊伐布雷定加β受體阻滯劑組降低心率的幅度是阿替洛爾的2倍[27]。另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定與阿替洛爾聯(lián)合應(yīng)用，在增加運(yùn)動(dòng)負(fù)荷后對(duì)心肌缺血及心率的改善可顯著提高，并且可使平均心率處于65次/min左右的穩(wěn)定狀態(tài)[28]。

一項(xiàng)針對(duì)慢性穩(wěn)定型心絞痛患者(2330例)進(jìn)行伊伐布雷定5～7.5 mg,每日2次+β受體阻滯劑聯(lián)合治療4個(gè)月的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療可降低心率，并使每周心絞痛發(fā)作頻率降低。隨訪12個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，對(duì)于慢性穩(wěn)定型心絞痛患者較長時(shí)間接受抗心絞痛治療同時(shí)加用伊伐布雷定5 mg,每日2次仍可使心率降低，每周心絞痛發(fā)作頻率下降50%，有超過80%的患者沒有發(fā)作或者只發(fā)作1次，并且58%以上患者狀態(tài)穩(wěn)定達(dá)基線水平[29]?？偟膩碚f，聯(lián)合療法雖在控制心絞痛及抗缺血方面廣泛應(yīng)用于臨床，但在國內(nèi)臨床應(yīng)用卻甚少。此外，國外的相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及隨機(jī)調(diào)查隨訪試驗(yàn)的研究也仍需擴(kuò)大，尚不能確認(rèn)聯(lián)合伊伐布雷定與單藥治療完全有利。因此，在沒有更多研究證實(shí)之前，伊伐布雷定在臨床應(yīng)用中仍存在爭議。

5小結(jié)

伊伐布雷定作為第一個(gè)竇房結(jié)If電流選擇特異性抑制劑，能夠顯著降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，使得患者對(duì)其有很好的耐受性。伊伐布雷定對(duì)冠心病、心絞痛、心力衰竭、心肌梗死等疾病的治療也獲得了很好的評(píng)價(jià)，使得急性冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生率顯著下降，因此未來必然會(huì)受到臨床醫(yī)師和廣大研究者的青睞。因其價(jià)格昂貴及國內(nèi)外醫(yī)療體制的不同，使得這種優(yōu)秀的新藥尚不能在國內(nèi)廣泛使用，且相關(guān)研究也只能集中在基礎(chǔ)研究方面。相信隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，伊伐布雷定將會(huì)應(yīng)用在國內(nèi)的心血管病患者中。

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Progress in the Application of New Heart Rate Reduction Drug Ivabradine

KOULa-di1,QIUWei-feng1,LUOWen-ping2,CHANGHui2.

(1.TheSecondClinicalMedicalCollegeofShaanxiUniversityofChineseMedicine,Xianyang712000,China； 2.DepartmentofCardiovascularMedicine,ShaanxiUniversityofChineseMedicineHospital,Xianyang712000,China)

Abstract：Heart rate is an important index for the pathophysiology of both coronary artery disease(CAD) and heart failure.Ivabradine is an anti-anginal and anti-ischemic agent,which selectively and specifically inhibits the If current in the sino-atrial node and provides pure heart rate reduction without altering other cardiac parameters(myocardial contractility,cardiac conduction and other hemodynamic parameters).It plays an important role in improve the symptoms of stable CAD and relieve chronic heart failure myocardial ischemia.Here is to make a review of the pharmacological properties,pharmacokinetics and the clinical curative effect of ivabradine in the treatment of CAD and heart failure.

Key words:Ivabradine； Coronary artery disease； Heart failure

收稿日期：2014-03-04修回日期：2014-06-09編輯：鮑淑芳

基金項(xiàng)目:咸陽市2013年科技計(jì)劃項(xiàng)目(2013K12-01)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.047

中圖分類號(hào)：R541.4

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)04-0697-04