miR-21在膠質(zhì)瘤研究和治療方面的最新進展

李慶臘,宋玉文,李　輝(綜述),劉曉謙(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院神經(jīng)外科，哈爾濱 150001)

miR-21在膠質(zhì)瘤研究和治療方面的最新進展

李慶臘,宋玉文,李輝(綜述),劉曉謙※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院神經(jīng)外科，哈爾濱 150001)

摘要：膠質(zhì)瘤是神經(jīng)外科最常見的惡性腫瘤，其以居高不下的發(fā)病率、致死率給患者及家屬帶來沉重的經(jīng)濟心理負擔(dān)和巨大的心身傷害。但其治療近些年卻一直徘徊不前，因此迫切需要確定一個新的研究方向和治療靶點。miR-21是目前的研究熱點，多項研究發(fā)現(xiàn)miR-21在膠質(zhì)瘤中高表達，miR-21和細胞凋亡、侵襲性等腫瘤相關(guān)因素密切相關(guān)。無論體內(nèi)還是體外實驗，人們發(fā)現(xiàn)抑制miR-21的表達均可以達到促進細胞凋亡、縮小腫瘤體積的目的，說明miR-21在膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展中有關(guān)鍵作用，miR-21可能成為膠質(zhì)瘤治療的新靶點且具有巨大潛力。

關(guān)鍵詞：膠質(zhì)瘤；微RNA；微RNA-21

膠質(zhì)瘤是最普遍的原發(fā)性腦腫瘤。由于膠質(zhì)瘤的侵襲特點，使其手術(shù)全切非常困難，即使采取輔助治療，復(fù)發(fā)也很普遍，嚴重威脅患者的身體健康。靶向治療正越來越引起注意，如在胃腸腫瘤的治療中Steinert等[1]針對c-kit的靶向治療的成功應(yīng)用顯示出了該類治療的潛力，說明膠質(zhì)瘤的分子研究可能提供有效的治療靶點。微RNA(miRNA)占人類基因組1%左右，但調(diào)控近30%以上的基因表達，它們在個體發(fā)育的各個環(huán)節(jié)，包括細胞分化、增殖、侵襲、凋亡、自噬等以及在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中均起重要作用。微RNA21(miR-21)作為重要的癌基因之一，被證實在許多腫瘤中表達上調(diào)。其在腫瘤的診斷、治療、預(yù)后方面均有不可忽視的作用，理論上給予反義RNA可以達到治療腫瘤的目的，是腫瘤治療的新靶點，但仍需要進一步探索。現(xiàn)對miR-21在膠質(zhì)瘤研究和治療方面的進展進行綜述。

1miRNA簡介

miRNAs一系列是小的、非編碼RNAs，它們通過與編碼基因的3′非編碼區(qū)域的相互作用，影響目標(biāo)mRNAs的穩(wěn)定或翻譯起到調(diào)節(jié)表達的作用[2]。miRNAs首先在果蠅和蠕蟲中被發(fā)現(xiàn)，隨后在哺乳動物中的基因調(diào)控也被證實有重要作用。根據(jù)文獻記載，超過900種人類miRNAs已經(jīng)被確定[3]。與典型的RNA干擾相反，miRNAs不需要精確的堿基互補，因此一個miRNA可能會有許多靶點，一個特定的靶點可能由多個miRNAs調(diào)節(jié)，從而增加了miRNA基因調(diào)節(jié)的復(fù)雜性[4]。這種復(fù)雜的基因調(diào)控機制影響許多哺乳動物的分子調(diào)節(jié)過程，如細胞的增殖和凋亡，這在癌癥的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。新興技術(shù)促進了miRNA的研究及其與疾病的關(guān)聯(lián)性。超過50%的miRNA定位于癌相關(guān)基因突變點附近[5]，且miRNA已成功被用于對腫瘤進行分類和治療預(yù)測，miRNA的過表達或缺失越來越多的被證實與癌癥相關(guān)，因此它們被稱為腫瘤促進物或者抑制物。

2miR-21在膠質(zhì)瘤中的表達

利用高通量技術(shù)，如miRNA的寡核苷酸陣列和實時定量PCR的研究證實，miRNA的表達水平與腫瘤的分型、分級和預(yù)后相關(guān)[6]。這些研究表明，miRNA在疾病狀態(tài)標(biāo)記、預(yù)后指示、藥物反應(yīng)預(yù)測方面有巨大潛力。研究表明，非編碼RNAs與膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展有一定的關(guān)系[7]。這些高通量的分析已經(jīng)確立了一系列在膠質(zhì)瘤中衡定表達的miRNAs，其中最為主要的是miR-21。相對于正常腦組織，miR-21在膠質(zhì)瘤組織和膠質(zhì)瘤細胞系中均高表達，但其高表達的程度與腫瘤分級并不一致。研究顯示，無論在高級別還是低級別膠質(zhì)瘤中總miR-21均高表達，而且miR-21的表達與腫瘤的進展有關(guān)，其更多的是在高級別膠質(zhì)瘤中高表達[8]。另外人們發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)瘤患者的腦脊液中miR-21的水平也較正常人高且有一定的特異性和敏感性，因此其可作為生物標(biāo)志物來診斷膠質(zhì)瘤，如與初級中樞系統(tǒng)淋巴瘤相鑒別，miR-21和miR-15b聯(lián)合分析可以達到90%的靈敏度和100%的特異度[9]。在膠質(zhì)瘤組織的血管中，人們同樣檢測到了表達增高的miR-21[10]。

3miR-21的調(diào)控機制

3.1miR-21的上游調(diào)控miR-21的調(diào)控包括上游的miRNA成熟過程的調(diào)控以及轉(zhuǎn)錄調(diào)控。初級miRNA(pri-miRNA)通過RNA聚合酶Ⅱ和Ⅲ進行轉(zhuǎn)錄。為了產(chǎn)生成熟的miRNA，pri-miRNA必須經(jīng)過幾個步驟，這在相關(guān)研究中已有詳細介紹[11]。由pri-miRNA到前體miRNA(pre-miRNA)的復(fù)雜切割是由Drosha酶完成的，隨后pre-miRNA被轉(zhuǎn)運到細胞質(zhì)中，進入細胞質(zhì)后，pre-miRNA再由Dicer酶加工處理成單鏈的成熟體。這種成熟體被裝載在由RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體中，然后被傳送給其靶基因[12]。

miR-21調(diào)節(jié)因子包括轉(zhuǎn)化生長因子β組件和骨形態(tài)發(fā)生蛋白信號級聯(lián)體。Davis等[13]證明，miR-21的上調(diào)通過刺激轉(zhuǎn)化生長因子β和骨形成蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)完成，并進一步指出，這種上調(diào)既發(fā)生在成熟miR-21上，也發(fā)生在pre-miRNA上，然而pre-miRNA表達水平與腫瘤的治療無關(guān)，暗示調(diào)控可能發(fā)生在過程之中。Smad蛋白作為轉(zhuǎn)化生長因子β和BMP的信號蛋白，研究者證實了Smads(Smad1和Smad5)和p68RNA解旋酶之間的相互作用。Drosha復(fù)合體復(fù)雜的處理過程尚未被完全了解，但R-SMAD與p68的關(guān)聯(lián)性促進了Drosha復(fù)合體和miR-21的進一步研究，表明轉(zhuǎn)化生長因子β通路可以通過調(diào)節(jié)miRNA的加工水平來影響成熟的有功能性的miR-21[13]。

3.2miR-21的轉(zhuǎn)錄調(diào)控miR-21的直接轉(zhuǎn)錄調(diào)控也有報道。miR-21定位于17q23，通過計算分析確定了其含有一個保守的TATA盒假定啟動子區(qū)(mippr-21)，該區(qū)域位于轉(zhuǎn)錄起始點上游900 bp的區(qū)域[14]。進一步的計算分析確定了潛在的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點，包括激活蛋白1、CCAAT/增強子結(jié)合蛋白、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3等。研究表明，佛波醇12-肉豆蔻13乙酸酯誘導(dǎo)的c-fos和c-jun結(jié)合到3個激活蛋白1的結(jié)合位點上激活啟動子區(qū)域并誘導(dǎo)miR-21的表達[14]。FOXO3A(Forkhead box O3)最近被確定為miR-21的一個負轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，F(xiàn)OXO3A的結(jié)構(gòu)性表達可以導(dǎo)致miR-21的表達降低，而FOXO3A基因的突變則可增強miR-21的表達[15]。L?ffler等[16]確立了兩個與miR-21調(diào)控區(qū)域有關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transduction and activator of transcription 3,STAT3)，實驗證實STAT3通過染色質(zhì)免疫沉淀捆綁在一起，證明功能性的白細胞介素6通過介導(dǎo)STAT3來調(diào)控miR-21。miR-21可以通過依賴STAT3的方式調(diào)節(jié)人端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶來達到影響膠質(zhì)母細胞瘤的目的[17]。上述研究說明，STAT家族成員在調(diào)節(jié)細胞增殖和促進凋亡方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。有趣的是，活化的STAT3在腎小球基膜腫瘤和細胞系中構(gòu)成性水平升高，這為miR-21在膠質(zhì)瘤中表達水平增加的機制研究提供了一些新的見解[18]。這些調(diào)控過程的變化可能參與了miR-21的下調(diào)以及在膠質(zhì)瘤中的過表達。

4miR-21的功能和靶點

4.1膠質(zhì)瘤中的miR-21靶點為充分了解miR-21在膠質(zhì)瘤中高表達的功能，仔細分析miR-21的靶點和下游功能非常必要。對腫瘤細胞系的研究證實,miR-21可以抑制細胞的凋亡過程。抑制miR-21在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞中的表達可以導(dǎo)致caspase-3和caspase-7的活性增加以及增加末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶dUTP缺口末端標(biāo)記染色。抑制miR-21的活性可以導(dǎo)致體外劃痕實驗中的細胞動力降低，并減少在Transwell侵襲實驗中的侵襲性。

經(jīng)核實的miR-21靶點包括PDCD4、PTEN、PDGF、SOX2、RECK、TIMP3、LRRFIP1(TRIP)、TAp63、HNRPK等。它們之間的一個共同特征是對腫瘤的抑制活性。如腫瘤抑制物PDCD4在凋亡過程中上調(diào)，PDCD4還經(jīng)常在膠質(zhì)瘤中缺失[19]，而miR-21在膠質(zhì)瘤、乳腺癌、直腸癌中的過表達則降低了這種該基因的活性[20]，從而促進膠質(zhì)母細胞瘤的增殖。PTEN是一個經(jīng)常在膠質(zhì)瘤中發(fā)生中斷的腫瘤抑制物，它的失活可以導(dǎo)致磷酸肌醇-3激酶/蛋白激酶 B通路的管控失調(diào)，從而導(dǎo)致腫瘤的生長失控，Meng等[21]證實miR-21在肝癌細胞中直接對PTEN進行調(diào)節(jié)，并且有證據(jù)顯示有相似關(guān)系存在于膠質(zhì)瘤細胞系中[22]，提示PTEN可能是一個重要的靶點。另一項研究除了證實miR-21是PDGF介導(dǎo)腫瘤的中介體外，還發(fā)現(xiàn)miR-21和SOX2在膠質(zhì)瘤中具有協(xié)同調(diào)節(jié)作用[23]。RECK、TIMP3在miR-21受到抑制時上調(diào)，當(dāng)miR-21過表達時則下調(diào)，通過熒光素酶分析證實miR-21可直接調(diào)控RECK，促進膠質(zhì)瘤細胞的侵襲性[24]，而對TIMP3則是間接調(diào)控，提示TIMP3可能是miR-21的一個間接靶點或下游效應(yīng)器。人肌肉發(fā)育相關(guān)蛋白是一種泛素連接酶相互作用蛋白，它可以抑制泛素連接酶2中介的核因子κB的活化和阻止凋亡，在一項研究中，miR-21可以增加膠質(zhì)瘤細胞對化療藥替尼泊苷的敏感性，TRIP則被確定為研究這種機制的潛在靶點，TAp63和HNRPK可以激活p53，實驗證實它們都是miR-21的直接靶點[25]。而且敲除膠質(zhì)瘤細胞miR-21后的反應(yīng)(促進細胞凋亡和細胞周期抑制)部分依賴于TAp63和HNRPK。雖然與3′非編碼區(qū)域之間的相互作用尚缺乏證據(jù)，但miR-21與其他下游因子相關(guān)，它們可能是miR-21的間接靶點。

4.2其他細胞中的miR-21靶點在其他細胞類型中鑒別出的miR-21靶點在膠質(zhì)瘤中尚未被確認的靶點包括FasL、Spry1、Cdc25a、BTG2、BMPRⅡ、MARCKS以及RhoB等。如FasL是外源性凋亡途徑的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄激活子，在心肌細胞miR-21被證明直接抑制FasL[26]。miR-21還有可能激活絲裂原活化蛋白激酶信號通路，Spry1對絲裂原活化蛋白激酶信號通路有抑制作用，在小鼠模型和體外實驗中對Spry1進行抑制可導(dǎo)致磷酸化的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2的增加以及防止凋亡[27]，因此Spry1被認定為是miR-21在小鼠心肌成纖維細胞中的直接靶點。研究顯示，miR-21通過下調(diào)Spry2可以誘使膠質(zhì)瘤向惡性方向發(fā)展[28]，說明miR-21和Spry家族關(guān)系密切。

5miR-21與膠質(zhì)瘤的治療

5.1miR-21反義鏈的作用很多學(xué)者在體外使用功能缺失的辦法對miR-21的功能進行了研究。如在對膠質(zhì)瘤細胞系的研究中，敲除miR-21可增加caspase的活性，促進細胞凋亡，并且降低細胞的侵襲性[29]。這證實了miR-21的反義鏈可以抑制miR-21的表達水平。

Zhou等[22]證實了在移植模型中miR-21反義鏈對腫瘤的抑制作用。用具有miR-21高表達的U251膠質(zhì)瘤細胞系皮下移植產(chǎn)生腫瘤，隨后采用脂肪體介導(dǎo)的基因治療方法進行治療，結(jié)果顯示采用miR-21反義鏈注射治療的腫瘤在經(jīng)過3周的治療后體積明顯縮小。另外與對照組相比，治療組細胞凋亡的速度明顯增加[22]。與體外實驗一致的是，治療組腫瘤的磷酸化絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶、上皮生長因子受體和Bcl-2同樣表達下降。值得注意的是，實驗中所使用的膠質(zhì)瘤細胞系U251攜帶突變型PTEN，這在一定程度上說明miR-21的抑制作用依賴于PTEN。

在一項原位移植研究中，抑制miR-21的表達可以抑制神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤的生長以及促進細胞回歸，將LNA-antimiR-21轉(zhuǎn)染的膠質(zhì)瘤細胞移植到裸鼠的腦實質(zhì)內(nèi)，與對照組相比，膠質(zhì)瘤的瘤體體積減小[30]。另外，當(dāng)研究者將LNA-antimiR-21轉(zhuǎn)染的膠質(zhì)瘤細胞和NPCs產(chǎn)生的S-TRAIL做對比時，移植6 d后腫瘤檢測不到[30]。

Antagomirs是一種含miR-21抑制物的化學(xué)試劑，其在體內(nèi)實驗中已經(jīng)取得了顯著成效。在一項研究中，antagomirs得以在體內(nèi)動物模型中進行檢測，給小鼠靜脈注射antagomirs，結(jié)果證實其可以有效抑制靶向miRNA[31]。雖然在全身應(yīng)用antagomirs時其在大多數(shù)組織中都發(fā)揮作用，但它似乎不能透過血腦屏障，對腦組織無效。然而，研究顯示將antagomirs直接注入到小鼠的腦皮質(zhì)時，就能在腦組織實現(xiàn)有效的基因敲除[31]。這為miR-21治療提供了具體的可行方法。

5.2miR-21對膠質(zhì)瘤放化療的協(xié)同作用在化學(xué)藥物治療方面，抑制miR-21可以增加膠質(zhì)瘤細胞對5-氟尿嘧啶及替莫唑胺的敏感性[32]，相反過表達miR-21則可以增加膠質(zhì)瘤細胞對替莫唑胺的化學(xué)抵抗性[33]。在機制方面，Shi等[34]證實miR-21過表達可以抑制膠質(zhì)瘤細胞系中由替莫唑胺誘導(dǎo)的凋亡，且其部分是通過改變Bax和Bcl-2的比值以及抑制caspase-3的活性來實現(xiàn)的。熊果酸可通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1/miR-21/PDCD4途徑來抑制膠質(zhì)瘤細胞增殖和誘導(dǎo)凋亡[35]。白藜蘆醇是一種多酚，在膠質(zhì)瘤細胞中可以抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡。研究顯示在U251細胞中，白藜蘆醇可以下調(diào)和抑制miR-21的表達，反過來過表達miR-21可以逆轉(zhuǎn)白藜蘆醇對U251細胞的促凋亡作用[36]。對膠質(zhì)瘤細胞株U251和LN229給予紫杉酚和miR-21的反義鏈治療，可以增加細胞毒性和降低細胞的侵襲性[29]。盡管缺乏miR-21直接抑制PTEN的3′UTR的證據(jù)[22]，但是在miR-21反義鏈治療的突變型PTEN膠質(zhì)瘤細胞U251和野生型PTEN膠質(zhì)瘤細胞LN229中，紫杉酚所誘導(dǎo)的細胞毒性均得到了增加[29]，說明它們之間有協(xié)同作用。

在放射治療方面，研究證明miR-21同樣具有一定的影響力，如miR-21參與SHG-44膠質(zhì)瘤細胞抗輻射性的形成，抑制miR-21則可增加SHG-44細胞對放療的敏感性[37]。還有研究顯示，miR-21抑制物可以通過抑制磷酸肌醇-3激酶/蛋白激酶 B通路來增強惡性膠質(zhì)瘤細胞的自噬以及膠質(zhì)瘤細胞對放射治療的敏感性[38]。

6結(jié)語

相對于正常腦組織，miR-21在膠質(zhì)瘤中過表達，而抑制miR-21表達的研究證實了miR-21在凋亡調(diào)控中的關(guān)鍵作用，miR-21抑制物，如現(xiàn)在正在應(yīng)用的各種化療藥物還可以增加腫瘤細胞對凋亡刺激物的敏感性。此外，動物模型研究顯示抑制miR-21表達可以導(dǎo)致腫瘤縮小和細胞凋亡[31]。迄今為止的研究證明，miR-21在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用，這些特征可以通過反義技術(shù)抑制miR-21來實現(xiàn)扭轉(zhuǎn)[30]。miR-21可以影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的多個方面，提示miR-21可以作為疾病和治療的生物標(biāo)志、對治療結(jié)果進行預(yù)測，是潛在的治療靶點。確定miR-21的新治療靶點對于膠質(zhì)瘤治療的進步是非常有必要的，對于提高患者的生存率和改善患者的生活質(zhì)量意義重大。但在miR-21應(yīng)用臨床前需要更深一步的研究。

參考文獻

[1]Steinert DM,McAuliffe JC,Trent JC.Imatinib mesylate in the treatment of gastrointestinal stromal tumour[J].Expert Opin Pharmacother,2005,6(1):105-113.

[2]Meister G,Tuschl T.Mechanisms of gene silencing by double-stranded RNA[J].Nature,2004,431(7006):343-349.

[3]Griffiths-Jones S,Saini HK,van Dongen S,etal.miRBase:tools for microRNA genomics[J].Nucleic Acids Res,2008,36(Suppl 1):D154-D158.

[4]Bartel DP.MicroRNAs:genomics,biogenesis,mechanism,and function[J].Cell,2004,116(2):281-297.

[5]Calin GA,Sevignani C,Dumitru CD,etal.Human microRNA genes are frequently located at fragile sites and genomic regions involved in cancers[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2004,101(9):2999-3004.

[6]Ciafre SA,Galardi S,Mangiola A,etal.Extensive modulation of a set of microRNAs in primary glioblastoma[J].Biochem Biophys Res Commun,2005,334(4):1351-1358.

[7]Conti A,Aguennouz MH,La Torre D,etal.miR-21 and 221 upregulation and miR-181b downregulation in human grade Ⅱ-Ⅳ astrocytic tumors[J].J Neurooncol,2009,93(3):325-332.

[8]Malzkorn B,Wolter M,Liesenberg F,etal.Identification and functional characterization of microRNAs involved in the malignant progression of gliomas[J].Brain Pathol,2010,20(3):539-550.

[9]Baraniskin A,Kuhnhenn J,Schlegel U,etal.Identification of microRNAs in the cerebrospinal fluid as biomarker for the diagnosis of glioma[J].Neuro Oncol,2012,14(1):29-33.

[10]Hermansen SK,Dahlrot RH,Nielsen BS,etal.MiR-21 expression in the tumor cell compartment holds unfavorable prognostic value in gliomas[J].J Neurooncol,2013,111(1):71-81.

[11]Winter J,Jung S,Keller S,etal.Many roads to maturity:microRNA biogenesis pathways and their regulation[J].Nat Cell Biol,2009,11(3):228-234.

[12]Bernstein E,Caudy AA,Hammond SM,etal.Role for a bidentate ribonuclease in the initiation step of RNA interference[J].Nature,2001,409(6818):363-366.

[13]Davis BN,Hilyard AC,Lagna G,etal.SMAD proteins control DROSHA-mediated microRNA maturation[J].Nature,2008,454(7200):56-61.

[14]Fujita S,Ito T,Mizutani T,etal.MiR-21 Gene Expression Triggered by AP-1 Is Sustained through a Double-Negative Feedback Mechanism[J].J Mol Biol,2008,378(3):492-504.

[15]Wang K,Li PF.Foxo3a regulates apoptosis by negatively targeting miR-21[J].J Biol Chem,2010,285(22):16958-16966.

[16]L?ffler D,Brocke-Heidrich K,Pfeifer G,etal.Interleukin-6-dependent survival of multiple myeloma cells involves the Stat3-mediated induction of microRNA-21 through a highly conserved enhancer[J].Blood,2007,110(4):1330-1333.

[17]Wang YY,Sun G,Luo H,etal.MiR-21 modulates hTERT through a STAT3-dependent manner on glioblastoma cell growth[J].CNS Neurosci Ther,2012,18(9):722-728.

[18]Rahaman SO,Harbor PC,Chernova O,etal.Inhibition of constitutively active Stat3 suppresses proliferation and induces apoptosis in glioblastoma multiforme cells[J].Oncogene,2002,21(55):8404-

8413.

[19]Gao F,Zhang P,Zhou C,etal.Frequent loss of PDCD4 expression in human glioma:possible role in the tumorigenesis of glioma[J].Oncol Rep,2007,17(1):123-128.

[20]Frankel LB,Christoffersen NR,Jacobsen A,etal.Programmed cell death 4 (PDCD4) is an important functional target of the microRNA miR-21 in breast cancer cells[J].J Biol Chem,2008,283(2):1026-1033.

[21]Meng F,Henson R,Wehbe-Janek H,etal.MicroRNA-21 regulates expression of the PTEN tumor suppressor gene in human hepatocellular cancer[J].Gastroenterology,2007,133(2):647-658.

[22]Zhou X,Ren Y,Moore L,etal.Downregulation of miR-21 inhibits EGFR pathway and suppresses the growth of human glioblastoma cells independent of PTEN status[J].Lab Invest,2010,90(2):144-155.

[23]P?lajeva J,Swartling FJ,Jiang Y,etal.MiRNA-21 is developmentally regulated in mouse brain and is co-expressed with SOX2 in glioma[J].BMC Cancer,2012,12(1):378.

[24]Han L,Yue X,Zhou X,etal.MicroRNA-21 expression is regulated by β-catenin/STAT3 pathway and promotes glioma cell invasion by direct targeting RECK[J].CNS Neurosci Ther,2012,18(7):573-583.

[25]Li Y,Li W,Yang Y,etal.MicroRNA-21 targets LRRFIP1 and contributes to VM-26 resistance in glioblastoma multiforme[J].Brain Res,2009,1286:13-18.

[26]Sayed D,He M,Hong C,etal.MicroRNA-21 is a downstream effector of AKT that mediates its antiapoptotic effects via suppression of Fas ligand[J].J Biol Chem,2010,285(26):20281-20290.

[27]Thum T,Gross C,Fiedler J,etal.MicroRNA-21 contributes to myocardial disease by stimulating MAP kinase signalling in fibroblasts[J].Nature,2008,456(7224):980-984.

[28]Kwak HJ,Kim YJ,Chun KR,etal.Downregulation of Spry2 by miR-21 triggers malignancy in human gliomas[J].Oncogene,2011,30(21):2433-2442.

[29]Ren Y,Zhou X,Mei M,etal.MicroRNA-21 inhibitor sensitizes human glioblastoma cells U251 (PTEN-mutant) and LN229 (PTEN-wild type) to taxol[J].BMC cancer,2010,10(1):27.

[30]Corsten MF,Miranda R,Kasmieh R,etal.MicroRNA-21 knockdown disrupts glioma growth in vivo and displays synergistic cytotoxicity with neural precursor cell-delivered S-TRAIL in human gliomas[J].Cancer Res,2007,67(19):8994-9000.

[31]Krützfeldt J,Kuwajima S,Braich R,etal.Specificity,duplex degradation and subcellular localization of antagomirs[J].Nucleic Acids Res,2007,35(9):2885-2892.

[32]Zhang S,Wan Y,Pan T,etal.MicroRNA-21 inhibitor sensitizes human glioblastoma U251 stem cells to chemotherapeutic drug temozolomide[J].J Mol Neurosci,2012,47(2):346-356.

[33]Wong ST,Zhang XQ,Zhuang JT,etal.MicroRNA-21 inhibition enhances in vitro chemosensitivity of temozolomide-resistant glioblastoma cells[J].Anticancer Res,2012,32(7):2835-2841.

[34]Shi L,Chen J,Yang J,etal.MiR-21 protected human glioblastoma U87MG cells from chemotherapeutic drug temozolomide induced apoptosis by decreasing Bax/Bcl-2 ratio and caspase-3 activity[J].Brain Res,2010,1352:255-264.

[35]Wang J,Li Y,Wang X,etal.Ursolic acid inhibits proliferation and induces apoptosis in human glioblastoma cell lines U251 by suppressing TGF-β1/miR-21/PDCD4 pathway[J].Basic Clin Pharmacol Toxicol,2012,111(2):106-112.

[36]Li H,Jia Z,Li A,etal.Resveratrol repressed viability of U251 cells by miR-21 inhibiting of NF-κB pathway[J].Mol Cell Biochem,2013,382(1/2):137-143.

[37]Zhou JY,Zhou C,Wang LL,etal.Influence of knock-down of miR-21 expression on the radiosensitivity of glioma SHG-44 cells[J].Zhonghua Zhong Liu Za Zhi,2011,33(10):747.

[38]Gwak HS,Kim TH,Jo GH,etal.Silencing of MicroRNA-21 confers radio-sensitivity through inhibition of the PI3K/AKT pathway and enhancing autophagy in malignant glioma cell lines[J].PLoS One,2012,7(10):e47449.

The Latest Progress in Research and Therapy of miR-21 in Glioma

LIQing-la,SONGYu-wen,LIHui,LIUXiao-qian.

(DepartmentofNeurosurgery,theFourthAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Glioma is the most common malignant tumor in neurosurgery,with its high mortality and morbidity,it brings heavy psychological-economic burden and huge physical-mental harm to patients and their families.But the treatment has been stagnant in recent years,so there is an urgent need to identify a new research direction and therapeutic target.miR-21 is a hot topic of the field recently.A number of studies have found that miR-21 is over-expressed in glioma,and it is closely related to apoptosis,invasiveness and other tumor-relevant factors.Both in vivo and vitro experiments found that inhibition of miR-21 expression can promote apoptosis and reduce tumor volume,which shows that miR-21 have a key role in the occurrence and development of glioma,and miR-21 may be a new target for the treatment of glioma with great potential.

Key words:Glioma; miRNA; miR-21

收稿日期：2014-02-28修回日期：2014-08-14編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.018

中圖分類號：R739.41

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)04-0621-04